Metaboloomika kasutamine diabeetilise neeruhaiguse progresseerumise aluseks oleva patofüsioloogia kirjeldamiseks

Sho Hasegawa^1,2& Reiko Inagi¹

Abstraktne

Ülevaatuse eesmärk Diabeetikneerudhaigus(DKD), mis on lõppstaadiumis peamine põhjusneerudhaigus, on metaboolse võrgu muutuste tulemusneerud. Seetõttu on metaboloomika tõhus vahend selle patofüsioloogia mõistmiseks, peamiste biomarkerite leidmiseks ja uue ravistrateegia väljatöötamiseks. Selles ülevaates teeme kokkuvõtte metaboomika rakendamisest DKD-uuringutes.

Hiljutised leiud Neeru energia metabolismi muutusi, sealhulgas trikarboksüülhappe tsükli ja glükoosi metaboliitide akumuleerumist, täheldatakse DKD varases staadiumis ning need viivad lõpuks kaugelearenenud DKD korral mitokondriaalse düsfunktsiooni tekkeni. Sellele protsessile võivad kaasa aidata mitokondrite lõhustumise-fusiooni tasakaalustamatus ja reguleerimata organellide läbirääkimine. Lisaks on metaboomika tuvastanud mitmeid ureemilisi toksiine, sealhulgas fenüülsulfaati ja trüptofaani derivaate, kui paljulubavaid biomarkereid, mis vahendavad DKD progresseerumist.

Kokkuvõte Hiljutised edusammud metaboloomikas on selgitanud düsreguleeritud energia metabolismi ja ureemiliste toksiinide rolli DKD patofüsioloogias. Multi-omika andmete integreerimine annab lisateavet DKD kriitiliste draiverite tuvastamiseks.

MärksõnadDiabeetikneerudhaigus. Ainevahetus. Mitokondrid. Organellide läbirääkimine. Uremiktoksiin. Biomarker

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com

Cistanche herbadeserticola takistabneerudhaigus, proovi saamiseks klõpsake siin

Sissejuhatus

Diabeetikneerudhaigus(DKD) on suhkurtõve tüsistus ja lõppstaadiumis üks peamisi põhjuseidneerudhaigus(ESKD) [1]. Kuna DKD patofüsioloogia on keeruline, multifaktoriaalne ja heterogeenne, on raske tõhusaid ravistrateegiaid välja töötada. Viimastel aastatel on naatrium-glükoosi kaastransporter 2 (SGLT2) inhibiitorid näidanud mitmes kliinilises uuringus tugevat kaitset DKD progresseerumise vastu [2–6]. SGLT2 inhibiitorid vähendavad energiatarbimist proksimaalsetes tuubulites, takistades filtreeritud glükoosi reabsorptsiooni, mis viitab düsreguleeritud energia metabolismile.neerudvõib mängida otsest rolli DKD progresseerumisel.

Metaboom on bioloogilises proovis leiduvate väikeste molekulide täielik komplekt ja see peegeldab bioloogilise aktiivsuse fenotüüpi [7]. Metaboliitide süstemaatilist analüüsi nimetatakse metaboloomikaks. DKD on põhjustatud metaboolse võrgu muutustestneerud, muutes metaboloomika tõhusaks vahendiks selle patofüsioloogia mõistmiseks, peamiste biomarkerite leidmiseks ja uue ravistrateegia väljatöötamiseks [8]. Selles ülevaates teeme kokkuvõtte metaboomika rakendamisest, keskendudes düsreguleeritud energia metabolismi ja ureemiliste toksiinide rollile DKD progresseerumisel.

Düsreguleeritud energia metabolism ja mitokondriaalne düsfunktsioon DKD-s

Mitokondrid on energia tootmise keskused. Energiasubstraadid, sealhulgas glükoos, aminohapped ja rasvhapped, sisenevad trikarboksüülhappe (TCA) tsüklisse (joonis 1). TCA tsükkel varustab elektronide transpordiahelat nikotiinamiidadeniindinukleotiidi (NADH) ja flaviinadeniindinukleotiidi (FADH2) redutseeritud vormidega. Elektronide transpordiahel, seeria elektronide transportereid (kompleks I–IV) sisemises mitokondriaalses membraanis, suunab elektrone NADH-st ja FADH2-st molekulaarsesse hapnikku. Selle protsessi käigus tekkivat prootoni gradienti mitokondriaalse maatriksi ja membraanidevahelise ruumi vahel kasutab adenosiintrifosfaadi (ATP) süntetaas energia tootmiseks. Seda protsessi nimetatakse mitokondriaalseks hingamiseks või oksüdatiivseks fosforüülimiseks (OXPHOS).

Mitokondrid on rohkesti proksimaalsetes torukujulistes rakkudesneerudglükoosi ja naatriumi reabsorptsiooniks vajaliku suure energiahulga tõttu. Kuna hüperglükeemia ja düslipideemia põhjustatud metaboolsed muutused neerukudedes mängivad DKD progresseerumisel olulist rolli, on metaboloomika tõhus strateegia mitokondrite ja energia metabolismi dünaamika igakülgseks mõistmiseks.neerud[7].

Sharma et al. analüüsis kaugelearenenud DKD patsientide uriini metaboloomi ja leidis, et DKD patsientidel oli 13 metaboliiti oluliselt madalam kui tervetel kontrollidel [9]. Enamik 13 metaboliidist lokaliseeriti või transporditi mitokondritesse, mis viitab sellele, et mitokondriaalne düsfunktsioon oli seotud DKD progresseerumisega. Tegelikult vähenes peroksisoomi proliferaatoriga aktiveeritud retseptor-gamma koaktivaatori 1 (PGC1) ja tsütokroom c ekspressioon DKD patsientide neerukudedes. Lisaks oli DKD patsientidelt saadud uriini eksosoomides vähem mitokondrite DNA-d kui tervetelt kontrollidelt [9].

Mitokondriaalne düsfunktsioon on ühine tunnus selle arenguskroonilineneerudhaigus(CKD) (joonis 1). Inimese transkriptsioonianalüüsneerudkroonilise neeruhaigusega patsientide proovid näitasid, et defektne rasvhapete oksüdatsioon (FAO) mängis neerufibroosi arengus võtmerolli [10]. Hiljuti selgitas hiire neerufibroosi mudelite üherakuline RNA sekveneerimine, et energia metabolismi (FAO ja OXPHOS) halvenemine koos proksimaalsete tuubulite halva rakkude diferentseerumisega on neerufibroosi kriitiline tõukejõud [11]. Seevastu algav DKD erineb kaugelearenenud DKD-st neerude energia metabolismi osas (joonis 1). Li et al. analüüsis uriini metaboliite 6, 8, 10, 12 ja 16 nädala pärast db/db ja kontrollhiirtel [12]. TCA tsükli vaheühendite, nagu tsitraat ja suktsinaat, kontsentratsioon uriinis oli db/db hiirtel 16. nädala lõpus madalam kui kontrollrühmadel.

Kuid need TCA tsükli vaheühendid näitasid järkjärgulist tõusu 6. nädalast 12. nädalani, mis viitab sellele, et TCA tsükkel oli aktiivne DKD varases staadiumis. Lisaks näitas metaboolse voo analüüs isotoopmärgistatud glükoosi, püruvaadi ja rasvhappega (palmitaadiga), et TCA tsükkel, glükolüüs ja FAO vood neerukudedes olid db/db hiirtel kõrgemad kui kontrollhiirtel [13].

Jäänud küsimus on, millal ja kuidas põhjustab suurenenud neerude metaboolne voog diabeedi varases staadiumis lõpuks kaugelearenenud DKD korral täheldatud mitokondriaalse düsfunktsiooni. Mitmed uuringud on näidanud, et TCA tsükli ja glükolüüsi vaheühendite akumuleerumine on toksiline ja põhjustab otseselt neerukahjustusi. Näiteks suktsinaat, TCA tsükli vaheühend, on G-valguga seotud retseptori GPR 91 ligand ja aitab kaasa vererõhu tõusule [14–16] ja NADPH oksüdaas 4 (Nox4) indutseeritud mitokondrite kahjustustele [17, 18]. reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemide aktiveerimine. Lisaks on näidatud, et fumaraat, teine ​​TCA tsükli metaboliit, koguneb F1 Akita hiirte neerukudedesse osaliselt Nox4-indutseeritud fumaraadi hüdroksülaasi ekspressiooni allareguleerimise tõttu, mis stimuleerib endoplasmaatilise retikulumi (ER) stressi, maatriksgeeni. ekspressioonid ja profibrootiline signaalimine neerudes [19]. Lisaks võib glükoosi metaboliitide sorbitooli, metüülglüoksaali ja diatsüülglütserooli kuhjumine põhjustada neeruhaiguse progresseerumist. Diabeediga patsientide glomerulite proteoomika andmete kohaselt olid glükolüüsiga seotud ensüümid pikemaajalise diabeediga, kuid mitte neeruhaigusega inimestel kõrgemad kui DKD-ga patsientidel [20]. Eelkõige reguleeriti nendel patsientidel püruvaatkinaasi M2 (PKM2) ekspressiooni ja aktiivsust, mis katalüüsib glükolüüsi viimast etappi. Loomkatsetes tekkisid diabeediga podotsüütide-spetsiifilistel Pkm{19}}knockout-hiirtel rasked glomerulaarkahjustused. Lisaks pööras Pkm2 farmakoloogiline aktiveerimine ümber hüperglükeemiast põhjustatud glükoosi metaboliitide tõusu koos mitokondriaalse düsfunktsiooni ja glomerulaarkahjustuste ennetamisega.

Seega võib TCA tsükli ja glükoosi metaboliitide akumuleerumine neerukudedes olla terapeutiline sihtmärk DKD varases staadiumis. Seda hüpoteesi kinnitas ka meie rühma BTBR ob/ob hiirte metaboolne analüüs, milles leidsime, et SGLT2 inhibiitorid muutsid TCA tsükli metaboliitide akumulatsiooni ja vähendasid oksüdatiivset stressi neerukudedes [21]. See metaboolne toime ilmneb peamiselt seetõttu, et SGLT2 inhibiitorid vähendavad energiavajadust proksimaalsetes tuubulites, vähendades glükoosi ja naatriumi reabsorptsiooni.

Loomkatsetes täheldatud TCA tsükli voo vähendamise võimalikud eelised DKD varases staadiumis toetavad hüpoteesi, et metaboolne ümberprogrammeerimine hüpoksiast indutseeritava faktori prolüülhüdroksülaasi (HIF-PH) inhibiitoritega, mis on uudsed neeruaneemia raviained [22], võib nõrgendada. metaboolse koormuse kahjulikud mõjud algava DKD-ga patsientidele. Hüpoksilises keskkonnas aktiveeritakse HIF ja see kutsub esile metaboolse ümberprogrammeerimise TCA tsüklist glükolüüsile, et vähendada iga raku hapnikutarbimist. Kuna HIFPH inhibiitorid indutseerivad HIF-i aktivatsiooni normoksilises keskkonnas, võib metaboolne ümberprogrammeerimine TCA tsükli metaboliitide akumuleerumise tagasi pöörata. Meie loomkatsetes näitasid neerukudede transkriptoomi- ja metaboolne analüüs

et HIF-PH inhibiitorid neutraliseerivad DKD varases staadiumis esinevaid neeru metabolismi muutusi. TCA tsükli ja glükoosi metaboliitide akumuleerumist hoiti ära HIF-PH inhibiitorite manustamisega. Lisaks seostati seda metaboolset muutust neerupatoloogiliste kõrvalekallete, nagu glomerulaarne hüpertroofia ja basaalmembraani paksenemine, paranemisega [23]. Meie tulemusi ei saa kliinilistes tingimustes kinnitada, kuna HIF-PH inhibiitorid on terapeutilised ained, mida kasutatakse neeruaneemia korral ja mida manustatakse ainult hilises staadiumis DKD-ga aneemiaga patsientidele. Kuid meie uuring viitab sellele, et metaboolne ümberprogrammeerimine TCA tsükli ja glükoosi metaboliitide akumulatsiooni vähendamiseks võib olla potentsiaalne sekkumine, mis on suunatud düsreguleeritud neeruenergia metabolismile DKD varases staadiumis.

Kuigi on vaja täiendavaid uuringuid, et selgitada täpset mehhanismi selle kohta, kuidas algava DKD düsreguleeritud energia metabolism põhjustab mitokondriaalset düsfunktsiooni kaugelearenenud DKD korral, on üheks võimalikuks mehhanismiks mitokondriaalse lõhustumise ja sulandumise vaheline tasakaalustamatus diabeetilises seisundis (joonis 1). Mitokondrid muudavad pidevalt oma morfoloogiat korduva lõhustumise ja sulandumise teel, mida reguleerivad mitmesugused molekulid, nagu dünamiiniga seotud valk 1 (Drp1), mitokondriaalne lõhustumisvalk 1 (Fis1), mitofusiin 1 (Mfn1), mitofusiin 2 (Mfn2) ja OPA1 mitokondriaalne valk. dünamiinitaoline GTPaas (OPA1). Mitokondriaalse lõhustumise suurenemist täheldatakse DKD proksimaalsetes tuubulites koos membraanipotentsiaali vähenemise, ATP tootmise vähenemise ja raku apoptoosiga [24]. Wang et al. näitas, et mitokondriaalset lõhustumist indutseerib Drp1 värbamine DKD podotsüütide mitokondritesse, mida osaliselt vahendab Rho-ga seotud spiraali sisaldav proteiinkinaas 1 (ROCK1). ROCK1 kustutamine podotsüütides pärssis mitokondriaalset lõhustumist ja DKD progresseerumist [25]. Kuid mitokondriaalne lõhustumine ei pruugi olla ainult raskendav tegur, vaid ka adaptiivne reaktsioon diabeedi põhjustatud metaboolsele stressile. Wang et al. näitas, et Drp1 kustutamine maksas kaitseb hiiri dieedist põhjustatud rasvumise ja metaboolse halvenemise eest [26]. Seega peetakse mitokondriaalset lõhustumist kompenseerivaks vastuseks metaboolse stressi vastu ja mitokondriaalne düsfunktsioon tekiks siis, kui kompensatsioon jõuab piirini. On võimalus, et metaboolne ümberprogrammeerimine TCA tsükli ja glükoosi metabolismi vähendamiseks diabeetilises seisundis võib vähendada mitokondriaalset koormust ja leevendada vajadust adaptiivsete reaktsioonide, sealhulgas mitokondriaalse lõhustumise järele.

Huvitav on see, et mitokondriaalne sulandvalk Mfn2 on sügavalt seotud organellide kokkupuutekohtade moodustamisega ER ja mitokondrite vahel [27], mida nimetatakse mitokondritega seotud membraanideks (MAM) (joonis 1). Hiljutised uuringud on selgitanud, et MAM-id säilitavad raku homöostaasi, reguleerides lipiidide transporti ja kaltsiumi signaaliülekannet ER ja mitokondrite vahel [28]. Seega võib ER ja mitokondrite vahelisel organellide läbirääkimisel olla oluline roll mitokondriaalses homöostaasis, sealhulgas lõhustumise-fusiooni tasakaalus. Metaboolse stressi, mitokondriaalse homöostaasi ja organellide läbirääkimise vahelise koostoime lahtiharutamine annaks olulise ülevaate sellest, kuidas algava DKD düsreguleeritud energia metabolism põhjustab arenenud DKD mitokondriaalset düsfunktsiooni.

cistanche varre eelised neerudele

Ureemiline toksiin kui biomarkerid ja patoloogiline DKD tegurid

Kroonilise neeruhaiguse progresseerumise ajal väheneb jääkainete eritumine uriiniga järk-järgult. Inimkehale halvasti mõjuvaid jääkaineid nimetatakse ureemilisteks toksiinideks. Kuna enamik ureemilisi toksiine on metaboliidid, mida soolestiku mikrobioota toodab toidusisu [29], on metaboolika tugev strateegia, et mõista muutusi ureemilise toksiini tasemes neeruhaiguste, sealhulgas DKD käigus. Niewczasetal analüüsis II tüüpi diabeediga patsientide plasma metaboolseid profiile. CKD. Mõned plasma metaboliidid, sealhulgas p-kresoolsulfaat (aminohappe derivaat), pseudouridiin (nukleotiidderivaat) ja müoinositool (süsivesikute derivaat), tuvastati ureemiliste lahustitena, mis on seotud ESKD progresseerumisega pärast neerufunktsioonide kohandamist. ja vere glükoosisisalduse kontroll [30]. Lisaks analüüsisid nad I tüüpi diabeedi ja kroonilise neeruhaigusega patsientide seerumi metaboolseid profiile. Seitsme metaboliidi, sealhulgas trüptofaani ja türosiini derivaatide seerumitasemeid seostati neerufunktsiooni languse ja ESKD-ni kuluva ajaga, sõltumata asjakohastest kliinilistest ühismuutujatest [31]. Kuigi on raske hinnata, kas suurenenud ureemiliste toksiinide hulk on põhjus või tagajärg, viitab hiljutine uuring, et fenüülsulfaat, üks türosiini derivaatidest, on ennustav marker ja vahendab ka DKD progresseerumist [32]. Fenüülsulfaadi tasemed näitasid olulist korrelatsiooni albuminuuria 2-aastase progresseerumisega mikroalbuminuuriaga diabeedihaigetel. Lisaks vähendas türosiinfenoollüaasi, türosiinist fenooli tootmise eest vastutava bakteriaalse ensüümi inhibeerimine loomkatsetes uriini albumiini taset, mis viitab sellele, et soolestiku mikrobiota võib olla terapeutiline sihtmärk.

Trüptofaani derivaate peetakse veel üheks paljulubavaks terapeutiliseks sihtmärgiks DKD progresseerumise vastu. Trüptofaanist toodetud kinureniini seerumitaset seostati DKD korral ilmne proteinuuriaga [33]. Kuna II tüüpi diabeediga patsientide neerufunktsioon halveneb, täheldati seerumi künureniini taseme tõusu ja seerumi trüptofaani taseme langust [34]. Korstanje jt. näitas, et kinureniini 3-monooksügenaasi (KMO) glomerulaarne ekspressioon vähenes diabeediga patsientidel [35]. KMO on ensüüm, mis katalüüsib kinureniini hüdroksüülimist. Seega põhjustab KMO kadumine kinureniini ja kinureenhappe sisalduse suurenemist. Kuna KMO knockout hiirtel ilmnes jalgade protsesside tuhmumine ja proteinuuria, võib kinureniini rajal olla oluline roll diabeediga patsientide neeruhaiguse progresseerumisel.

Tulevikus on oluline võrgustiku analüüs, mis kasutab patsientide multi-omika andmeid. Saito jt. tuvastas hiire kahe minuti 2 homoloogi (MDM2) DKD patofüsioloogia võtmetegurina, integreerides nende uriini metaboolsed andmed avalikult kättesaadava inimese valgu-valgu interaktsioonide andmebaasiga [36]. Tegelikult vähenes MDM2 geeni ekspressioon DKD patsientide neerukudedes võrreldes kontrollidega. Veelgi enam, podotsüütidespetsiifilistel ja tuubulispetsiifilistel Mdm2-knockout hiirtel ilmnes vastavalt tõsine glomerulaarne ja tubulaarne düsfunktsioon. Seega võib omika teabe integreerimine olla hea strateegia neeruhaiguste kriitiliste tegurite tuvastamiseks. Ideaalis tuleks DKD patofüsioloogia põhjalikuks mõistmiseks koguda samast patsientide rühmast pärit multi-omika andmeid.

Parendamaneerudfunktsioonija diabeetilise neeruhaiguse leevendamiseks kooscistanche herba

Järeldused

Hiljutised edusammud metaboloomikas on selgitanud düsreguleeritud energia metabolismi ja ureemiliste toksiinide rolli DKD patofüsioloogias. Pange tähele, et neerude energia metaboolne seisund on varase ja hilise staadiumi DKD vahel erinev.

DKD progresseerumise ajal energia metaboolse dünaamika paremaks mõistmiseks on vajalik metaboolse stressi, mitokondriaalse homöostaasi ja organellide läbirääkimise vahelise koostoime lahtiharutamine neerudes. Kuigi metaboloomika on tuvastanud mitmeid ureemilisi toksiine, sealhulgas fenüülsulfaati ja trüptofaani derivaate, kui paljulubavaid biomarkereid, mis vahendavad DKD progresseerumist, annab multi-omika andmeid kasutav võrguanalüüs lisateavet neeruhaiguste kriitiliste tegurite leidmiseks.

RahastamineTokyo ülikooli kroonilise neeruhaiguse patofüsioloogia osakonda toetab rahaliselt Kyowa Kirin. Seda tööd toetasid Jaapani Teaduse Edendamise Ühingu (JSPS) teadur (JSPS KAKENHI stipendium 19J11928 SH-le), stipendium varajase karjääri teadlastele (JSPS KAKENHI stipendium 21K16159 SH-le) , Grant-in-Aid for Scientific Research (B) (JSPS KAKENHI stipendium 18H02727 ja 21H02824 RI-le), MSD Life Science Foundation (SH-le), The Cell Science Research Foundation (SH-le), Astellase metaboolsete häirete uurimise sihtasutus ( RI-sse) ja Kyowa Kirin (RI-sse).

Avatud juurdepääsSee artikkel on litsentsitud Creative Commons Attribution 4.0 Rahvusvaheline litsents, mis lubab kasutamist, jagamist, kohandamist, levitamist ja reprodutseerimist mis tahes andmekandjal või vormingus, tingimusel et annate originaalautori(te)le asjakohase tunnustuse. ) ja allikas, lisage link Creative Commonsi litsentsile ja märkige, kas muudatusi on tehtud. Selles artiklis olevad pildid või muu kolmanda osapoole materjal sisaldub artikli Creative Commonsi litsentsis, kui materjali krediidilimiidil ei ole märgitud teisiti. Kui materjal ei sisaldu artiklis

Creative Commonsi litsents ja teie kavandatud kasutamine ei ole seadusega lubatud või ületab lubatud kasutust, peate hankima loa otse autoriõiguste omanikult.

kust saab osta tsüstanche koort: Wecistanche poest

Viited

Hiljuti avaldatud erilist huvi pakkuvad paberid on esile tõstetud järgmiselt:

1. Nichols GA, Deruaz-Luyet A, Hauske SJ, Brodovicz KG. Seos hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse, albuminuuria ja kardiovaskulaarsete haiglaravi riski ning II tüüpi diabeediga patsientide suremuse vahel. J Diabeedi tüsistus. 2018; 32(3):291–

2. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M jt. Empagliflosiin ja neeruhaiguse progresseerumine II tüüpi diabeedi korral. N Engl J Med. 2016;375(4):323–34.

3. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N jt. Kanagliflosiin ning kardiovaskulaarsed ja neeruhaigused II tüüpi diabeedi korral. N Engl J Med. 2017;377(7):644–57.

4. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM jt. Kanagliflosiin ja neerude tagajärjed II tüüpi diabeedi ja nefropaatia korral. N Engl J Med. 2019;380(24):2295–306.

5. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A jt. Dapagliflosiin ja kardiovaskulaarsed tulemused II tüüpi diabeedi korral. N Engl J Med. 2019;380(4):347–57.

6. Heerspink HJL, Stefansson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou FF jt. Dapagliflosiin kroonilise neeruhaigusega patsientidel. N Engl J Med. 2020;383(15):1436–46.

7. Kalim S, Rhee EP. Ülevaade neerude metaboloomikast. Kidney Int. 2017;91(1):61–9.

8. Darshi M, Van Espen B, Sharma K. Metaboloomika diabeetilise neeruhaiguse korral: vaikiva tapja biokeemia lahtiharutamine. Olen J Nephrol. 2016;44(2):92–103.

9. Sharma K, Karl B, Mathew AV, Gangoiti JA, Wassel CL, Saito R jt. Metaboloomika näitab mitokondriaalse düsfunktsiooni tunnuseid diabeetilise neeruhaiguse korral. J Am Soc Nephrol. 2013;24(11):1901–12.

10. Kang HM, Ahn SH, Choi P, Ko YA, Han SH, Hiina F jt. Defektsel rasvhapete oksüdatsioonil neerutuubulite epiteelirakkudes on neerufibroosi arengus võtmeroll. Nat Med. 2015; 21(1):37–46.

11. Dhillon P, Park J, Hurtado Del Pozo C, Li L, Doke T, Huang S jt. Tuumaretseptor ESRRA kaitseb neeruhaiguste eest, sidudes ainevahetuse ja diferentseerumise. Lahtri metab. 2021;33(2): 379–94 e8. Hiire CKD mudelite üherakulise RNA järjestuse analüüsis näitasid FAO ja OXPHOS proksimaalsetes tuubulites tugevaimat seost proksimaalsete tubulaarsete rakkude diferentseerumise ja haigustega, kinnitades energia metabolismi kriitilist rolli CKD progresseerumisel.

12. Li M, Wang X, Aa J, Qin W, Zha W, Ge Y jt. Seerumi ja uriini metaboliitide GC / TOFMS analüüs näitab TCA tsükli metaboolset häiret db / db hiirtel, kes on seotud diabeetilise nefropaatiaga. Am J Physiol Ren Physiol. 2013;304(11): F1317–24.

13. Sas KM, Kayampilly P, Byun J, Nair V, Hinder LM, Hur J jt. Kudespetsiifiline metaboolne ümberprogrammeerimine juhib toitainete voogu diabeetiliste tüsistuste korral. JCI Insight. 2016;1(15):e86976.

14. He W, Miao FJ, Lin DC, Schwandner RT, Wang Z, Gao J jt. Sidrunhappe tsükli vaheühendid harvaesinevate G-valguga seotud retseptorite ligandidena. Loodus. 2004;429(6988):188–93.

15. Toma I, Kang JJ, Sipos A, Vargas S, Bansal E, Hanner F jt. Suktsinaadi retseptor GPR91 annab otsese seose kõrge glükoositaseme ja reniini vabanemise vahel hiire ja küüliku neerudes. J Clin Invest. 2008;118(7):2526–34.

16. Peti-Peterdi J. Kõrge glükoosi ja reniini vabanemine: suktsinaadi ja GPR91 roll. Kidney Int. 2010;78(12):1214–7.

17. de Cavanagh EM, Inserra F, Ferder M, Ferder L. Mitokondritest haiguseni: reniin-angiotensiini süsteemi roll. Olen J Nephrol. 2007;27(6):545–53.

18. Lee DY, Wauquier F, Eid AA, Roman LJ, Ghosh-Choudhury G, Khazim K jt. Nox4 NADPH oksüdaas vahendab endoteeli lämmastikoksiidi süntaasi ja fibronektiini ekspressiooni peroksünitritist sõltuvat lahtiühendamist vastuseks angiotensiin II-le: mitokondriaalsete reaktiivsete hapnikuliikide roll. J Biol Chem. 2013; 288(40): 28668–86.

19. You YH, Quach T, Saito R, Pham J, Sharma K. Metabolomics paljastab fumaraadi võtmerolli NADPH oksüdaasi 4 mõju vahendamisel diabeetilise neeruhaiguse korral. J Am Soc Nephrol. 2016;27(2):466–81.

20. Qi W, Keenan HA, Li Q, Ishikado A, Kannt A, Sadowski T jt. Püruvaatkinaasi M2 aktiveerimine võib kaitsta diabeetilise glomerulaarpatoloogia ja mitokondriaalse düsfunktsiooni progresseerumise eest. Nat Med. 2017;23(6):753–62.