Ponce De Leoni pillide leidmine: vananemisvastaste molekulide sõeluuringu väljakutsed Ⅱ

Muud potentsiaalsed vananemisvastased ravimid

Viimastel aastakümnetel on palju ühendeid koostervist toetav ja -pikaealisuse mõjudon tuvastatud. Ruumipiirangu tõttu, piirdume oma arutelus mõne olulise väikese molekuliga, mison näidanud kasulikku mõju selgrootutest mudelitest hiirteni(Joonis 2). Spermidiin kuulub polüamiinide perekonda, mis on seotudarvukad kriitilised rakuprotsessid, sealhulgas DNA stabiilsus,transkriptsioon, translatsioon, apoptoos, rakkude proliferatsioon ja rakkkasvu179. Mitmes elundis on polüamiinide tase olnudväheneb vanusega 180 181. Tõepoolest, Pucciarelli uuringet al. soovitas säilitada kõrge spermidiini tase ajalvananemine võib pikendada eluiga182. Eksogeense manustaminespermidiin pikendas pärmseente, kärbeste, usside jakultiveeritud inimese perifeerse vere mononukleaarsed rakud183. 

Cistanche Research Fortervist soodustavad ja pikaealisuse mõjud

Cistanchevähendab ka vanusega seotud langustkohtaliikumisvõimesissekärbsed184. Lisaks on teatatud, et apolüamiinirikas dieet vanusega seotud patoloogia väheneminejasuurenenud eluigaJcl:ICR-isisased hiired185. Seevastu endogeense spermidiini ammenduminepolüamiini raja geneetiline manipuleerimine lühendab eluigapärmis183ja hiired186. Spermidiini lisamine vähendab tasetvanusega seotud oksüdatiivsed kahjustused hiirtel183ja ka suurenebpärmi stressiresistentsus183ja lendab187. Kasulik mõjuspermidiini vahendatakse peamiselt autofagia indutseerimise kaudu183,187, mis võimaldab düsfunktsionaalsete ainete reguleeritud lagunemist ja ringlussevõtturakulised komponendid188. Defektne autofagia takistas tekkimistspermidiintäiendustega seotud hüvitised183,187.

Joonis 2.Vananemisega seotud farmakoloogilised sekkumisedrajad ja protsessid.Tüüpilised ühendid (kollanekastid) on suunatud erinevatele protsessidele või radadele, mis aitavad kaasavananemineja nende tegevust/edenemist edendada või maha suruda,mille tulemuseks on paranenud tervis ja pikenenud eluiga.

Aspiriin, salitsüülhappe derivaat, on prototüüpne tsüklooksiygenaasi inhibiitor ja mittesteroidne põletikuvastane aine189. Aspiriin on mitmekülgne ravim, millel on antitrombootiline ja antioksüdantomadused190,191. Tõepoolest, krooniline aspiriini kasutamine inimestel vähendabsuremuse risk erinevatesse vanusega seotud haigustesse, sealhulgasateroskleroos, diabeet ja mitmesugused vähivormid192–196. Aspiriinon teatatud, et kasutamine on seotud elulemuse suurenemisegainimeste äärmuslik vanadus197. Ayyadevara hiljutises uuringuset al., Näidati, et aspiriin suurendab antioksüdantsete geenide ekspressiooni(superoksiiddismutaas, katalaasid ja glutatioon-S-transferaasid),mille tulemuseks on endogeense ROS taseme nõrgenemine ja pikenemineC. eleganideluaeg198. Teine uuring näitas, et aspiriinraviviib kriketis eluea pikenemiseniA. domesticus96. ÕpingutesITP poolt põhjustas aspiriinravi (21 mg/kg dieet)isaste hiirte keskmine eluiga, kuid see ei avaldanud mõju emasloomadele199. 

Nordihüdroguaiareethape (NDGA), tuntud ka kui masoprokool, onlooduslikult esinev katehhool, millel on antioksüdant, viirusevastane ja kasvajavastane aineja põletikuvastane toime200. Sellest on teatatudolla põletikulise tsütokiini TNF tugev antagonist . DieetNDGA-ga manustamine lükkas hiirtel edasi motoorse halvenemiseamüotroofse lateraalskleroosi mudel ja oluliselt laienenudeluaeg201. ITP teatas järjekindlalt, et NDGA (2500 mg/kgdieet) pikendas UM-HET3 isaste hiirte eluiga199,202. EluaegEmastel hiirtel ei täheldatud NDGA pikendamist isegi aannus, mis tekitas meeste omaga samaväärse taseme veres202. Üksselle soolise lahknevuse võimalik seletus võib olla meesSelle uuringu kontrollid näitasid mõnevõrra lühikest eluiga kahelkolm ITP testimiskohta 202. Selleks on vaja täiendavaid uuringuidseda probleemi täielikult lahendada.

Akarboos on inhibiitor -glükosidaasid, sooleensüümid, mismuuta liitsüsivesikud lihtsuhkruteks nende hõlbustamiseksimendumine203. Akarboosravi kahjustab seega süsivesikute seedimistja pärsib normaalset söögijärgset glükoosisisalduse tõusu203. ITPleidis, et akarboosi manustamine (1000 mg/kg dieet) kutsus esile amõlema soo keskmise ja maksimaalse eluea märkimisväärne pikenemine,kuigi mõju oli meestel palju tugevam202. Akarboosravi pikendas meeste keskmist eluiga 22 protsenti(p<0.0001), but the female median lifespan by only 5% (p=0.01). Similarly, oli meeste ja naiste maksimaalne eluea pikenemine 11 protsenti(p<0.001) and 9% (p=0.001), respectively202. Akarboosiga töödeldud hiiredoli seerumi fibroblastide kasvufaktori taseme oluline tõus21 (FGF21) ja ka kerge IGF1 taseme langus202. FGF21mängib olulist rolli glükoosi, lipiidide ja energia reguleerimiselhomöostaas204. Transgeensed hiired, kellel on konstitutiivne FGF21 sekretsioontõenäoliselt pikenes nii keskmine kui ka maksimaalne eluigatoimub vähendatud IIS kaudu205,206.

17- -östradiool on mittefeminiseeriv östrogeen, millel on vähenenud seonduvusafiinsus östrogeeni retseptorite suhtes202. See pärsib aktiivsustensüüm 5 -reduktaas, mis vastutab selle vähendamise eesttestosteroontugevama androgeeni dihüdrotestosterooni vastu207, millel on akõrgem afiinsus androgeeni retseptori suhtes kui testosteroonil208. 17- -östradioolil on teadaolevalt neuroprotektiivne toimeajuisheemia, Parkinsoni tõbi ja tserebrovaskulaarnehaigus209–211. Hiljuti on näidatud, et see vähendab ainevahetustja põletikuline kahjustus vanadel isastel hiirtel, vähendadeskalorite tarbimine ning toitainete tajumise ja põletikuliste radade muutminevistseraalsetes valgetes rasvkoes, ilma feminisat esile kutsumatamine212. ITP uuringutes manustati 17- -östradiool (4,8 mg/kgdieet) alates 10. elukuust pikendas meeste keskmine eluiga aasta võrra12 protsenti, ilma et see mõjutaks oluliselt maksimaalset eluiga või mõjutaksnaise eluiga202. Sarnaselt NDGA-ga on suhteliselt lühike eluigameeste kontroll võib seda ilmset soolist lahknevust kaasa aidata202, ja selle ravimi kasutamisel on õigustatud edasised pikaealisuse uuringud.

-adrenergilised retseptorid ( -AR) antagonistid seonduvad -ARs ( 1, 2, ja 3-AR) ning blokeerivad endogeensete katehhoolamiinide toimetepinefriin ja norepinefriin. Suurenenud aktiivsus -AR-id võivadkiirendada vanusega seotud patoloogiate arengut ja suurendadasuremus geneetiliselt muundatud hiirtel213–218. Pidevalt, kroonilinemanustamine -AR agonistid põhjustavad suurenenud suremust jahaigestumust219. Inimestel suurenenud tootmine 2-AR tõttuspetsiifilisi geneetilisi variante seostatakse eluea vähenemisega220. Ja vastupidi, dieediga manustamine -AR-blokaatorid metoprolool(1,1 g/kg dieedis) ja nebivolooli (0.27 g/kg dieedis) suurenesC3B6F1 isaste hiirte keskmine eluiga 10 protsenti (p=0,016) javastavalt 6,4 protsenti (p=0,023), ilma et see mõjutaks toidu tarbimist võikasutamine221. Siiski ei täheldatud mingit mõju maksimaalseleeluaeg. Järjekindlalt ravi metoprolooliga (5 mg/ml dieet)ja nebivolool (100 ug/mL dieet) pikendasid nende eluigaDrosophila23 protsenti (lkVäiksem või võrdne0,0001) ja 15 protsenti (lkVäiksem või võrdne0.001), vastavaltilma et see mõjutaks toidu tarbimist või liikumist221. Sarnane -ARblokaatorid, an 1-AR antagonist, doksasosiinmesülaat, mis pärsibnorepinefriini seondumine 1-AR veresoonte membraanilsilelihasrakud, ulatubC. eleganideluiga 15 protsenti222. Arvestades, et mõnda neist ainetest manustatakse regulaarselt kliinikutesantihüpertensiivsete ravimitena ja nende ohutusprofiilid on hästi iseloomustatud, võivad need vajada täiendavat hindamist konkreetselt inimestelnende võimaliku vananemisvastase toime tõttu.

Antioksüdants, ühendid, mis annavadvastupidavus oksüdatiivsele stressile, on mõnel juhul ka edukaks osutunudeluea pikendamine, eriti madalamates organismides.Toidulisandkoosglutatiooni prekursor N-atsetüültsüsteiin (NAC) suurendas resistentsustoksüdatiivse stressi, kuumastressi ja UV-kiirguse ning oluliseltpikendas nii keskmist kui ka maksimaalset eluigaC. eleganid223 jaD. melanogaster224. Lisaks ravi EUK-ga-134 jaEUK-8, väikese molekuliga sünteetilised superoksiidi katalüütilised mimeetikumiddismutaas (SOD) ja katalaas, teatati, etC. eleganseluaeg225; aga nagu arutasid Gems ja Doonan, muudrühmad ei ole seda mõju täheldanud226. Segarühma raviisastest ja emastest C57BL/6 hiirtest koos teise SOD mimeetikumiga,karboksüfullereen (C3, 10 mg/kg/päevas), vanusega seotud vähendamineoksüdatiivne stress ja mitokondriaalne superoksiidi tootmine jamõõdukalt pikenenud keskmine eluiga227. Järjepidevalt suukaudne manustamineoliiviõlis lahustatud karboksüfullereeni (C60; 4 mg/kg/päevas).isastele Wistari rottidele toob kaasa keskmise eluea pikenemise 90 protsentivõrreldes veega töödeldud kontrollidega228. Samamoodi mõned teised uuringudon näidanud antioksüdantide võimet eluiga mitmel korral pikendadaorganismid229,230

Seevastu on palju aruandeid, mis seda ideed ei toetaet toidulisand antioksüdantidega võib suurendadatervete loomade või inimeste eluiga üldreeglina. Dieettäiendada kas E-vitamiiniga ( -tokoferool) või C-vitamiin(askorbiinhape) lühendas lühisabaliste eluiga oluliseltpõldhiired231. Samamoodi isaste hiirte ravi nutraceutigaantioksüdantidega rikastatud cal segu oli pikendamisel ebaefektiivneeluaeg232. Veelgi enam, nagu on kirjeldatud Bjelakovici hiljutises ülevaateset al., süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüsid suure hulga kohtarandomiseeritud kliinilised uuringud, milles hinnatakse toidulisandite mõjuerinevate antioksüdantidega ( - karoteen, A-vitamiin,C-vitamiini, E-vitamiini ja seleeni) inimestel ei ilmnenud ühtegiüldine kasu; tõepoolest, mõnel juhul oli tõendeid selle kohtasuurenenud suremus vastuseks nendele mõjuritele233. Delantioksüdantide lisamise igavene mõju võib tulenedanormaalsete signaalimisfunktsioonide ROS sobimatu mahasuruminemängida rakkudes, sealhulgas olulistes rakupopulatsioonides, nagu tüvirakud234.

Vananevate rakkude selektiivne kustutamine senolüütiliste ravimitega

Rakkude vananemine viitab püsivale rakkude kasvu peatumisele,mida võivad esile kutsuda mitmed stressorid, sealhulgas järjestikusedläbipääs, telomeeride hõõrdumine, sobimatud mitootilised stiimulid jagenotoksiline solvang235. Arvatakse, et vananemine mängib olulist rollirolli kasvaja supressioonis imetajatel236,237. Siiski vananevrakud arendavad muutunud sekretoorset fenotüüpi (nimetatakse SASP-ks)mida iseloomustab selliste tegurite vabanemine nagu proteaasid, kasvtegurid, interleukiinid, kemokiinid ja rakuväline remodelleeriminevalgud238. Vananedes kogunevad vananevad rakud erinevatessekoed239–241ja potentsiaalselt kaasa aidata patoloogilistele seisunditele, nagutegurid, mida nad eritavad, kutsuvad esile kroonilise põletiku ja funktsiooni kaotuseeellasrakkudes ja rakuvälise maatriksi düsfunktsioon236,242. Thevananevate rakkude funktsionaalne mõjuin vivoon olnud tuline aruteluteema vananemisbioloogias juba aastaid. Viimasel ajal geneetilised lähenemisviisidon kirjeldatud hiirte vananevate rakkude kustutamist aktiveerimise kauduravimitega indutseeritav "enesetapugeen"243. Vananevate rakkude kahanemine aprogeroid hiiremudel lükkas oluliselt edasi mitu kordavanusega seotud fenotüübid, sealhulgas lordoküfoos (sarselle mudeli puhul kopeenia), katarakt, rasvkoe kadu ja kahjustuslihaste funktsioon243. Nende hiirte üldine ellujäämine oli agaei pikendata oluliselt vananevate rakkude kustutamisegasest suitsiidigeen ei ekspresseerunud südames ega aordis;Arvatakse, et südamepuudulikkus on peamine suremuse põhjusselles tüves243. Bakeri hiljutine maamärkuuringet al.näitaslooduslikult esinevate vananemisrakkude kliirens mitteprogeroidishiired säilitasid mitme elundi funktsionaalsusevanus, hilinenud letaalne tuumorigenees ja pikenenud keskmine eluiga aastalsegatud ja puhas C57BL/6 geneetiline taust 27 protsenti (lk<0.001) ja 24 protsenti (lk<0.001), respectively244. See uuring annab väga tugevatõendid selle kohta, et vanusega seotud vananevate rakkude kogunemine on seotudaustab vanusega seotud patoloogiaid ja lühendab WT eluigaloomad.

Farmakoloogilised lähenemisviisid, erinevalt geneetilisest, kurnavadvananevad rakud on kujutanud endast suurt tehnilist ja kontseptuaalsetväljakutse. Hiljutine uuring näitas, et vananevad rakud kuvataksenende eest vastutavate ellujäämist soodustavate tegurite suurenenud väljendushästi tuntud resistentsus apoptoosi suhtes245. Huvitaval kombel väike segaminePaljude nende tegurite RNA (siRNA) vahendatud vaigistamine(efriinid, PI3Kδ, p21, BCL-xL ja teised) surmatakse valikuliseltvananevad rakud, kuid jätsid jagunevad ja rahutud rakud mõjutamata.Neid siRNA-sid nimetati "senolüütilisteks" siRNA-deks245. Väikesed molekulid(senolüütilised ravimid), mis on suunatud samadele teguritele, tapetakse samuti valikuliseltvananevad rakud. 46 testitud ainest dasatiniib ja kvertsetiinolid eriti tõhusad vananevate rakkude kõrvaldamisel. Dasatinib, mida kasutatakse vähiravis, on mitmete haiguste inhibiitortürosiinidkinaasid246. Kvertsetiin on looduslik flavonool, mis pärsib PI3K,muud kinaasid ja serpiinid247,248. Eelistatavalt elimineeritakse dasatiniibvananevad inimese preadipotsüüdid, samas kui kvertsetiin oli tõhusamvananevate inimese endoteelirakkude ja vananeva luu vastuluuüdist pärinevad hiire mesenhümaalsed tüvirakud (BM-MSC).Dasatiniibi ja kvertsetiini kombinatsioon oli selektiivses efektiivnevananevate BM-MSC-de, inimese preadipotsüütide jaendoteelirakud245. Kombinatsioon oli tapmisel tõhusamvananevad hiire embrüonaalsed fibroblastid võrreldes kummagi ravimigaüksi. Kronoloogiliselt vanade, kiirgusele avatud WT hiirte raviWT hiired ja progeroidErcc1hüpomorfsed hiireddasatiniibi ja kvertsetiini kombinatsioon vähendas koormustvananevatest rakkudest. Pärast uimastiravi vanad WT hiirednäitas paremat südamefunktsiooni ja unearteri veresoonte reaktiivsust, kiiritatud hiired näitasid paranenud treeningvõimet japrogeroidErcc1-/Δmutandid näitasid vanusega seotud viivitustsümptomid ja patoloogiad245. Samamoodi hiljutine Changi uuringet al.tuvastatud ABT263 (Navitoclax, spetsiifiline inhibiitoranti-apoptootilised valgud BCL-2 ja BCL-xL).senolüütiline aine249. ABT263, mida kasutatakse raviksmitu vähivormi250–252, kutsus esile apoptoosi ja tapeti valikuliseltvananevad rakud rakutüübist või liigist sõltumatul viisil249. Kultuuris vananevad inimese kopsufibroblastid (IMR90), inimeseneeru epiteelirakud ja hiire embrüo fibroblastid (MEF-id).tundlikumad ABT263-ravi suhtes kui nende mittevananevad kolleegid 249. Seevastu teises uuringus leiti, et ABT263ei ole laia toimespektriga senolüütikum; selle asemel toimib see rakutüübispetsiifiliseltviisil253. Selles uuringus leiti, et ABT263 on senolüütilineinimese nabaveeni rakkudes (HUVEC), IMR90 rakkudes ja MEF-ides,kuid mitte inimese primaarsetes preadipotsüütides253.

Kiiritatud või looduslikult vananenud hiirte ravi ABT263-gamitte ainult ei vähendanud vananevate rakkude, sealhulgas nende, koormustluuüdi hematopoeetiliste tüvirakkude (HSC) ja lihaste hulgastüvirakkude (MuSC) populatsioonid, vaid pärssisid ka ekspressioonimitmed SASP-tegurid ja noorendasid vananemise funktsiooniHSC-d ja MuSC-d249. Need tulemused koos muljetavaldavaganäitavad eelnevalt kirjeldatud geneetilistes mudelites saadud tulemusedet senolüütilistel ravimitel võib olla roll kudede funktsiooni parandamiselvananemise ajal. Kuid mõned senolüütilised ravimid on seotudtoksilised kõrvaltoimed, nagu trombotsütopeenia ja neutropeeniaABT263 puhul, mis on nende kasutamisel peamised potentsiaalsed takistusedvananemisvastased teraapiad. Neid toksilisi toimeid saab mõnevõrra leevendada, kuineid ravimeid võib manustada perioodiliselt, mitte krooniliselt, et saavutada nende senolüütiline toime.Peamised tulemused selles käsitletud väikeste molekulide kohtaülevaade on kokku võetudJoonis 2.

Mudelorganismidest inimesteni: väljakutsedvananemisvastaste ravimite sõeluuring

Mitmed ravimid on laboris näidanud suurt lubadustsisse seadmatervise ja eluea pikendaminemitmestliigid, sealhulgas hiired, suurendades võimalust, et see on tõhusinimestel võib olla võimalik kasutada farmakoloogilist vananemisvastast ravi. Kuidasvananemisvastase toimega uudsete väikeste molekulide sõelumineimetajate erapooletul moel kujutab endast tohutut, potentsiaalseltületamatu väljakutse. Teise võimalusena, kuna see on selgeet mitmed rakulised rajad mõjutavad pikaealisust evolutsiooniliseltKonserveeritud viisil võivad selgrootute mudelid olla üsna kasulikudsellised sõelumispüüdlused. Kuid mõned teadaolevad molekulaarsed teguridmillel on suur mõju imetajate elueale (e.g.GH) ei olehästi konserveerunud selgrootute ja imetajate vahel. Järelikultväikeste molekulide sõeluuringud, mis sõltuvad eranditultselgrootud jäävad tõenäoliselt imetajatele tugeva toimega ravimitest ilmavananemine. Lisaks on paljud peamised füsioloogilised omadusedinimesi ja teisi imetajaid ei ole selgrootute puhul hästi modelleeritud,kuna viimastel puuduvad spetsiifilised kuded nagu süda ja neer ning kompleksendokriinsed, närvi- ja vereringesüsteemid, mis on otsustava tähtsusega sihtmärgidimetajate vananemisest ja vanusega seotud patoloogiatest. Enamik selgrootuidvananevatel mudelitel on piiratud taastumisvõime jamittetäielikult kokku võtta selliseid protsesse nagu tüvirakkude uuenemine,mis on vajalikud kudede parandamise mehhanismide jaoks, mis säilitavadkudede homöostaasi imetajatel, et säilitada elundite funktsiooniaastate ja aastakümnete jooksul.

Uute, lühema elueaga selgroogsete vananemissüsteemide väljatöötaminevõib olla tohutult kasulik vananemisvastaste ravimite sõeluuringultegevused. Selles kontekstis on mitmeid loomuliku tunnuseidLühiealine selgroogne Aafrika türkiissinine tapakala (N. furzeri) tegemasee organism on atraktiivne mudelsüsteem erinevate aspektide uurimiseksselgroogsete vananemise ja potentsiaalselt ravimite sõelumissüsteemina254–258. Hiljuti kasutati ade novo- kokkupandud genoom ja CRISPR / Cas9tehnoloogia, Harelet al.kirjeldas genotüübist fenotüübile platvormi sisseN. furzeri, mis avab võimaluse geenide tuvastamiseksmutatsioonid ja ravimid, mis pikendavad selle organismi eluigaintegreeriv mood259. Üks praegune oluline piirangN. furzerionvajadus individuaalse eluaseme järele vananemisuuringutes oluliselt suurenebkasvatuskulud. Lisaks on võimalik, et mõned teguridvananemist moduleerivad kalad ja teised külmaverelised selgroogsederinevad imetajate omadest.

Kuigi hiired võtavad tõetruult kokku paljud inimese vananemise aspektidja vanusega seotud haigused, nende kasutamine esmasel sõeluuringul/testimiselsuure hulga potentsiaalsete vananemisvastaste ühendite kasutamine ei ole teostatavsuurte kaasnevate kulude tõttu. Progeroidi kasutaminemudelid, ntErcc1hüpomorfid võiLmnamutandid, kiirendigaPatoloogia ja lühike eluiga, võib võimaldada hinnatapalju rohkem ühendeid, kui oleks võimalik WT-s mõistlikult testidahiired260,261; olenemata sellest, kas sellised loomad kannatavad vananemise all või mitteiseeneseston kuumalt vaieldud teema262,263. Samamoodi on võimalik, etvananemise sobivate asendusmarkerite range piiritlemine –e.g.suurenenud p16 ekspressioon264või muutunud DNA metüülimine(DNAm)265– võib võimaldada esialgset hinnangut paljudeleühendid hiirtel potentsiaalsete vananemisvastaste toimete jaoks, ilma etvaja teha kulukaid ja pikki eluea uuringuid paljude erinevate kohtakohordid, millest igaüks on ravitud erineva vananemisvastase kandidaadigaühendid. Sellega seoses on Horvathi grupp välja töötanudlähenemisviis, mis võimaldab hinnata enamiku kudede ja rakkude vanusttüübid, mis põhinevad vanusega seotud muutustel DNAm tasemetes 353 juuresCpG saidid266. Autorile teadaolevalt pikaealisuse ekraanid kasutadessurrogaatmarkereid nagu DNAm ei ole proovitud sisestadahiired.

Tänaseks on the vananemisvastaste ühendite avastamineon seni olnudläbi kahe põhilise lähenemisviisi. Üks neist on fenotüüpne,defineeritud kui ühendite sõelumine raku- või loommudelitessoovitud bioloogilist toimet omavate ravimite kindlakstegemiseks,i.e.eluaegpikendamine267,268. Kuigi see lähenemine on end tohutult tõestanudväärtuslik paljudes biokeemiliste uuringute valdkondades, identifitseerides ravimeidmis võib eluiga muuta, on aeganõudvam, keerulisem,ja kallim kui paljude teiste fenotüüpide puhul267,268. Enamgi veel,selgitades välja selliste ainete toimemehhanismifenotüüpsed "musta kasti" ekraanid kujutavad endast tohutut väljakutset,kuigi selgrootute mudelites saadaolevad võimsad geneetilised tööriistadvõib selliseid jõupingutusi hõlbustada. Üks praegu vähekasutatud süsteemväikemolekulipõhiste pikaealisuse ekraanide osas on lootustandpärm,S. cerevisiae.Iseloomustatud on kahte erinevat vananemise vormiselles organismis replikatiivne ja kronoloogiline (populatsioonipõhine)269. Põhimõtteliselt võib kumbki olla ekraanide aluseksvananemisvastaste ühendite puhul, kuigi kronoloogiline vananemine on palju rohkemkohane suure läbilaskevõimega analüüsile. Täiendav läheneminehõlmab teadaolevate radade modulaatorite sihtmärgipõhist skriinimistvõi tugevasti kahtlustatakse, et see moduleerib vananemiskiirust267. Siiski pooltmääratluse kohaselt ei suuda sellised jõupingutused tõenäoliselt tuvastada uusi rakulisi tegureidja pikaealisusega seotud teed

Nende tüsistuste lahendamiseks tuleb kasutada terviklikku lähenemisviisi, mis hõlmab täiendavatjõupingutused selgrootute, imetajate rakkude ja hiirtega,võib olla võimas kombinatsioon vananemisvastaste püüdlustesühendid. Eespool mainitud oluliste hoiatustega selgrootudsaab tõhusalt kasutada tuhandete ühendite esmaseks sõelumiseksvälja selgitada mõned valitud kandidaadid, kellel on võimalik vananemisvastane toimemõju edasiseks testimiseks hiirtel. Selles kontekstis meie keskuses, toetatudGlenni meditsiiniuuringute fondi poolt on ühendidkontrollitakse nende võimet pikendada tervist ja eluigaDrosophilajaC. eleganidja stressiresistentsuse suurendamiseksimetajate fibroblastides, mis on imetajate pikaealisuse korrelatsioon270. Kandidaadid on ühendid, mis on kõigis nendes testides tõhusadpõhjalikumaks mehaaniliseks hindamiseks ja edasiseks testimisekshiired (Joonis 3).

Seotud väljakutse vananemisuuringutes on praegu primaatide puuduminesuhteliselt lühikese elueaga mudelsüsteemid prekliiniliseks testimiseksvananemisvastaste ravimite kandidaatidest. Kõige sagedamini kasutatav mudel,reesusahv, elab kolm kuni neli aastakümmet20. Teine primaat,harilikul marmosetil on reesusahvide ees mitmeid eeliseidsuuruse, kättesaadavuse ja muude bioloogiliste omaduste poolest271. 

Joonis 3.Lähenemisviis, mida järgitakse Michigani ülikoolisvõimaliku vananemisvastase toimega ühendite tuvastamine.

Ravimid, mis on tuvastatud nende võime tõttu pikendada tervist ja eluigasisseDrosophilajaCaenorhabditis elegansja stressi suurendamiseksresistentsus imetajate fibroblastides on potentsiaalsed kandidaadidedasine põhjalik mehhaaniline hindamine ja testimine hiirtel.

Oma väiksuse tõttu maksavad marmosetid üldiselt vähem söötaja maja võrreldes reesusahviga. Lisaks onmarmoseti tiinusaeg on ~147 päeva ja tavaliselt annabsünnib 2–3 järglast sünnituse kohta. Mõned marmoseti tunnused rohkemsarnanevad paljuski inimeste omadega kui reesuse omadega, sealhulgasnende haigustundlikkuse profiil. Euroopas kasutatakse marmosettimittenärilise liigina ravimiohutuse hindamiseks ja toksikoloogiaks271. Sellega seoses on hiljutises aruandes Tardifet al.kirjeldas annustprotseduur, farmakokineetika ja allavoolu signaalimise muutusedrapamütsiini manustamiseks marmosettidele272. Siiski nendemaksimaalne eluiga on ~17 aastat – lühem kui reesusahvil,kuid siiski väga ebapraktiline farmakoloogiliste sekkumiste testimiseksmille eesmärk on pikendada eluiga. Uue väljatöötamineimetajate vananemise mudelid peale hiire oleks äärmiseltaitab paremini selgitada selle aluseks olevaid bioloogilisi protsesseimetajate vananemist ja kiirendada farmakoloogiliste ainete tõlkimistsekkumised laborist tegeliku kliinilise kasutamiseniinimesed.

Üks mudel, mida sellega seoses kaaluda, on koerad, kes jagavad oma sotsiaalsetkeskkonda inimestega273. Lisaks on koerad suhteliselt tervedvananemist ja haigusi silmas pidades on väga erinevadkeha suurus ja eluiga ning pakuvad suurt hulka geneetilisi andmeidmitmekesisust. Koerad võivad esindada suhteliselt odavat mudelitsüsteemi, eriti kui mõned koeraomanikud olid valmis kandidaati testimaeluiga pikendavad ravimid, mis olid varem valideeritudselgrootute ja näriliste mudelites. Tõepoolest, sekkumiste tuvastaminemis võib pikendada koerte tervist ja eluigasuurepärane võimalus inimestega samade eesmärkide saavutamiseks.Selles kontekstis Matthew Kaeberlein ja Daniel PromislowSeattle'i Washingtoni Ülikool on käivitanud katsekatse30 koeraga, mille eesmärk oli testida rapamütsiini efektiivsustparandades üldist tervist ja pikendades suurte koerte eluigatavaliselt elab 8-10 aastat274. 

Vananemisvastaste kandidaatainete testimine inimestel esindabtohutu väljakutse112. On väga ebatõenäoline, et farmaatsiaettevõtteid on võimalik veenda tegelema aastakümneid kestnud kliinilistegavananemisvastaste kandidaatravimite katsed, mille eluiga onlõpp-punkt. Lühiajaliste surrogaatfenotüüpide hindamine, näiteksmolekulaarsete markeritena või vanusega seotud defektidena, nagu kahjustusvastused vaktsineerimisele75, võib võimaldada esmast kliinilist hindamistvananemisvastaseid kandidaatühendeid mõistlikuma aja jooksul.

Järeldus

Inimkond on iidsetest aegadest unistanud sekkumisestaeglustada vananemisprotsessi ja pikendada eluiga. Kuid ainult aastalkaasaegsel ajastul on bioloogilise vananemise uurimine edenenud punktinikus võivad lõpuks korduda sekkumised, mis aeglustavad inimese vananemistsaatis reaalse võimaluse. Kogunev töö selgrootute mudelitesja närilised on tuvastanud järjest kasvava molekulide loendivõime pikendada eluiga ja edendada hilise eluea tervist emalmals. Arvestades intiimset seost vananemise ja haiguste vahel, on sellised ravimidvõib oluliselt parandada inimeste tervist, kui suured väljakutsednende testimisest ja kasutuselevõtust saab üle.

Konkureerivad huvid

Autorid kinnitavad, et neil puuduvad konkureerivad huvid.Toetuse teaveTööd meie laboris toetab Glenn Foundationmeditsiiniuuringute jaoks, riiklike tervishoiuinstituutide stipendiumR01GM101171 (DL), kaitseministeeriumi toetus OC140123 (DL),Riiklik Tõlketeaduste Edendamise KeskusRiiklikud tervishoiuinstituudid on saanud auhinna UL1TR000433 jaJohn S. ja Suzanne C. Munn University of the University Cancer FundMichigani terviklik vähikeskus. Mõned graafikadarvud saadi ja muudeti ettevõttest Servier Medical Art alatesServier. Rahastajatel ei olnud mingit rolli uuringu kavandamisel, andmete kogumisel jaanalüüs, avaldamisotsus või käsikirja ettevalmistamine.TänuavaldusedTäname dr Richard A. Millerit ja eksperdihinnanguid kriitika eestkommenteerib seda käsikirja ja vabandab uurijate ees, kelleteosele ruumipiirangu tõttu ei viidatud.

Viited

1. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L jt: Vananemise tunnused. Kamber. 2013; 153(6): 1194–217. PubMed Abstract|Kirjastaja täistekst|Tasuta täistekst|F1000 soovitus 2. Niccoli T, Partridge L: Vananemine kui haiguste riskitegur. Curr Biol. 2012; 22(17): R741–52. PubMed Abstract|Kirjastaja täistekst

3. Fontana L, Partridge L, Longo VD: terve eluea pikendamine--pärmist kuni inimesteni. Teadus. 2010; 328(5976): 321–6. PubMed Abstract|Kirjastaja täistekst|Tasuta täistekst

4. Kenyon CJ: Vananemise geneetika. Loodus. 2010; 464 (7288): 504–12. PubMed Abstract|Kirjastaja täistekst

5. Rincon M, Muzumdar R, Atzmon G jt: Insuliini/IGF-1 signaaliraja paradoks pikaealisuses. Mech Aging Dev. 2004; 125(6): 397–403. PubMed Abstract|Kirjastaja täistekst

6. Caron A, Richard D, Laplante M: mTOR-komplekside rollid lipiidide ainevahetuses. Annu Rev Nutr. 2015; 35: 321–48. PubMed Abstract|Kirjastaja täistekst

7. Hardie DG, Ross FA, Hawley SA: AMPK: toitainete ja energia andur, mis säilitab energia homöostaasi. Nat Rev Mol Cell Biol. 2012; 13(4): 251–62. PubMed Abstract|Kirjastaja täistekst

8. Giblin W, Lombard DB: Sirtuiinid, tervislik seisund ja pikaealisus imetajatel. London: Elsevier; 2015. aasta.

9. Speakman JR, Mitchell SE: Kalorite piirang. Mol Aspects Med. 2011; 32(3): 159–221. PubMed Abstract|Kirjastaja täistekst

10. Fontana L, Partridge L: Tervise ja pikaealisuse edendamine dieedi kaudu: mudelorganismidest inimesteni. Kamber. 2015; 161(1): 106–18. PubMed Abstract|Kirjastaja täistekst|Tasuta täistekst

11. Anselmi CV, Malovini A, Roncarati R jt: FOXO3A lookuse seos äärmise pikaealisusega Lõuna-Itaalia saja-aastases uuringus. Rejuvenation Res. 2009; 12(2): 95–104. PubMed Abstract|Kirjastaja täistekst

12. Flachsbart F, Caliebe A, Kleindorp R jt: FOXO3A variatsiooni seos inimese pikaealisusega, mis kinnitati Saksa saja-aastastel. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106(8): 2700–5. PubMed Abstract|Kirjastaja täistekst|Tasuta täistekst|F1000 soovitus

13. Li Y, Wang WJ, Cao H jt: FOXO1A ja FOXO3A geneetiline seos pikaealisuse tunnusega Han-Hiina populatsioonides. Hum Mol Genet. 2009; 18(24): 4897–904. PubMed Abstract|Kirjastaja täistekst|Tasuta täistekst