Fibromüalgia ja ärritunud soole sündroomi koostoime: võimalik roll soolestiku mikrobiota ja soolestiku-aju telje jaoksⅡ

2. Inimese mikrobiota ja soolestiku-aju telg tervises ja haigustes

Inimese soolestiku mikrobioota koosneb keerulisest, dünaamilisest ja heterogeensest ökosüsteemist, milles elab üle triljoni mikroorganismi, sealhulgas bakterid, arheed, seened, viirused, algloomad ja helmintid, mis suhtlevad omavahel ja peremeesorganismiga [39–41]. Inimese soolestiku mikrobiota sisaldab seitset hõimkonda: Bacteroidetes, Firmicutes, Actinobacteria, Fusobacteria, Proteobacteria, Verrucomicrobia ja Cyanobacteria, kusjuures Bacteroidetes ja Firmicutes moodustavad enam kui 90% kõigist bakteritest [42]. Firmicutes'i ja Bacteroidetes'i suhet peetakse oluliseks parameetriks, mida tuleb arvesse võtta soolehaiguste ravis [43]. Bacteroidetesphylum hõlmab perekondi Bacteroides ja Prevotella, Firmicutes perekonda kuuluvad Clostridium, Eubacterium ja Ruminococcus [44].

Kiiresti toimiva lahtisti saamiseks klõpsake nuppu

Siiski võib bakterite suguelundite rikkus üksikisikute lõikes oluliselt erineda [44]. Inimperemehe ja soolestiku mikrobiota vaheline suhe on nii kommensaalne kui ka vastastikune: kuigi peremeesorganism pakub soolestiku mikrobiota kõikidele komponentidele ökoloogilist niši, aitavad mõned neist kaasa peremeesorganismi arengule, vormisolekule ja ainevahetusele. Esiteks elades ja paljunedes. soolestiku pindadel tekitab soolestiku mikrobiota stabiilse süsteemi, mis hoiab ära patogeensete mikroorganismide sissetungi. Lisaks sünteesivad soolestiku mikroobid mitut tüüpi toitaineid, nagu hargnenud ahelaga aminohapped, amiinid, fenoolid, indoolid, fenüüläädikhape ja vitamiinid [41,45–47]. Eelkõige osalevad Bacteroides biotiini, riboflaviini, pantotenaadi ja askorbaadi sünteesis, samas kui Prevotella osaleb tiamiini ja folaadi sünteesis [44].

Soolestiku mikrobiota aitab kaasa sapphapete ja kolesterooli sünteesile ning kaltsiumi, magneesiumi ja raua omastamisele [46,48]. Lisaks soodustab see stressitingimustes toitainete imendumist, suurendades soolestiku villide ja mikrovillide pikkust. Soolestiku mikrobiotat peetakse peamiseks vahendajaks seedimatute süsivesikute, nagu tselluloos, pektiin ja oligosahhariidid, metabolismis lühikese ahelaga rasvhapeteks (SCFA-deks) (atsetaat, propionaat ja butüraat), mida toodavad peamiselt Firmicutes, Bacteroidetes ja mõned anaeroobsed soolestiku mikroorganismid [49].

Need imenduvad kiiresti epiteelirakkudesse kas passiivse difusiooni või aktiivse transpordi teel G-valguga seotud retseptorite, nagu GPR41, GPR43 ja GPR109A kaudu [50]. SCFA-d, eriti võihape ja butüraat, on teadaolevalt olulised soolebarjääri säilitamisel, kuna nad võivad soodustada mutsiinide, antimikroobsete peptiidide ja tiheda ühendusega valkude ekspressiooni [41,45,51,52]. SCFA-sid on samuti kasutatud. on tõestatud, et neil on põletikuvastane toime. Eelkõige indutseerib butüraat GPR43-ga seondumise kaudu põletikuvastaste tsütokiinide, nagu TGF ja IL-10 tootmist, samuti FoxP3, regulatiivsete T-rakkude peamise transkriptsioonifaktori (Tregs) ülesreguleerimist [50]. Butüraat pärsib ka histooni deatsetülaasi aktiivsust ja reguleerib alla tuumafaktori κ, mis on üks peamisi põletikureaktsiooni vahendajaid [50]. Lisaks inhibeerib propionaadi ja butüraadi kombinatsioon lipopolüsahhariidide (LPS) poolt indutseeritud põletikku, aktiveerides Treg-e ja vähendades põletikuliste tsütokiinide, nagu IL-6 ja IL-12 tootmist [53].

Prekliinilised tõendid viitavad ka sellele, et soolestiku mikrobiota ja selle metaboliidid on seotud käitumise ja ajuprotsesside, sealhulgas stressireaktsiooni, emotsionaalse käitumise ja valu modulatsiooni moduleerimisega [54]. On teatatud, et soolestiku mikrobiota on võimeline sünteesima mitmesuguseid neurotransmittereid ja neurotroofseid tegureid, nagu dopamiin, noradrenaliin, serotoniin, gamma-aminovõihape (GABA), atsetüülkoliin ja histamiin, mis võivad mõjutada kesknärvisüsteemi ja perifeerset soolesüsteemi [40, 55]. Signaalide edastamine enteromikrobiotast ajju toimub epiteelirakkude, retseptorite vahendatud signaaliülekande ja lamina propria rakkude otsese stimuleerimise kaudu [4]. Teisest küljest toimib aju soolestiku mikrobiotale seedetrakti motoorika, läbilaskvuse ja vabanemise muutuste kaudu.signaalimolekulid soolestiku luumenis.

See ühendus, mida nimetatakse soolestiku-aju teljeks, on äärmiselt oluline seedetrakti homöostaasi säilitamiseks. Soole-aju telg osaleb ka neuronaalsete, endokriinsete ja immuunteede reguleerimises [38,40,56]. Seetõttu on stabiilne mikrobiota oluline soolestiku normaalse füsioloogia säilitamiseks ja õigeks ülekandeks piki soolestiku-aju telge. Vastupidi, düsbioos, st soolestiku mikroobipopulatsioonide tasakaalustamatus, mõjutab negatiivselt gutomeostaasi ja võib põhjustada soole-aju telje sobimatut aktiivsust [43, 57], samuti sensoorsete sisendite tsentraalse töötlemise häireid [57, 58]. ]. Soole düsbioosi tekkega seostatakse arvukalt riskitegureid: kokkupuude antibiootikumide ja ksenobiootikumidega, nagu raskmetallid ja pestitsiidid, rasvumine, rasva- ja suhkrurikkad dieedid, peremeesorganismi geneetika, vanus ja sünniviis [40, 51].Düsbioosi on seostatud paljude põletikuliste haiguste patogeneesiga [17,25,51]. Lisaks on hiljuti FM-is teatatud muutustest soolestiku mikrobiota koostises [59, 60].

Seetõttu võib düsbioos kujutada endast FM-i arengut soodustavat ebasoodsat seisundit. Koos düsbioosiga esindab SIBO (peensoole bakteriaalne ülekasv) teist tüüpi soolestiku mikrobiota kvalitatiivset ja kvantitatiivset muutust, mis mõjutab soolestiku ja aju telje kommunikatsiooni [61]. Normaalsetes tingimustes koloniseerivad 103 organismi/ml grampositiivsed bakterid peamiselt peensoole ülemist osa. Vastupidi, SIBO ajal suurenevad bakterikolooniad üle 105–106 organismi/ml [62]. Inimese peremeesorganism kontrollib enteraalsete bakterite populatsioonide kasvu mitme mehhanismi kaudu. Tõepoolest, maohapped hävitavad mikroorganismid, peristaltika pühib bakterid jämesoolde ja nende juurdepääs on takistatud tänu tihedatele epiteelirakkude ühenduskohtadele.

Lisaks aitavad paljud antimikroobsed tooted piirata bakterite ülekasvu [63, 64]. Ühe või mitme sellise homöostaatilise kaitsemehhanismi kahjustus ja teatud anatoomilised kõrvalekalded soodustavad SIBO arengut. Üldiselt esinevad SIBO-ga patsientidel mittespetsiifilised sümptomid, nagu puhitus, kõhupuhitus, valu või ebamugavustunne, kõhulahtisus, väsimus, ärevus/depressioon ja nõrkus [4]. Tõepoolest, on täheldatud sümptomite sarnasust FM ja SIBO vahel, mis viitab SIBO võimalikule rollile FM-is [65, 66].

3. Mikrobioota koostis FM-patsientidel: sarnasused ja erinevused IBS-iga

Nagu eelnevalt mainitud, võivad soolestiku mikrobiota muutused mõjutada soolestiku aju-aju aktiivsust [43, 67]. Seetõttu on tõenäoline, et düsbioos võib mängida rolli FM patogeneesis, muutes valulike stiimulite tajumist ja töötlemist [2, 68]. Sellest lähtuvalt näitas FM-patsientide soolestiku mikrobiota analüüs muutunud koostist [59, 60].

Täpsemalt näitasid bakteriliigid, mis kuuluvad perekondadesse Lachnospiraceae ja Ruminococcaceae ning perekondadesse Eubacterium ja Bifidobacterium, madalamat arvukust FM-patsientide soolestiku mikrobiotas, samas kui Rikenellaceae perekond ja paljud Clostridia klassi kuuluvad liigid olid üleesindatud [59, 60]. Paljud liigid, mille arvukus on FM-patsientidel muutunud, on seotud SCFA metabolismiga. Tõepoolest, Lachnospiraceae osaleb võihappe sünteesis, samas kui Eubacterium liigid ja Faecalibacterium prausnitzii, mis kuuluvad Ruminoccaceae, toodavad butüraati [53]. Seega viitaks nende ammendumine SCFA-de tootmise halvenemisele, mis omakorda mõjutaks negatiivselt soolestiku läbilaskvust. Kuna suurem osa soolestiku bakteritest on gramnegatiivsed liigid, mis eraldavad LPS-i, võib lekkiv soolebarjäär põhjustada selle süsteemset vabanemist. Perifeerias võib LPS tugevdada valu tajumist kas otsese interaktsiooni kaudu perifeersete neuronitega või immuunsüsteemi laialdase aktiveerimise kaudu, mis omakorda sekreteerib notsitseptorneuroneid sensibiliseerivaid põletikumediaatoreid [69].

Lisaks moduleerivad SCFA-d hematoentsefaalbarjääri läbilaskvust, aidates kaasa tihedate ristmike õigele korraldamisele [70]. Seetõttu võib SCFA ammendumise korral LPS jõuda ka kesknärvisüsteemi (KNS) ja toimida kesktasandil. Viimaseks, kuid mitte vähemtähtsaks, avaldavad SCFA-d põletikuvastast toimet, vähendades leukotsüütide kemotaksist, adhesiooni ja põletikueelsete tegurite sekretsiooni, neutraliseerides seega LPS-i mõju [71]. Need kasulikud mõjud sõltuvad aga annusest, kunaOn näidatud, et butüraadi kõrged kontsentratsioonid soodustavad soolerakkude apoptoosi, rikkudes seega soolebarjääri [72].

FM-patsientidel laienevad mitmed SCFA-d tootvad Clostridia klassi bakterid [60]. Kooskõlas selle tähelepanekuga suurenes võihappe kontsentratsioon nende isikute seerumis ja uriinis [60,68], mis toetab hüpoteesi, et FM-patsientidel on SCFA tootmine pigem reguleerimata kui puudulikkus. Teisest küljest on Bifidobacterium'i bakterid perekond osaleb neurotransmitterite metabolismis, sünteesides glutamaadist GABA-d [73]. GABA on kesknärvisüsteemi kõige olulisem inhibeeriv neurotransmitter, mis indutseerib neuronite hüperpolarisatsiooni ja suurendab erutuvuse läve, takistades seeläbi valu tajumist ja valu edastamist notsitseptiivsete neuronite poolt. Seevastu glutamaat toimib vastupidiselt ja esindab seega peamist ergastavat neurotransmitterit, mis on seotud valu sensibiliseerimisega [74].

Selle tulemusena muudaks GABA-d tootvate bakterite (nt Bifidobacterium) vähenemine GABA/glutamaadi tasakaalu viimase kasuks. Sellest lähtuvalt leiti, et glutamaadi perifeersed tasemed on FM-ga patsientidel suurenenud [59]. Üldiselt viitavad need tõendid sellele, et FM-patsientidel täheldatud suurenenud ja hajutatud valutundlikkus võib hõlmata soolestiku mikrobiota vähenenud võimet toota GABA-d, mis koos soolebarjääri suurenenud läbilaskvusega põhjustaks omakorda glutamaadi süsteemse kuhjumise ja neuronite notsitseptori laialdase ergastuse. Clostridia klassi kuuluvaid bakteriliike seostati ka haiguse tõsiduse sümptomitega, sealhulgas laialt levinud valuindeks, valu intensiivsus, väsimus ja unehäired [60]. Clostridia liikmete hulgas on pakutud, et Clostridium tuhkained suurendavad valu sensibiliseerimist, kuna neil on roll sapphapete tootmisel. C. scindens on üks vähestest liikidest, mis on võimelised teostama 7a-dehüdroksüülimist, mis on vajalik primaarsetest sapphapetest sekundaarseteks sapphapeteks muutumiseks [75], mis osaleb notsitseptsioonis [38].

Sellest lähtuvalt leiti, et sekundaarsed sapphapped on FM-patsientide seerumis oluliselt muutunud ning need on seotud C. cinderi suurenenud esinemise ja bakteriliikide suhtelise esinemise üldise modifikatsiooniga, mis on seotud sapphappe tootmisega soolestikus. Eelkõige teatati -murichoolhappe vähenemisest, mida teadaolevalt C. scindens lagundab. Veelgi enam, -murikoolhappe seerumikontsentratsioon korreleerus negatiivselt FM-i sümptomitega, toetades kaudselt C võimalikku patogeneetilist rolli. tuhk ja sapphappe muutused FM-i allavoolu mehhanismina [76, 77]. Teisest küljest on sapphapped toksilised grampositiivsetele bakteritele ja kutsuvad esile klostriidide laienemise, kahandades samal ajal kasulikke liike [78].

Seega võivad sapphapped positiivse tagasiside ahela kaudu veelgi tugevdada FM-is täheldatud soolestiku düsbioosi. Huvitaval kombel on FM-is täheldatud muutusi soolestiku mikrobiota koostises teatatud ka IBS-is (tabel 1). Ruminococcaceae perekond, sealhulgas F. prausnitzii ja Bifidobacterium perekond, on IBS-i patsientidel vähenenud [52, 79–81]. F. prausnitziia arvukus korreleerus negatiivselt IBS-i sümptomite raskusastmega [82], mis on kooskõlas selle rolliga soolebarjääri kaitsmisel SCFA tootmise kaudu. Huvitaval kombel täheldati mittepõletikulise IBS-i sarnase rotimudeli puhul haiguse sümptomeid ja F. prausnitzii ammendumist loomadel, kes kogesid varases eas stressirohkeid sündmusi [83], mis tugevdas arusaama, et neurotransmissioon võib moduleerida soolestiku mikrobiota koostist soolestiku-aju telje kaudu, mis omakorda. mõjutab valulike stiimulite tekkimist. Teisest küljest on näidatud, et Bifidobacterium perekonna bakterid avaldavad guthomeostaasile mitmeid kaitsvaid toimeid, nagu näiteks tihedate ühendusvalkude ülesreguleerimine ja põletikuliste vahendajate tootmise allareguleerimine nii soole- kui ka immuunrakkudest [84–86 Seetõttu võib perekonna Bifidobacterium ammendumine kaasa aidata soolestiku sümptomite ilmnemisele nii IBS-i kui ka FM-i korral.

Kuid tänu oma võimele vähendada põletikku süsteemsel tasemel [86] ja toota GABA-d [73], võib perekond Bifidobacterium tõenäoliselt mõjutada ka kesknärvisüsteemi. On näidatud, et Bifidobacterium perekonna arvukus on IBS-i patsientide depressiooniga negatiivselt seotud. [87,88]. Lachnospiraceae kohta on teatatud vastuolulistest tõenditest. Selle bakteriperekonna rikastumist täheldati spetsiifiliselt kõhulahtisusega IBS-i patsientidel [89–91].

Kui aga IBS-i patsientide soolestiku mikrobiotat iseloomustati sõltumata soolestiku sümptomitest, teatati Lachnospiraceae üldisest ammendumisest [92–94].

Võimalik, et see lahknevus võib olla tingitud konkreetsete liikide rikastumisest / kahanemisest selles perekonnas, mida nendes uuringutes pole üksikasjalikult kirjeldatud. Tähelepanuväärne on see, et IBS-i patsientidel, kellel esines ärevus ja depressioon [93, 95, 96], teatati madalast Lachnospiraceae tasemest, mis on FM [25] tavalised sümptomid, mis viitab sellele, et Lachnospiraceae võib olla spetsiifiliselt seotud kahe haiguse korral täheldatud psühholoogilise stressi tekkega. .

Kuigi C. cinderi suurenenud arvukuse kohta IBS-is on väga vähe andmeid [97], on sapphapete roll haiguses muidu hästi teada. IBS-ga patsientidel, eriti kõhulahtisuse sümptomitega patsientidel, on teatatud fekaalide sapphapete sisalduse suurenemisest. Tõepoolest, sapphapped on seotud mitmete kõhulahtisusega seotud nähtustega, nagu soolestiku suurenenud läbilaskvus, soolestiku liikuvus ja kõhuvalu [98]. Seetõttu on C. scindens'i ekspansioonist teatatud spetsiifiliselt kõhulahtisusega IBS-patsientidel [99].

Erinevalt FM-st (tabel 1) on hiljuti leitud, et Eubacterium perekonna arvukus IBS-i patsientidel on IBS-i korral suurenenud ja korreleerub sümptomite raskusastmega, sarnaselt Lachnospiraceae'ga [89, 99]. Teisest küljest on FM-is levinud Rikenellaceae IBS-is tavaliselt kahanenud [90, 91], kuigi mõned autorid korreleerisid nende arvukust psühholoogiliste sümptomitega [95]. Kvantitatiivsetest muutustest soolestiku mikrobiootas on teatatud ka FM-is. Tõepoolest, laktuloosi vesiniku hingamistesti põhjal on leitud, et enamikul FM-i patsientidest on SIBO suhtes positiivne test [65, 66]. SIBO esinemissagedus oli kõrgem FM-iga võrreldes IBS-i patsientidega ja korreleerus valu raskusastmega [66], samas kui antibiootikumide kasutamine leevendas seedetrakti sümptomeid nii FM-i kui ka IBS-i korral [65 100].

On tehtud ettepanek, et laienenud üldine bakteripopulatsioon võib põhjustada bakteriaalsete endotoksiinide massilist translokatsiooni läbi kahjustatud soolebarjääri, mille tulemuseks on suurenenud põletikud ja hüperalgeesia, mida jagavad FM ja IBS [39]. Siiski kaldusid FM-patsiendid tootma rohkem vesinikku kui IBS-i [66], mis viitab sellele, et koos üldise bakterite arvu suurenemisega võib valutundlikkusega seotud teatud liikide laienemine spetsiifiliselt esineda FM-is. Üldiselt näitavad need tõendid, et soolestiku düsbioos võib olla tavaline haigus. peamine põhjus nii FM-i kui ka IBS-i tekkeks. Düsbioos koos SIBO-ga on seotud FM ja IBS patogeneesiga ning soolestiku mikrobiota muutuste sarnasused võivad selgitada kahe haiguse kattuvaid sümptomeid.

Looduslik taimne ravim kõhukinnisuse leevendamiseks-Cistanche

Cistanche on parasiittaimede perekond, mis kuulub sugukonda Orobanchaceae. Need taimed on tuntud oma raviomaduste poolest ja neid on traditsioonilises hiina meditsiinis (TCM) kasutatud sajandeid. Cistanche liike leidub valdavalt Hiina, Mongoolia ja teiste Kesk-Aasia kuivades ja kõrbepiirkondades. Cistanche taimi iseloomustavad nende lihavad kollakad varred ja neid hinnatakse kõrgelt nende võimaliku tervisega seotud eeliste tõttu. TCM-is arvatakse, et Cistanche'il on toonilised omadused ja seda kasutatakse tavaliselt neerude toitmiseks, elujõu suurendamiseks ja seksuaalfunktsiooni toetamiseks. Seda kasutatakse ka vananemise, väsimuse ja üldise heaoluga seotud probleemide lahendamiseks. Kuigi Cistanche on traditsioonilises meditsiinis kasutatud pikka aega, on selle tõhususe ja ohutuse teaduslikud uuringud käimas ja piiratud. Siiski on teada, et see sisaldab mitmesuguseid bioaktiivseid ühendeid, nagu fenüületanoidglükosiidid, iridoidid, lignaanid ja polüsahhariidid, mis võivad kaasa aidata selle ravitoimele.

Wecistanche'i omacistanche pulber, tsitanche tabletid, cistanche kapslidja muud tooted on välja töötatud kasutadeskõrbcistanchetoorainena, mis kõik mõjuvad hästi kõhukinnisust leevendavalt. Spetsiifiline mehhanism on järgmine: Cistanche'il arvatakse olevat potentsiaalne kasu kõhukinnisuse leevendamisel, tuginedes selle traditsioonilisele kasutamisele ja teatud ühenditele, mida see sisaldab. Kuigi teaduslikud uuringud Cistanche mõju kohta kõhukinnisusele on piiratud, arvatakse, et sellel on mitu mehhanismi, mis võivad aidata kaasa selle potentsiaalile kõhukinnisuse leevendamisel. Laksatiivne toime:CistancheTraditsioonilises Hiina meditsiinis on seda juba pikka aega kasutatud kõhukinnisuse ravimina. Arvatakse, et sellel on kerge lahtistav toime, mis võib aidata soodustada soolte liikumist ja põhjustada kõhukinnisust. See toime võib olla tingitud mitmesugustest Cistanche'is leiduvatest ühenditest, nagu fenüületanoidglükosiidid ja polüsahhariidid. Soolestiku niisutamine: traditsioonilise kasutuse põhjal arvatakse, et Cistanche on niisutavate omadustega, mis on suunatud just sooltele. Soolestiku niisutamise ja määrimise soodustamine võib aidata tööriistu pehmendada ja hõlbustada läbipääsu, leevendades seeläbi kõhukinnisust. Põletikuvastane toime: kõhukinnisust võib mõnikord seostada seedetrakti põletikuga. Cistanche sisaldab teatud ühendeid, sealhulgas fenüületanoidglükosiide ja lignaane, millel arvatakse olevat põletikuvastased omadused. Põletiku vähendamine soolestikus võib aidata parandada väljaheite regulaarsust ja leevendada kõhukinnisust.