Nelja kvantitatiivse SARS-CoV-2 seroloogilise analüüsi hindamine ja võrdlus COVID-19 patsientidel ja immuniseeritud tervetel isikutel, vähihaigetel ja immunosupressiivset ravi saavatel patsientidel

ABSTRAKTNE

Taust: Poolkvantitatiivsed ja kvantitatiivsed immuunanalüüsid on kõige sagedamini kasutatav metoodika immuunsuse hindamiseks pärast immuniseerimist.

Eesmärgid: Võrrelda nelja kvantitatiivset SARS-CoV-2 seroloogilist analüüsi COVID-19 patsientidel ja immuniseeritud tervetel isikutel, vähihaigetel ja immunosupressiivset ravi saavatel patsientidel.

Uuringu ülesehitus: seroloogiliste proovide hoidla loomiseks kasutati 210 seroloogilist proovi COVID-19 nakkuse ja vaktsineerimise rühmadest. Antikehade kvantitatiivsete, poolkvantitatiivsete ja kvalitatiivsete mõõtmiste osas hinnati nelja tootja, nimelt Euroimmun, Roche, Abbott ja DiaSorin, seroloogilisi meetodeid. Kõik neli meetodit mõõdavad IgG antikehi SARS-CoV-2 spike retseptoriga seonduva domeeni vastu ja esitavad tulemused seostuvate antikehade ühikutes ml (BAU/ml). Kriteeriumiks, mis määrati kindlaks, kas need kaks meetodit on kvantitatiivselt kliiniliselt samaväärsed, valiti lubatud koguvea (TEa) ±25%. Poolkvantitatiivsed tulemused (tiitrid) tuletati, kasutades antikehade arvulist kontsentratsiooni, mis jagati iga meetodi piirväärtusega. Tulemused: kõik paaris kvantitatiivsed võrdlused näitasid vastuvõetamatut jõudlust. Kui TEa oli ±25%, oli parim kokkulepe Euroimmuni ja DiaSorini vahel 74 (35,2% 21-st 0 proovist), samas kui madalaim kokkulepe oli 11 (5,2% 210 proovist) Euroimmuni ja Roche'i vahel. Kõigi nelja meetodi antikehade tiitrid olid oluliselt erinevad (p < 0,001). Suurim tiitrite erinevus samast proovist on Roche'i ja DiaSorini vahel 1392-kordse erinevusega. Kvalitatiivsel võrdlusel ei näidanud ükski paarisvõrdlus vastuvõetavat võrdlust (p < 0,001).

Järeldused: Kehv korrelatsioon on nelja hinnatud analüüsi vahel kvantitatiivselt, poolkvantitatiivselt ja kvalitatiivselt. Võrreldavate mõõtmiste saavutamiseks on vaja analüüside edasist ühtlustamist.

cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi

1. Taust

Ülemaailmsest SARS-CoV{1}} nakkuse pandeemiast on möödunud rohkem kui kaks aastat ja üle 12 miljardi vaktsiinidoosi on manustatud üle 600 miljoni inimese, kes on nakatunud COVID-i-19 kogu maailmas [1] . Health Canada (HC) ja USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) on erakorralise kasutusloa (EUA) jaoks heaks kiitnud mitu vaktsiini, nagu Moderna SpikeVax (mRNA-1273) ja Pfizer-BioNTech Comirnaty (BNT162b2) [2, 3]. Koronaviirustel on neli struktuurvalku: teravikvalk (S), nukleokapsiid (N), ümbrisvalk (E) ja membraanivalk (M) [4]. Viiruse ümbrisest välja ulatuv S-valk on immunodominantne ja koosneb kahest alaühikust: S1-valgust, mis sisaldab retseptorit siduvat domeeni (RBD) ja S2-valgust, mis vahendab rakumembraani sulandumist [5]. Saadaval on mitu seroloogilise testimise platvormi erinevate SARS-CoV{16}} antigeenide, nagu spike protein (S) ja nukleokapsiidi valk (N) vastu.

Tistanche kasulikud omadused meestele - tugevdavad immuunsüsteemi

Cistanche Enhance Immunity toodete vaatamiseks klõpsake siin

【Küsi lisa】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Immuunanalüüsid, nt ensüümiga seotud immunosorbentanalüüs (ELISA), on kõige sagedamini kasutatav metoodika immuunsuse hindamiseks pärast immuniseerimist [6]. Enamiku teiste vaktsiinide puhul valitakse kaitse ja immuunsuse esindamiseks sageli universaalne piirväärtus, mis põhineb kas poolkvantitatiivsel või kvantitatiivsel immuunanalüüsil [6]. Nagu näitab punetiste vaktsiin, tuleks piirväärtust pidevalt jälgida ja kohandada suurte epidemioloogiliste uuringute abil [7] ning see võib riigiti erineda [8]. Seetõttu on ülioluline, et erinevate analüütiliste platvormide tulemused oleksid võrreldavad ja suudaksid õigesti määratleda immuunsuse nii pärast immuniseerimist kui ka nakatumist. Riiklik kliiniliste laboriteadlaste komitee (NCCLS) avaldab perioodiliselt juhiseid kliinilistele laboritele, et pärast seda, kui erinevate analüütiliste platvormide vahel on saavutatud kõrge ühilduvus [7, 9], saaksid immuunsuse testimise tulemused õigesti aru saada. On teada, et tervetel inimestel võivad humoraalsed vastused märkimisväärselt suureneda SARS-CoV{11}} vaktsineerimise täiendavate revaktsineerimisega [10]. Lisaks on humoraalne vastus immuunpuudulikkusega isikutel pärast immuniseerimist halb [11]. Selle tulemusena peavad kliiniliseks kasutamiseks heakskiidetud seroloogilised meetodid andma täpseid tulemusi laia antikeha dünaamilise ulatusega madalast kuni kõrgeima tasemeni.

Tabel 1 Uuringupopulatsiooni tunnused.

2. Eesmärgid

Võrrelda nelja kvantitatiivset SARS-CoV-2 seroloogilist analüüsi COVID-19 patsientidel ja immuniseeritud tervetel isikutel, vähihaigetel ja immunosupressiivset ravi saavatel patsientidel, kasutades proove, mis on kogutud alates esimesest kuni neljanda vaktsineerimisannuseni. Hindasime nelja kliiniliseks kasutamiseks märgistatud seroloogilist testi laiendatud dünaamilises (mõõdetavas) vahemikus.

3. Õppetöö kujundus

3.1. Värbamine, valim ja andmete kogumine

Osalejate poolt saadi institutsioonilise eetikakomitee heakskiit ja nõusolek. 2021. aasta maist 2022. aasta juulini registreerisime Kanadas Ontarios Kingstonis terved isikud, vähihaiged ja immunosupressiivset ravi saavad patsiendid, kes said pärast ühe kuni nelja COVID-19 vaktsineerimise doosi. 2021. aasta veebruarist 2022. aasta aprillini Kingstoni terviseteaduste keskusesse vastu võetud haiglaravil COVID{3}} patsientide seerumiproovid saadi samuti. Kokku võeti 210 proovi, sealhulgas 82 COVID{8}}positiivset proovi ja 128 proovi immuniseeritud isikutelt. Viimane sisaldab 42 proovi tervetelt inimestelt, 44 vähihaigetelt ja 42 immunosupressiivset ravi saavatelt patsientidelt (23 neerutransplantaadiga patsientidelt ja 19 muud immunosupressiivset ravi saavatelt patsientidelt). Neerutransplantaadiga patsientide immunosupressiivne ravi koosnes kolmikravist kaltsineuriini inhibiitoriga (takroliimus või tsüklosporiin), antiproliferatiivse ainega (mükofenolaat, asatiopriin, siroliimus või everoliimus) ja kortikosteroididega. Immuniseeritud osalejad said BNT162b2, AZD1222, mRNA-1273 või mitme tootja vaktsiinide segu. Immuniseeritud osalejate 128 vereproovist võeti pärast esimest, teist, kolmandat ja neljandat immuniseerimisdoosi vastavalt 35, 70, 22 ja 1. Ükski osaleja ei saanud kahevalentset vaktsiini. Hospitaliseeritud COVID-19 patsientidel kinnitati nende nakatumist polümeraasi ahelreaktsiooni (PCR)/geenimutatsiooni analüüsiga, mis viidi läbi Kingstoni terviseteaduste keskuses standardprotokolli järgi. Ontario rahvatervise andmebaasi teatati nii positiivsetest kui ka negatiivsetest PCR-tulemustest.

cistanche taime suurendav immuunsüsteem

3.2. Antikehade kvantitatiivne, poolkvantitatiivne ja kvalitatiivne mõõtmine

Hinnati nelja seroloogilist meetodit, sealhulgas Euroimmun Anti-SARS-CoV-2 QuantiVac ELISA (IgG) (tootenumber: EI 2606- 9601-10 G), Abbott Architect AdviseDx SARS-CoV-2 IgG II ( tootenumber: 6S60), Roche Elecsys Anti-SARS-CoV-2 S (tootenumber: 09289267190) ja DiaSorin LIAISON SARS-CoV-2 TrimericS IgG (tootenumber: 311510). Meditsiinilabori tehnoloogid testisid kolmes akadeemilises kliinilises laboris 210 proovi. Testimine viidi läbi iga seroloogiliste testide tootja instrumentidega, nimelt EUROIMMUN Analyzer 1, Abbott ARCHITECT, Roche Cobas e602 ja DiaSorin LIAISON. Kõik tulemused esitati ühikutes Binding Antibody Unit/ml (BAU/mL). Kõik neli meetodit mõõdavad IgG antikehi SARS-CoV-2 spike-retseptoriga seonduva domeeni (S1) vastu. Poolkvantitatiivne IgG antikeha tiiter SARS-CoV-2 spike retseptoriga seonduva domeeni (S1) vastane saadi kvantitatiivsest antikehade mõõtmisest. Tiiter määrati, jagades kvantitatiivsed antikehade tasemed iga tootja vastavate piirväärtustega. Antikehade tiitrid ümardati täisarvuni ja need, mis olid suuremad kui 1, kaasati võrdlusse. Kvalitatiivse testitulemuse, kas positiivse või negatiivse, määramiseks võrreldi SARS-CoV-2 S1 domeeni kvantitatiivseid antikehade tasemeid nende vastava positiivse piirväärtusega. EUROIMMUN-i testimisel on piirvahemik (suurem või võrdne 25,6 kuni<35.2 BAU/mL); antibody results within the borderline range were excluded from the quantitative comparison. 

3.3. Andmete esitamine ja statistiline analüüs

Andmete esitamine ja kvantitatiivse meetodite võrdlus viidi läbi EP Evaluator 12 (Data Innovations LLC, Ameerika Ühendriigid) abil. Immunoloogiliste analüüside üldiste regulatiivsete nõuete alusel valiti kriteeriumiks lubatud vigade koguväärtus (TEa) ±25%, et teha kindlaks, kas need kaks meetodit on kliiniliselt samaväärsed. Poolkvantitatiivsete ja kvantitatiivsete võrdluste analüüs viidi läbi SPSS Statistics (IBM SPSS Statistics, Ameerika Ühendriigid) abil. Kõik rühmad ei olnud normaalselt jaotunud (lk< 0.001, Shapiro-Wilk normality test). The results were reported as medians and interquartile range (IQR). Friedman's and Pearson's Chi-Square tests were used to determine statistical significance between groups.

Tabel 2 Nelja hinnatud immuunanalüüsi peamised omadused.

Joonis 1. Kvantitatiivse seroloogilise testimise paaripõhised võrdlused.

4. Tulemused

4.1. Uuritava kohordi tunnused

Uuringus osalejate demograafilised ja kvantitatiivsed antikehade tasemed on kokku võetud tabelis 1. Vaktsiini kohordi andmed jaotatakse täiendavalt terveteks isikuteks, vähihaigeteks ja immunosupressiivset ravi (IST) saavateks patsientideks. Kuvatakse SARS-CoV-2 vastaste kvantitatiivsete IgG antikehade tasemete dünaamiline vahemik.

Joonis 2. Poolkvantitatiivse seroloogilise testimise kokkuleppe paaripõhine võrdlus.

4.2. Seroloogiliste testimismeetodite omadused

SARS-CoV-2 S1 valgu vastase IgG nelja seroloogilise testimise meetodi peamised omadused on kokku võetud tabelis 2. Kõik neli meetodit on heaks kiidetud kasutamiseks HC jaoks kliiniliseks kasutamiseks ja FDA jaoks EUA jaoks. Kolm tootjat määravad ühe piirväärtuse, mis esindab serokonversiooni, samas kui Euroimmun pakub piiriala (suurem või võrdne 25,6 kuni<35.2 BAU/mL). 

4.3. Antikehade kvantitatiivse mõõtmise võrdlus

Joonisel 1 on näidatud nelja seroloogilise meetodi võrdlus 210 proovi vahel, mis hõlmasid nii immuniseeritud kui ka COVID{2}}positiivseid proove. Kõik paarisvõrdlused näitasid vastuvõetamatut kokkulepet, kasutades kriteeriumina TEa ±25%. Parim kokkulepe oli 74 (35,2% 210 proovist) Euroimmuni ja DiaSorini vahel, samas kui madalaim kokkulepe oli 11 (5,2% 210 proovist) Euroimmuni ja Roche'i vahel. Joonisel 1 on iga võrdluse jaoks näidatud ka lineaarse regressiooni (Demingi regressioonistatistika) mudel, mille kalle on vahemikus 1,3 kuni 7,6. Täiendav analüüs, mis põhineb immuniseeritud ja COVID{17}}positiivsetel proovidel, näitas sarnaseid tulemusi, mis on esitatud lisaandmetes.

cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi

4.4. Antikehade poolkvantitatiivse mõõtmise võrdlus 

Joonis fig 2 kujutab antikehade tiitreid nelja seroloogilise meetodi puhul, mida võrreldi paarikaupa, kasutades 210 proovi. Iga proovi antikehade tiiter arvutati antikeha numbrilise kontsentratsiooni jagamisel iga meetodi piirväärtusega. Kõigi nelja meetodi antikehade tiitrid olid oluliselt erinevad (p < 0,001, Friedmani test). Suurim tiitrite erinevus samast proovist oli Roche'i ja DiaSorini vahel 1392--kordse erinevusega. Täiendav analüüs, mis põhineb immuniseeritud ja COVID{6}}positiivsetel proovidel, näitas sarnaseid tulemusi, mis on esitatud lisaandmetes.

4.5. Kvalitatiivse antikehade mõõtmise võrdlus

Nelja seroloogilise testimise meetodi kvalitatiivne võrdlus on kokku võetud tabelis 3. 173 proovist, mille puhul oli kõigi nelja seroloogilise meetodi puhul täielik kokkusobivus, 148 tulemust olid positiivsed ja 25 negatiivsed. 31 proovi puhul oli lahkarvamusi vähemalt ühe neljast testimismeetodist. Need lahkarvamuse proovid liigitati veelgi selle põhjal, milline test andis selge tulemuse. Ükski kvalitatiivsetel tulemustel põhinev paarisvõrdlus ei näidanud ühtsust (p < 0.001, Pearsoni ChiSquare test).

Tabel 3 Kvalitatiivsete antikehade seroloogilise testimise kokkulepe.

5. Arutelu

Teistest vaktsineerimisprogrammidest saadud teadmiste põhjal on immuunsuse määramiseks mitu asendusmarkerit. Nende hulka kuuluvad immuunanalüüsi, viiruse ja bakterite neutraliseerimise testiga, interferoonianalüüsi ja hemaglutinatsioonianalüüsiga määratud antikehade tasemed [6]. Rakkude vahendatud immuunvastuse jälgimine viiruse antigeenile laboris on töömahukas protseduur. Seda tehakse ainult spetsialiseeritud laborites, nt täiustatud voolutsütomeetri laborites, ja seda ei kasutata tavapäraselt kliinilistel eesmärkidel. Seevastu tsirkuleerivate antikehade tuvastamist saab läbi viia suhteliselt lihtsalt, kasutades suure läbilaskevõimega seroloogilisi analüüse. Seetõttu on poolkvantitatiivne (antikehade tiitri mõõtmine) ja kvantitatiivne (antikehade kontsentratsiooni mõõtmine) immuunanalüüs kõige sagedamini kasutatav metoodika immuunsuse hindamiseks pärast immuniseerimist [6].

Seroloogiline testimine on SARS CoV{0}} vaktsineerimise tõhususe hindamiseks hädavajalik [12,13]. Alates COVID-19 pandeemia algusest ja eriti pärast seda, kui SARS-CoV-2 vaktsineerimine sai ülemaailmselt kättesaadavaks, on avaldatud ulatuslikku teaduskirjandust, et hinnata humoraalseid immuunvastuseid erinevate immuunanalüüside abil [12,13]. Erinevate analüütiliste meetodite tulemused peaksid olema võrreldavad, et erinevate publikatsioonide järeldustest õigesti aru saada. Lisaks on SARS-CoV-2 immuniseerimise efektiivsuse kliinilistel eesmärkidel usaldusväärseks hindamiseks ülioluline töötada välja tugevad immuunanalüüsid ning viia läbi ulatuslik meetodite võrdlus ja standardimine. Pärast seda, kui erinevate meetodite vahel on vaja kõrget kokkulepet, võib kaitse ja immuunsuse esindamiseks valida SARS-CoV-2 poolkvantitatiivsetel või kvantitatiivsetel analüüsidel põhineva piiri.

Meie uuring näitas halbu kokkuleppeid nelja seroloogilise meetodi vahel, mille Health Canada ja FDA on kliiniliseks kasutamiseks heaks kiitnud ja mida toodavad Euroimmun, Abbott, Roche ja DiaSorin. Kuna TEa ei ole veel SARS-CoV-2 seroloogiliste vastuste jaoks teada, valisime meelevaldselt ±25%, mida tavaliselt kasutatakse teiste immuunanalüüside jaoks. Seda kriteeriumi kasutades täheldati kõigis kahe meetodi võrdluses halbu kokkuleppeid. Kuigi Euroimmuni ja DiaSorini võrdlus on teistest võrdlustest parem, peeti vastuvõetavaks vaid 35,2% 210 proovist. Poolkvantitatiivselt, pärast kvantitatiivsete tulemuste teisendamist tiitriteks, jagades kvantitatiivsed antikehade tasemed iga tootja vastavate piirväärtustega, erinesid kahe meetodi tiitrid oluliselt (p < 0,001). Suurim tiitrite erinevus oli Roche'i ja DiaSorini vahel 1392-kordse erinevusega. On selge, et praegused saadaolevad seroloogilised meetodid erinevad oluliselt nii kvantitatiivselt kui ka poolkvantitatiivselt ega suuda tagada tavapäraseks kliiniliseks kasutamiseks vajalikku jõudlust. Peale selle, kui kasutasime tulemustes serokonversiooni piirväärtusi ja määrasime kõigi nelja meetodi positiivsed määrad 210 proovis, ilmnesid kahe võrreldava meetodi puhul olulised statistilised erinevused (p < 0,001).

cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi

2020. aasta novembris kehtestas Maailma Terviseorganisatsioon (WHO) SARSCoV-2-vastase immunoglobuliini (NIBSC kood 20/136) rahvusvahelise standardi ja võrdlusmaterjali [14]. Selle võrdlusmaterjali eesmärk on ühtlustada humoraalse immuunvastuse hindamist pärast loomulikku nakatumist või vaktsineerimist. Kõik neljandad hinnatud meetodid on jälgitavad selle võrdlusmaterjaliga ja nende tulemused võib esitada ühikutes BAU/ml, WHO soovitatud ühikus. Euroimmun esitas oma juhendis selle võrdlusmaterjaliga seose R2=0.99-ga. On ebaselge, miks meie uuringus täheldati halba kokkulepet. 2022. aasta juulis esitas WHO teise rahvusvahelise standardi SARS-CoV-2-vastase immunoglobuliini jaoks ja võrdluspaneeli SARS-CoV-2 probleemsete variantide antikehade jaoks [15]. Tõenäoliselt võib selle uue võrdlusmaterjali kasutamine parandada antikehade mõõtmiste vastavust, eriti COVID{15}}positiivsete proovide puhul. Kokkuvõtteks leidsime kõigi hinnatud analüüside vahel kehva korrelatsiooni nii kvantitatiivselt, poolkvantitatiivselt kui ka kvalitatiivselt. Võrreldavate mõõtmiste saavutamiseks on vaja analüüside edasist ühtlustamist.

Viited

[1] Statistika ja uuringud Koroonaviiruse (COVID{1}}) vaktsineerimised. https://ourworldindata.org/covid-vaccinations, (kasutatud 03. augustil 2022).

[2] Health Canada, heakskiidetud COVID-19 vaktsiinid (vaadatud 03. augustil 2022). https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/ covid19-industry/drugs-vaccines-treatments/vaccines.html.

[3] USA toidu- ja ravimiamet, "COVID-19 Vaccines" (kasutatud 03. augustil 2022). https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/ coronavirus-disease-2019-covid-19/covid-19-vaktsiinid.

[4] J. Cui, F. Li, Z.-L. Shi, patogeensete koronaviiruste päritolu ja areng, Nat. Rev. Microbiol. 17 (3) (2019) 181–192.

[5] H. Bisht, A. Roberts, L. Vogel, A. Bukreyev, PL Collins, BR Murphy, K. Subbarao, B. Moss, Raske ägeda respiratoorse sündroomi koroonaviiruse spike-valk, mida ekspresseerib nõrgestatud vaktsiiniaviirus, immuniseerib kaitsvalt hiiri, Proc. . Natl. Acad. Sci. USA 101 (17) (2004) 6641–6646.

[6] SA Plotkin, Vaktsineerimisega indutseeritud kaitse korrelatsioonid, Clin. Vaktsiin Immunol. 17 (7) (2010) 1055–1065.

[7] National Committee of Clinical Laboratory Scientists (NCCLS). Punetiste IgG antikehade tuvastamine ja kvantifitseerimine kliinilises laboris; Heakskiidetud juhend. 1997 Wayne, PA.

[8] Z. Gao, JG Wood, MA Burgess, RI Menzies, PB McIntyre, CR MacIntyre, Punetiste ja kaasasündinud punetiste sündroomi kontrollistrateegiate mudelid – 40-aastane kogemus Austraaliast, vaktsiin 31 (4) (2013) 691–697.

[9] National Committee of Clinical Laboratory Scientists (NCCLS). Punetiste IgG antikehade tuvastamiseks ja kvantifitseerimiseks mõeldud mitmekomponendiliste testtoodete hindamis- ja toimivuskriteeriumid, I/LA6-T, esialgne juhis. 1985 Wayne, PA.

[10] K. Macrae, CY Gong, P. Sheth, J. Martinez-Cajas, Y. Gong, SARS-CoV{3}} seroloogiliste vastuste kvantitatiivne analüüs pärast kolme immuniseerimisannust ja enne COVID-i läbimurret{{4 }} infektsioonid, Vaktsiinid 10 (10) (2022) lk, https://doi.org/ 10.3390/vaccines10101590.

[11] A. Robinson, A. Mazurek, M. Xu, Y. Gong, SARS-CoV-2 antikehade staatuse kvantitatiivne analüüs vähihaigete ja pikendatud vaktsineerimisintervalliga tervete isikute vahel Kanadas, Curr. Oncol. 29 (1) (2022) 68–76, https://doi.org/10.3390/curroncol29010006.

[12] PM Folegatti et al., ChAdOx1 nCoV-19 vaktsiini ohutus ja immunogeensus SARS-CoV-2 vastu: esialgne aruanne 1./2. faasi, ühepimeda, randomiseeritud kontrollitud uuringu kohta , Lancet 396 (10249) (2020) 467–478.

[13] LA Jackson, EJ Anderson, NG Rouphael, PC Roberts, M. Makhene, RN Coler, parlamendiliige McCullough, JD Chappell, MR Denison, LJ Stevens, AJ Pruijssers, A. McDermott, B. Flach, NA Doria-Rose, KS Corbett, KM Morabito, S. O'Dell, SD Schmidt, PA Swanson, M. Padilla, JR Mascola, KM Neuzil, H. Bennett, W. Sun, E. Peters, M. Makowski, J. Albert, K. Cross, W. Buchanan, R. Pikaart Tautges, JE Ledgerwood, BS Graham, JH Beigel, An mRNA vaccine against SARS-CoV-2 - preliminary report, N. Engl. J. Med. 383 (20) (2020) 1920–1931.

[14] Mattiuzzo. et al. WHO rahvusvahelise standardi- ja võrdluspaneeli loomine anti-SARS-CoV-2 antibody.2020.(https://www.who.int/publications/m/ item/WHO-BS-2020. 2403).

[15] WHO/BS/2022.2427: SARS-CoV-2-vastase immunoglobuliini vastase WHO 2. rahvusvahelise standardi ja SARS CoV-2 probleemsete variantide antikehade võrdluspaneeli loomine. https://www.who.int/publications/m/item/who-bs- 2022.2427 (vaadatud 30. novembril 2022).