Soolestiku mikrobiota ja peremeesorganismi immuunsuse ristkõne: mõju põletikule ja immunoteraapiale (1)

Abstraktne: Soolestiku mikroobid ja nende metaboliidid osalevad aktiivselt peremeesorganismi immuunsuse kujunemises ja reguleerimises, mis võib mõjutada vastuvõtlikkust haigustele. Siin vaatleme soolestiku mikrobiota-immuunse telje uusimaid teadusuuringute edusamme. Arutame üksikasjalikult, kuidas soolestiku mikrobiota on vastsündinute immuunsüsteemi arengu pöördepunkt, mida näitavad äsja avastatud nähtused, nagu ema jäljendamine, soolestiku emakasisene ainevahetus ja võõrutusreaktsioon. Kirjeldame, kuidas soolestiku mikrobiota kujundab nii kaasasündinud kui ka adaptiivset immuunsust, rõhuasetusega metaboliidi lühikese ahelaga rasvhapetele ja sekundaarsetele sapphapetele. Samuti kirjeldame põhjalikult, kuidas mikrobiota-immuunse telje häired põhjustavad immuunvahendatud haigusi, nagu seedetrakti infektsioonid, põletikulised soolehaigused, kardiometaboolsed häired (nt südame-veresoonkonna haigused, diabeet ja hüpertensioon), autoimmuunsus (nt reumatoidartriit), ülitundlikkus (nt astma ja allergiad), psühholoogilised häired (nt ärevus) ja vähk (nt kolorektaalne ja maksavähk). Lisaks käsitleme fekaalse mikrobiota siirdamise, probiootikumide, prebiootikumide ja toidust saadavate polüfenoolide rolli soolestiku mikrobiota ja nende terapeutilise potentsiaali ümberkujundamisel. Jätkates uurime, kuidas soolestiku mikrobiota moduleerib immuunteraapiaid, sealhulgas immuunsüsteemi kontrollpunkti inhibiitoreid, JAK-i inhibiitoreid ja TNF-vastaseid ravimeetodeid. Viimasena mainime praegusi väljakutseid metagenoomika, iduvabade mudelite ja mikrobiota kokkuvõtete vallas, et saavutada fundamentaalne arusaam sellest, kuidas soolestiku mikrobiota reguleerib immuunsust. Kokkuvõttes pakub see ülevaade immunoteraapia efektiivsuse parandamist mikrobioomile suunatud sekkumiste vaatenurgast.

cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi

Märksõnad: soolestiku mikrobiota düsbioos; kaasasündinud immuunsüsteem; adaptiivne immuunsüsteem; infektsioon; vähk; põletikulised soolehaigused; fekaalse mikrobiota siirdamine

cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi

Cistanche Enhance Immunity toodete vaatamiseks klõpsake siin

【Küsi lisa】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1. Sissejuhatus

Ükski inimene pole saar, ütles John Donne, kirjeldamaks inimese ja ühiskonna vahelisi suhteid [1]. See kehtib aga ka inimese ainevahetuse kirjeldamisel. Inimest, nagu ka kõiki teisi loomi, koloniseerivad sünnist saati mikroobid, eriti nahal ja limaskestadel, nagu seedekulglas (GIT). GIT sisaldab olulist mikroorganismide kogumit, mida nimetatakse soolestiku mikrobiotaks. See on tasakaalustatud koostis, mis koosneb enam kui 5000 liigist, mis on hõlmatud bakteritega (nt 99% soolestiku mikrobiotast koosneb Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria ja Actinobacteria), seentest (nt Candida), viirustest (nt bakteriofaagid) ja parasiitidest (nt flagellaadid) [2–8]. Soolestiku mikrobiota toimib inimperemehe sees superorganismina ja aitab toidu assimilatsioonil, toodab metaboliite, mis toidavad peremeesorganismi, kaitsevad peremeesorganismi nakkuste eest, säilitavad sooleepiteelirakkude funktsiooni ja morfoloogiat ning reguleerivad peremeesorganismi immuunsust [4, 8–12]. Tervislikes tingimustes on soolestiku mikrobiota tasakaalustatud eubioosi seisundis. Kuid haigete seisundite ajal satub soolestiku mikrobioota düsbioosi tasakaalustamata seisundisse, mille puhul esineb kas oportunistlike patogeenide õitseng ja kasulike kommensaalide vähenemine või mõlemad. Peremehe ja mikrobiota suhete ilu seisneb selles, et mikroobid kujundavad inimese ainevahetuse kõiki aspekte. Sellisena võib soolestiku mikrobiota lisaks seede- ja nahahäiretele mõjutada ka haiguste, nagu rasvumine ja astma, ning psühholoogiliste häirete, nagu Parkinsoni tõbi, patogeneesi [13,14]. Soolestiku mikrobiota läbirääkimine peremehe immuunsusega on füsioloogilise stabiilsuse üks peamisi tunnuseid ja haiguse etioloogia mehhanism. Immuunsüsteemil on kaks haru, st kaasasündinud ja adaptiivne, mis töötavad koos, et kaitsta keha väliste ja sisemiste ohtude eest. Kaasasündinud immuunsüsteem on "esimene kaitseliin" ja annab immunoloogilisele stiimulile kiired mittespetsiifilised vastused. Kaasasündinud immuunsus hõlmab granulotsüüte, looduslikke tapjarakke, dendriitrakke ja makrofaage, mis neelavad patogeeni ja eritavad tsütokiine ja kemokiine. Lisaks kaasasündinud immuunrakkude värbamisele tõmbavad tsütokiinid ligi lümfotsüüte, st B-rakke, mis toodavad spetsiifilise patogeense insuldi jaoks ainulaadseid antikehi, ja T-rakke (tavaliselt liigitatakse abistaja-T-rakkudeks, tsütotoksilisteks T-rakkudeks ja regulatoorseteks T-rakkudeks). Treg rakud)), mis mõlemad on adaptiivse immuunsuse aluseks [15, 16]. Immuunsüsteemi mõlemad käed on rangelt reguleeritud, et vältida äärmuslikku üleaktiveerumist või kurnatust, mille puhul on soolestiku mikrobiota oluline tegur (kokkuvõtlikult graafilises kokkuvõttes). Selles ülevaates anname põhjaliku ülevaate ja arutelu selle kohta, kuidas soolestiku mikrobiota tervikuna, lisaks spetsiifilistele bakteriliikidele ja mikroobidest pärinevatele metaboliitidele, reguleerib immuunvastuseid. Lisaks arutame, kuidas soolestiku mikrobiota-immuuntelg on levinud krooniliste põletikuliste haiguste korral ebanormaalne ja kuidas soolestiku mikrobiota moduleerimine võib olla teraapia või võimalik abiaine muude praeguste ravimeetodite jaoks.

2. Soolestiku mikrobiota ja nende metaboliitide roll vastsündinute immuunsüsteemi arengus

Esimene mikroobide kolonisatsioon vastsündinul sõltub sünnitusviisist (C-sektsioon vs. vaginaalne sünnitus) ja toitmisest (segu vs emapiim) [17–19]. Näiteks leiti, et piimaseguga toitmine vähendab soolestiku mikrobiota mitmekesisust ja laiendab patogeenseid baktereid, nagu Enterobacteriaceae ja Enterococcaceae; see soolestiku mikrobiota düsbioos aitas kaasa suuremale limaskesta põletikulisele aktiivsusele ja halvendas patoloogiat nekrotiseeriva enterokoliidi mudelis [20]. Lisaks teatati võimalusest, et C-sektsioon võib häirida spetsiifiliste mikroobitüvede (nt LPS-i ekspresseerivate bakterite) ülekandumist emalt vastsündinule [21]. Vastsündinute immuunsüsteem võib siiski olla emakasisese arengu ajal valmis, kuna tavaliselt ema soolestikus ja suus leiduvad mikroobid, nagu Firmicutes, Actinobacteria ja Proteobacteria, leidub platsentas, nabanööris ja lootevees [22,23 ]. Kuigi emakasisene mikrobiome on endiselt uurimisel, ilmus Rackaityte jt 2020. aasta artikkel. teeb ettepaneku, et bakterite koloniseerimine inimese soolestikus oleks emakasisene piiratud [24]. Lisaks piiritleti hiljutised tõendid soolesisese metaboloomi kohta ja leiti, et need on rikastatud aminohapetega (nt trüptofaan), vitamiinidega (nt riboflaviin) ja, mis veelgi huvitavam, soolestiku mikrobiootast pärinevate sapphapetega [25]. Hügieenihüpotees viitab sellele, et tugeva immuunsüsteemi arendamiseks on oluline kokkupuude paljude mikroobidega varases eas [26]. Emakasisese arengu ajal suruvad Foxp3+ CD4+ Treg-rakud alla loote kaasasündinud immuunsüsteemi, et vältida immuunsüsteemi arengut ema antigeenide vastu [12]. Sünnil ja pärast sündi tunnevad kommensaalide antigeenid ära mitmete mustrituvastusretseptorite (PRR-de), nagu Toll-like retseptorite (TLR-id), poolt sooleepiteelil, mille tulemuseks on väiksem antimikroobsete peptiidide tootmine ja immuuntolerantsuse kujunemine [27]. Lisaks toodavad Panethi rakud antimikroobseid peptiide, nagu fosfolipaas-2, lüsosüüm ja defensiinid, kuid need molekulid ei toimi kommensaalide vastu ja pigem kaitsevad vastsündinute soolestikku oportunistlike patogeenide eest [22,28]. Bifidobacteria spp. on üks peamisi kommensaale, mis mõjutavad infantiilset immuunsust, näiteks T-rakkude küpsemist [29]. Bifidobakterite puudumine põhjustas inimese piima oligosahhariidide tootmise vähenemise ja oli seotud suurema Th2/Th17 immuunaktivatsiooniga [30]. On tähelepanuväärne, et piimaseguga toitmist seostatakse väiksema bifidobakterite arvukusega, kuid mõju on mööduv [31]. Pärast imetamist läbivad pojad äsja määratletud protsessi, mida nimetatakse võõrutusreaktsiooniks, mis on soolestiku mikrobiota nihe, mis toimub siis, kui järglased lähevad üle rinnapiimast tahkele toidule [32]. Leiti, et võõrutusreaktsioon suurendab bakterite ja toidu metaboliitide, nagu lühikese ahelaga rasvhapped (SCFA) ja retinoehape [32]. Võõrutamise pärssimine põhjustab patoloogilist jäljendit, mis suurendab allergilise põletiku ja koliidi riski [32]. See ühtib teiste aruannetega, mille kohaselt mikrobiota varajase kokkupuute puudumine võib esile kutsuda immunoglobiini E (IgE) ületootmise ja ülitundlikkuse paljude antigeenide suhtes, mis põhjustab selliseid haigusi nagu astma ja põletikulised soolehaigused [33–35]. Üldiselt reguleerib immuunsüsteemi varajast arengut soolestiku mikrobiota ja sellel võib olla pikaajaline mõju haiguste vastuvõtlikkusele.

cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi

3. Soolestiku mikrobiota ja peremeesorganismi kaasasündinud immuunsüsteemi koostoime

Soolestiku mikrobiota ja peremeesorganismi limaskesta immuunsüsteemi vaheline koostoime on peremeesorganismi tervise säilitamisel kriitilise tähtsusega, kuna see on esimene kaitseliin soolestiku mikroobide tungimise vastu (kokkuvõte on esitatud graafilises kokkuvõttes). Limaskesta pinnad on eraldatud immuunvastustega, sealhulgas tihe limakiht, tihedad ühendusvalgud ja antimikroobsed valgud. Soole kaasasündinud immuunrakud arendavad kommensaalsete bakterite suhtes tolerantsust, tuvastades invasiivsed patogeenid ja takistades nende liikumist soolestiku luumenist vereringesse [36]. Pärast epiteelibarjääri läbimist võivad invasiivsed bakterid ja patogeeniga seotud molekulaarmustrid (PAMP-d, st lipopolüsahhariidid/LPS) stimuleerida mutsiini vabanemist pokaalrakkude poolt ja indutseerida sisemise limaskesta kihi kiiret taastumist [37]. PAMP-id võivad samuti esile kutsuda kaasasündinud immuunvastuseid TLR-ide aktiveerimise kaudu neutrofiilidel ja makrofaagidel [38]. Kommensaalsed bakterid võivad oma antigeeni esitlemise kaudu käivitada ka dendriitrakud (DC), mis omakorda võivad aktiveerida TLR-e, et treenida kaasasündinud immuunsüsteemi patogeensete ja kommensaalsete mikroobide äratundmiseks [39]. Lisaks fagotsüteerivad ja hävitavad sissetungivad mikroobid limaskesta kaasasündinud immuunrakud, nagu DC-d ja makrofaagid tervislikes tingimustes [40]. Pange tähele, et spetsiifilised alalisvoolu alamhulgad võivad püsiseisundis neelata lamina propria selektiivseid bakteriliike [41]. Hiljuti avastati ka, et 1. tüüpi tavapäraste DC-de prekursorite küpsemist vahendab monotsüütide ja makrofaagide poolt soolestiku mikrobiota poolt indutseeritud tuumori nekroosifaktori (TNF) sekretsioon [42]. Lisaks makrofaagidele, neutrofiilidele ja DC-dele on olemas täiendavad spetsiaalsed epiteelirakud, st pokaalrakud ja Panethi rakud, mis vabastavad mitmesuguseid antimikroobseid aineid, nagu mutsiinid, defensiinid, lüsosüüm, sekretoorne fosfolipaas A2 ja katelitsidiinid; need toimivad täiendavate immuunrakkudena, et säilitada soolestiku kaasasündinud immuunsus [43,44]. Kaasasündinud lümfoidrakud (ILC) on kaasasündinud immuunsüsteemi teine ​​haru, mis on enamasti mittetsütotoksilised ja eritavad mitmeid efektortsütokiine [45]. Kollektiivselt säilitavad paljud kaasasündinud immuunrakkude populatsioonid soolestiku mikrobiota homöostaasi. Kliinilise haiguse korral soodustavad soolestiku mikrokeskkonna muutused oportunistlike patogeenide kasvu ja vähendavad kommensaalsete bakterite arvukust, st soolestiku mikrobiota düsbioosi [46], mis põhjustab tasakaalustamata immuunvastuseid (kokkuvõtlikult graafilises kokkuvõttes). Patoloogilises keskkonnas on neutrofiilid liigselt hõivatud põletiku või infektsiooni kohas ja võivad indutseerida limaskesta kahjustusi, suurendades põletikueelset tsütokiini sekretsiooni, maatriksi metalloproteaasi tootmist ja patoloogilist immuunrakkude aktivatsiooni [43, 47]. Neutrofiile hoitakse tavaliselt vaikses olekus, et vältida soolestiku mikroobide ökoloogia häirimist, mida vahendab kinaasi 3-st allavoolu paiknev adaptervalk [48]. Huvitaval kombel viis neutrofiilide ekstratsellulaarsete püüniste (NET) esilekutsumine patogeeni kliirensini ja alandas põletikku [49]. Leiti, et antibiootikumide põhjustatud soolestiku mikrobiota düsbioos indutseerib ka NET-i moodustumist, kuid see oli seotud põletiku süvenemisega [50], rõhutades, et soole NET-ide rolli kindlaksmääramiseks on vaja rohkem uurida. Üldiselt on sobiv lävi või tasakaal kaasasündinud immuunsüsteemi ja soolestiku mikrobiota vahel homöostaasi säilitamiseks ja patofüsioloogiliste tulemuste vältimiseks hädavajalik.

4. Soolestiku mikrobiota ja adaptiivse immuunsüsteemi koostoime

Soole limaskesta adaptiivne immuunsüsteem koosneb peamiselt intraepiteliaalsetest lümfotsüütidest (IEL) ja lamina propria lümfotsüütidest (LPL) [51]. IEL-ide hulgas on δ T-rakud T-rakkude eraldiseisev alamhulk, kuna need ekspresseerivad Heliose transkriptsioonifaktorit [52]. δ T-lümfotsüüdid pärsivad bakterite levikut limaskestade kaudu, eritades põletikueelseid tsütokiine ja antimikroobseid valke [53,54]. Näiteks stimuleerivad δ T-rakud CD4+ T-rakkude vastuseid, nagu IL-22 ja kalprotektiini vabanemine limaskestast [55]. On täheldatud, et mitmed soolestiku bakteriliigid ja nende metaboliidid soodustavad δ T-rakkude, sealhulgas Desulfovibrio-st saadud fosfatidüületanoolamiin ja fosfatidüülkoliin [56], laienemist. Uuringud on näidanud, et kui intraepiteliaalsed δ T-rakud on puudulikud, toimub bakteriaalne translokatsioon ja invasiivsete patogeenide laienemine [57]. Seda toetavad tsirkuleerivate δ T-rakkude arvu vähenemine ägedalt septilistel patsientidel [58, 59] ja käärsoole δ T-rakkude arvu vähenemine põletikulise soolehaigusega patsientidel [60]. Soolestiku mikrobiota ja adaptiivse immuunsüsteemi vaheline koostoime takistab bakterite translokatsiooni ja nakatumist (kokkuvõtlikult graafilises kokkuvõttes). Seda toetab järeldus, et iduvabadel hiirtel on soolestiku adaptiivne immuunsüsteem alla surutud ja kommensaalsete bakterite sissetoomine võib stimuleerida limaskestade lümfotsüütide, nt CD4+ T-rakkude ja tsütotoksiliste CD{16. }} T-rakud [61]. Tsütotoksilise CD8+ T-rakkude immuunsuse primaarne ja sekundaarne faas sõltuvad CD4+ T-rakkudest, mis nõuavad professionaalsete antigeeni esitlevate rakkude poolt praimimist ja mida võimendavad CD4+ T-rakkude signaaliülekanded [ 62]. CD8+ T-rakud kõrvaldavad rakusisesed patogeenid (nt salmonella), mida tavaliselt toetab DC-vahendatud antigeeni esitlus [63]. Salmonella enterica serovar Typhi võib soodustada CD8+ T-rakke epigeneetilise modifikatsiooni, st histooni metüülimise ja atsetüülimise kaudu [64]. Kudedes esinevad mälu-CD8+ T-rakud on taasinfektsioonijuhtude eest kaitsmiseks hädavajalikud ja seda saab uurida Transient Microbiota Depletion-boosted Immunization mudeli abil, mis ajutiselt piirab mikrobiota poolt vahendatud kolonisatsiooniresistentsust [65]. Pange tähele, et B-rakud võivad ristesitluse kaudu fagotsüteerida ka patogeene, nagu Salmonella, ja taasaktiveerida mälu-CD8+ T-rakke [66]. T-abistaja 17 rakkudel (Th17) on ka erinevad rollid nii peremeesorganismi kaitses kui ka põletikulistes reaktsioonides. Näib, et enamik Th17 vastuseid on patoloogilised, kusjuures üks uudne leid on see, et tüvilaadsed soolestiku Th17 rakud soodustavad sooleväliste haiguste korral patogeenseid efektor-T-rakke [67]. Huvitav on see, et segmenteeritud filamentsete bakterite (SFB) poolt stimuleeritud Th17 rakud on mittepõletikulised, samas kui Th17 rakud, mida indutseerivad Citrobacter spp. on põletikuvastased [68]. Uuringud on näidanud, et iduvabadel hiirtel Th17 rakud puuduvad ja neid indutseerivad spetsiifilised mikroobid, nagu SFB [69] ja teised kommensaalsed bakterid [70]. Leiti, et SFB-vahendatud IL-17 stimulatsiooni juhivad tsütokiini (nt IL-6) signaalid [71]. Soolestiku mikrobiota võib samuti vahendada Th17 vastuseid. Uuringus leiti, et mikrobioomist sõltuvat Th17 põletikku reguleerivad 2,6-sialüülligandid, kus 2,6-sialüültransferaasi puudulikkus kutsus esile limaskesta Th17 vastused [72]. Patoloogilisi Th17 rakke võivad soodustada ka Actinobacterium Eggerthella lenta ensüümi südameglükosiidreduktaas 2 abil [73] ja Fusobacterium nucleatum lühikese ahelaga rasvhappe butüraadi kaudu [74]. Reguleerivad T-rakud (Treg) on ​​veel üks adaptiivne immuunrakk, mis tagab GIT-s ​​immuuntolerantsuse. Varases eas tekivad looduslikud Treg-rakud tüümuses autoimmuunse regulaatori kaudu enesetaluvuse tagamiseks [75, 76] ning seejärel käivitab kokkupuude dieedi ja mikrobiotaga perifeerse või indutseeritava Tregi tootmise [32, 77–79]. Soolestiku mikrobiota võib indutseerida Tregi rakke mitme mehhanismi abil. Näiteks võivad ILC-d valida mikrobiota-spetsiifilised ROR t + Treg rakud ja takistada Th17 rakkude laienemist, et säilitada soolestiku immuuntolerantsust [80]. Helicobacter spp. [81] ja Akkermansia muciniphila (A. muciniphila) [82] võivad samuti esile kutsuda ROR t + Treg-rakkude poolt vahendatud immuunvastuseid. Võrdluseks võib soolestiku mikrobiotast pärineva metaboliidi propionaadi (lühikese ahelaga rasvhape) madalam tase kaasa aidata Th17/Treg-rakkude diferentseerumise patoloogilisele tasakaalustamatusele [83,84]. Soolestiku mikrobiota mängib samuti olulist rolli sekretoorse immunoglobuliini A (IgA) tootmise reguleerimisel, mis on peamiselt suunatud enterokatte ja bakteriaalsete antigeenide vastu [85,86]. Sekretoorset IgA-d saab toota kas T-rakkudest sõltuvate või T-rakkudest sõltumatute radade kaudu; T-rakkudest sõltuv IgA tootmine on soolestiku mikrobiota homöostaasi kujundamisel olulisem [87]. Varases eas on IgA plasmarakkudel reaktiivsus kommensaalse mikrobiota suhtes, mis aitab kaasa tasakaalustatud mikrobioomile [88]. Täiendavad tõendid tõstavad esile antigeense jäljendi, mis on oluline antikeha vastuseks hilisemas elus [88, 89]. See hõlmab IgA sekretsiooni rinnapiima, kus IgA ülekandmine emalt on järglaste immuunsüsteemi arendamiseks hädavajalik [90]. Kui IgA on puudulik, nagu on näidatud hiirtel, võivad soolestiku kommensaalid kergesti ületada lamina propria, mis viib enteraalse bakteriaalse translokatsioonini [91].

cistanche toidulisandi eelised - suurendavad immuunsust

5. Mikroobsete metaboliitide ja immuunregulatsiooni vaheline läbirääkimine

5.1. Lühikese ahelaga rasvhapped

Soolestiku mikrobiotal on tohutu metaboolne võime muuta peremeesorganismist pärinevad ja toidukomponendid (lipiidid, süsivesikud ja valgud) erinevateks metaboliitideks, mis võivad olla peremeesorganismile kas soodsad või ohtlikud. Bakteriaalsetel metaboliitidel, nagu lühikese ahelaga rasvhapped (SCFA), sekundaarsed sapphapped, piimhape ja bakteriotsiinid, on antimikroobne toime, mis kaitseb patogeensete bakterite eest [92,93]. SCFA-sid toodavad mõned kommensaalid, sealhulgas Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis ja Anaerostipes butyraticus [94], seedimatute süsivesikute kääritamisel. SCFA-d säilitavad soolestiku homöostaasi normaalses käärsooles, osaledes soolestiku paranemises rakkude proliferatsiooni ja diferentseerumise kaudu (joonis 1A). Atsetaat, mida toodavad enamasti Bifidobacteria spp., säilitab soolestiku-soolestiku-epiteeli barjääri funktsiooni ja reguleerib soolepõletikku, aktiveerides G-valgu retseptori (GPR) 43 [95]. GPR43 signaalimise kaudu soodustab atsetaat mikrobioomiga reaktiivset IgA tootmist [96]. See on seotud sellega, et atsetaat on üks peamisi soolestiku mikroobide metaboliite, mis suurendab käärsoole IgA tootmist ja IgA katmist bakteritel, sealhulgas Enterobacterales [97]. IgA indutseerimine atsetaadiga on oluline soolestiku mikrobiota säilitamiseks homöostaasis. Patofüsioloogilistes tingimustes võivad atsetaat ja propionaat, kas üksi või kombinatsioonis, tõhusalt vähendada põletikku, vähendades Th1/Th17 ja tõstes Tregi taset [98]. Samuti võib atsetaadi lisamine preeklampsiaga emadele taastada loote tüümuse Treg-rakkude produktsiooni [99] ja atsetaadiga toitmine mitterasvunud diabeetiliste hiirte puhul võib vähendada autoreaktiivseid T-rakke [100]. Samuti leiti, et atsetaat soodustab T-rakkude diferentseerumist nii efektor- kui ka Treg-rakkudeks, mis minimeeris Citrobacter'i infektsiooni [101]. Butüraat toimib peamiselt soolestiku homöostaasis kolonotsüütide olulise energiaallikana [95] ja soodustab mutsiini vabanemist, et säilitada soolebarjääri homöostaas (joonis 1A) [102]. Lisaks mutsiinile võib butüraat soodustada epiteeli barjääri läbi IL-10R-sõltuva claudiini-2 represseerimise [103]. Immuunvastuste reguleerimisel võib butüraat soodustada monotsüütide diferentseerumist makrofaagideks, inhibeerides histooni deatsetülaasi 3 (HDAC3) [104] ja suurendades IFN- ja gransüüm B ekspressiooni CD8+ T-rakkudes [105]. Lisaks võib butüraat indutseerida IL-22 sekretsiooni T-rakkudest, soodustades arüülsüsivesinike retseptori (AhR) ja hüpoksiaga indutseeritava faktori 1 ekspressiooni [106]. Sarnaselt atsetaadiga võib butüraat moduleerida immuunvastuseid, aktiveerides GPR43 ja kutsudes esile Foxp3+ CD4+ Treg-rakkude diferentseerumise [100,107]. Butüraat võib samuti soodustada indutseeritavat Tregi tootmist, kiirendades rasvhapete oksüdatsiooni [108] ja inhibeerides HDAC-d [109, 110]. Võrdluseks, butüraadi ja propionaadi HDAC-d inhibeeriv toime suurtes annustes vähendas B-rakkudes klassivahetuse DNA rekombinatsiooni, mille tulemuseks on soolestiku ja süsteemsete T-sõltuvate ja T-sõltumatute antikehade reaktsioonide halvenemine [111]. See võib selgitada teisest aruandest saadud järeldusi kõrge IgA taseme ja madala SCFA taseme vahelise pöördvõrdelise seose kohta, mida seostati parema immuuntaluvusega [112]. Tuleb märkida, et vastupidiselt butüraadile vähendas propionaat IL-17 ja IL-22 tootmist soole δ T-rakkudes [113]. Üldiselt hõlmavad peamised mehhanismid, mille abil SCFA-d säilitavad soolestikus immuunhomöostaasi, HDAC inhibeerimist, GPR signaaliülekannet, põletikueelse tsütokiini sekretsiooni pärssimist ja IgA tootmise soodustamist (joonis 1A).

Joonis 1. Lühiahelaliste rasvhapete ja sapphapete positiivsete mõjude võimalikud mehhanismid immuunsüsteemile IBD korral. (A) Lühikese ahelaga rasvhapped (SCFA-d) on toidukiudude kääritatud kõrvalsaadused.

6. Keskkonna mikrobioomi häirete mõju immuunsüsteemile

6.1. Antibiootikumide põhjustatud mikrobioomi häired

Antibiootikumid on oluliselt parandanud inimkonna võimet võidelda infektsioonidega. Antibiootikumide mõju mikrobioomile käsitleti aga alles hiljuti. Vastsündinu soolestiku mikrobiota ja immuunsüsteem võivad olla vastuvõtlikud ema programmeerimisele, kui ema mikrobiota puutub kokku antibiootikumraviga; selle tulemusena on järglastel suurem risk haigestuda häiretesse, sealhulgas põletikulistesse soolehaigustesse ja autoimmuunhaigustesse ning ülitundlikkusesse, nagu astma [128–134]. Samamoodi muudab väikelaste, eriti enneaegsete imikute otsene antibiootikumravi nende mikroobide koostist ja suurendab vastuvõtlikkust erinevatele infektsioonidele, nagu nekrotiseeriv enterokoliit (NEC) [135–137]. Tähelepanuväärne on, et väljaheite mikrobiota ülekanne NEC-patsientidelt mikroobivabadele hiirtele näitas butüraadi ja Tregi taseme olulist vähenemist [138]. Imikute mööduv kokkupuude antibiootikumidega võib samuti põhjustada 3. tüüpi ILC-de mikrobiotast sõltuvat supressiooni, mille tulemuseks on hilise algusega sepsis [139]. Antibiootikumidel võib olla täiskasvanud inimeste tervisele mitu otsest ja kaudset negatiivset mõju, näiteks teatud mikroobiliikide antibiootikumiresistentsuse kujunemine ja kasulike taksonite kadu [140]. Näiteks suurendas meropeneemi, gentamütsiini ja vankomütsiini kombineeritud manustamine patobiontide, nagu Enterobacteriaceae, arvukust ja vähendas butüraati tootvaid kommensaale, nagu Bifidobacterium [141]. Sarnaseid tähelepanekuid täheldati ka siis, kui suukaudsed antibiootikumid vähendasid probiootilisi baktereid mikrobiotas [142]. Samuti on teatatud, et tsiprofloksatsiin vähendas kiiresti soolestiku mikrobiota rikkust ja mitmekesisust, millega kaasnes muutused Bacteroidetes, Lachnospiraceae ja Ruminococcaceae [143]. Antibiootikumidega kokkupuude mõjutab peremeesorganismi immuunvastuseid ja see on seotud mikrobiota muutustega. Näiteks näitas hiirtega tehtud uuring, et antibiootikumide põhjustatud muutused mikrobiootas nihutasid Th1/Th2 tasakaalu Th{18}}dominantse immuunsuse suunas, mis vähendas lümfotsüüte [144]. Sarnased leiud leiti ka vastsündinud makaakidel pärast varase eluea antibiootikumidega kokkupuudet, mis muutis loomad vastuvõtlikumaks bakteriaalsele kopsupõletikule, millega kaasnes neutrofiilide vananemine, hüperpõletik ja makrofaagide düsfunktsioon [145]. Kuigi muutused mikroobipopulatsioonides pärast antibiootikumravi on väga erinevad [141, 146], näib püsiv teema olevat teatud nurgakivi taksonite ja SCFA-d tootvate bakterite lühiajaline (ja mõnel juhul pikaajaline) kadu [141, 147]. Nagu on rõhutatud jaotises 5.1, stimuleerivad SCFA-d CD4+ T-rakke ja ILC-sid tootma põletikuvastast IL-22 mitme mehhanismi [80] abil, sealhulgas HDAC inhibeerimine ja GPR41/43 stimuleerimine [106]. SCFA-d säilitavad ka epiteeli barjäärifunktsiooni [148]. Järjepidevad aruanded näitavad, et antibiootikumidega kokkupuude vähendab SCFA taset [149–151]. Üldiselt viitab antibiootikumide kasutamise suurenemine nii imikutel kui ka täiskasvanutel, et need tüsistused arenevad tulevikus tõenäoliselt ägedamalt või domineerivamalt. Nende probleemide lahendamise eeltingimuseks on antibiootikumide ettevaatlik kasutamine ning soolestiku mikrobiota struktuuri ja funktsioonide jätkuv uurimine.

6.2. Fekaalse mikrobiota siirdamine

Fekaalse mikrobiota siirdamine (FMT) on protseduur, mille käigus kantakse väljaheited ühelt inimeselt teisele. Eesmärk on taastada eubioos, tutvustades kasulikke kommensaale soolestiku mikrobiota düsbioosi tagasipööramiseks ja immuunfunktsiooni taastamiseks. FMT on end tõestanud korduva C. difficile infektsiooni laialdaselt kasutatava ravivahendina [152]. Hiljutised andmed näitavad, et FMT võib olla efektiivne ka I tüüpi suhkurtõve ja IBD ravis [153–156]. Käimasolevad uuringud uurivad FMT potentsiaali paljude teiste häirete puhul, millel on väljakujunenud seos soolestiku mikrobiota düsbioosiga, sealhulgas kardiometaboolne sündroom, autoimmuunhaigused, uneapnoe, depressioon ja skisofreenia [157–161]. FMT eeliste kohta on pakutud mitmeid mehhanisme. Üks näide hõlmab gramnegatiivset anaeroobset bakterit Bacteroides fragilis (B. fragilis). B. fragilis sisaldab erakordset osa genoomsest DNA-st, mida on kasutatud kapslite polüsahhariidide tootmiseks, mis on teadaolevalt kesksed virulentsusfaktorid. B. fragilis'e kaheksa kapsli polüsahhariidi lookuse hulgas on kaks kapsli polüsahhariidi, millel on tsvitterioonse laengu motiiv [162]. Hiljutine uuring näitas, et B. fragilis ja selle metaboliit polüsahhariid A (üks tsvitterioonsetest polümeeridest) suudavad taastada iduvabadel hiirtel düsfunktsionaalset Th1/Th2 tasakaalu TLR{10}}vahendatud NF-κB aktiveerimise kaudu [163 ]. See on polüsahhariidi kahe laenguga struktuurne motiiv, mis annab selle võime [164, 165]. Veel üks FMT mehhaaniline näide hõlmab Th17 ja Treg populatsioonide tasakaalustamist, nagu on näha koliidihaigetel [166]. Lisaks on SCFA taseme taastamine veel üks FMT eeliste mehhanism, nagu näitab insuldi taastumine [167]. Nagu arvata võib, võivad enteraalsed laia toimespektriga antibiootikumid tühistada FMT positiivsed mõjud, nagu on näha NEC-ga enneaegsetel põrsastel [168]. Kuigi on mainitud mitmeid FMT kasulikke mõjusid, on oluline tunnistada, et FMT võib põhjustada doonori väljaheites olevate patogeensete mikroobide võimalikku ülekandumist siirdatud patsiendile, mis võib põhjustada sepsist ja muid haigusi [8, 169].

6.3. Dieedist, probiootikumidest ja prebiootikumidest põhjustatud mikrobioomi muutused

Soolestiku mikrobiomil on lai valik metaboolseid tegevusi, sealhulgas lipiidide, süsivesikute ja valkude metaboliseerimine. Paljud hiljutised uuringud on keskendunud konkreetselt mikrobioomi ja toitumise vahelisele seosele. Toidulisandid, nagu emulgeerivad ained, mis on üldlevinud kõrgelt töödeldud toitudes, suurendavad peremeesorganismi põletikku, muutes soolestiku mikrobioomi [170]. Teisest küljest suurendavad Vahemere stiilis dieedid SCFA-d tootvate bakterite taset ja vähendavad põletikku [171]. Lisaks parandavad madala rasvasisaldusega vegantoidud rasvunud täiskasvanute insuliinitundlikkust ja keha koostist, muutes Bacteroides'i ja teiste soolestiku mikroobide levimust [172]. Teistel dieetidel, näiteks kõrge valgusisaldusega dieedil, on mikrobiota koostisele piiratud mõju [173]. Allpool toome üksikasjalikult esile muud toiduallikad, millel võib olla negatiivne või positiivne mõju soolestiku mikrobiota-immuunteljele.

cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi

6.3.1. Kõrge soolasisaldusega dieet

Kõrge soolasisaldusega dieet (HSD) on seotud ainevahetushäiretega, nagu hüpertensioon ja rasvumine. Soola tarbimist, mis ületab 20% päevasest kogusest, peetakse suureks soolatarbimiseks. Sool, eriti naatrium, mängib homöostaasi säilitamisel otsustavat rolli. Naatriumisisaldus veres reguleerib vere mahtu; kõrgem sool suurendab vere mahtu ja tõstab seetõttu vererõhku [174]. Lisaks otsesele mõjule hemodünaamikale võib suur soolatarbimine muuta ka soolestiku mikrobiotat, mis omakorda süvendab ainevahetushäireid. HSD mõju soolestiku mikroobide koostisele on teatatud mitmete erinevate haiguste hiiremudelite puhul [175–178]. Hu jt uurimus. näitas, et krooniline kõrge soola tarbimine põhjustas enteraalse düsbioosi; Eelkõige muutusid märkimisväärselt aktinobakterite, firmicutide ja bakteroidide protsendid ning HSD põhjustas soolestiku lekkimist, neerukahjustust ja süstoolse vererõhu tõusu [178]. Veel üks hiljutine uuring näitas, et HSD manustamine hiirtele 3 nädala jooksul põhjustas Firmicutes/Bacteroidetes (F/B) suhte ja proteobakterite [179] märkimisväärse suurenemise, mis mõlemad on klassikalised soolestiku mikrobiota düsbioosi markerid ja on seotud ainevahetushäiretega. Samamoodi näitas teine ​​uuring, et HSD suurendas Lachnospiraceae ja Ruminococcus'e F/B suhet ja arvukust, kuid vähendas Lactobacillus'e arvukust [177]. Miranda jt aruanne. Lisaks näitas, et HSD vähendab Lactobacillus spp. ja butüraadi tootmine koliidi hiiremudelis [175]. Lisaks mikrobiota muutustele võib sool mõjutada immuunvastuseid. Soola põhikomponent, st naatriumkloriid (NaCl), indutseerib patogeenseid Th17 rakke (IL-17-tootvad T-abistajarakud) nii inimese kui ka hiire naiivsetes CD{12}} T-rakkude kultuuris in vitro [180] . Samamoodi suurendas HSD inimese lamina propria mononukleaarsete rakkude TNF- ja IL-17A-d ap38-sõltuval viisil [181] ja stimuleeris soolestiku Th17 vastuseid, kuid inhibeeris Treg-rakkude funktsiooni [182]. mis süvendas hiirte koliidi raskust. Lisaks reguleerib suurenenud soola tarbimine toiduga Th17 rakke ja põletikueelseid tsütokiine GM-CSF, TNF- ja IL-2, mis on muutnud HSD-st autoimmuunhaiguste tekke keskkonnariskifaktoriks [183]. Kokkuvõttes peetakse suurt soolatarbimist kahjulikuks, kuna see avaldab negatiivset mõju soolestiku mikrobiootale ja soodustab põletikueelseid vahendajaid.

6.3.2. Toidu polüfenoolid

Toiduga saadavaid polüfenoole on üha enam tunnustatud ka nende mõju tõttu soolestiku mikrobiootale. Neid mikrotoitaineid, sealhulgas, kuid mitte ainult, flavonoide, antotsüaniine, katehhiine ja tanniine, võib leida erinevatest toitudest ja jookidest, nagu köögiviljad, puuviljad, kohv ja tee. Kuigi sooltes imendub vaid murdosa polüfenoolidest [184], jääb suurem imendumata osa soolde ja toetab valitud bakterirühmade kasvu [185]. Näiteks epigallokatehhiin-3-gallaat (EGCG; peamine katehhiin rohelises tees) soodustab kasulike Bacteroides'i ja Bifidobacterium'i kasvu ning pärsib patogeensete Fusobacterium, Bilophila ja Enterobacteriaceae õitsemist [186]. EGCG sellised mikrobiotat moduleerivad toimed kaitsevad hiirtel koliidi [187], suure rasvasisaldusega dieedist põhjustatud rasvumise [188–190], kiirgusest põhjustatud mukosiidi [191] ja Clostridium difficile infektsiooni (CDI) [192] eest. . Kuigi EGCG mõju mikrobiootale ei ole hästi teada, näitavad mitmed uuringud, et see võib olla tingitud EGCG bakteritsiidsest toimest, st (i) H2O2 tekitamisest, mis kahjustab bakteriraku seina [193,194], (ii) bakteriaalse rasvhappe inhibeerimisest. ja folaadi biosüntees [195, 196] ning (iii) oksüdatiivse stressi ja reaktiivsete oksüdatiivsete osakeste (ROS) moodustumise esilekutsumine tundlikes bakterites [197]. Lisaks EGCG-le märgiti ka polüfenoolide kasulikku mõju soolestiku mikrobiootale ning sellele võib viidata Plamada ja Vodnari ülevaates [198]. Kokkuvõttes aitavad selle uurimisvaldkonna edusammud kujutada teed ja muid polüfenoolirikkaid toite prebiootikumide uue alarühmana.

6.3.3. Probiootikumid, prebiootikumid ja kiudained

Probiootikumide ja prebiootikumide kasutamise kohta ning nende mõjude kohta mikrobioomi koostisele on tehtud palju uuringuid. Probiootikumid, mille hulka kuuluvad sageli sellised organismid nagu Lactobacillus, Bifidobacteria ja pärm, säilitavad sooleepiteeli barjääri terviklikkuse, vähendades LPS-i taset, kaitstes tihedaid ühenduskohti ja vähendades põletikueelsete tsütokiinide taset [199,200]. Konkreetse näitena stabiliseeris Lactobacillus johnsonii probiootikumide lisamine emasloomadele nii ema kui ka järglaste soolestiku mikrobiota ning kaitses poegi retroviirusnakkuse eest tänu Th2 immuunvastuste vähenemisele [201]. Märkimisväärne on see, et hiljuti näidati, et Peyeri plaastrid suurendavad ja edastavad probiootilisi (nt L. reuteri) signaale CCR{5}}, mis ekspresseerivad pre-germinaalseid tsentrilaadseid B-rakke, soodustades nende diferentseerumist ja autokriinset TGF-i -1 aktiveerimine; see põhjustas PD-1-ekspresseeriva Th1-sõltuva IgA indutseerimise, soolestiku mikrobiota düsbioosi leevendamise ja kaitse soolepõletiku eest [202]. Prebiootikumid, sealhulgas toidukiud, nagu inuliin, fruktooligosahhariidid ja galakto-oligosahhariidid, suurendavad selektiivselt mitmeid probiootikumide populatsioone, peamiselt lakto- ja bifidobaktereid. Kiudainete, eriti fruktaanide ja galakto-oligosahhariidide suurenev tarbimine suurendas Bifidobacterium ja Lactobacillus spp. muutmata -mitmekesisust [203]. Uuring on näidanud, et kui hiirtel, kellele toideti chow-d, viidi üle taimsele dieedile, suurenes oluliselt Bacteroides ja Alloprevotella ning vähenes Porphyromonadaceae ja Erysipelotrichaceae [204]. Samamoodi on taimse dieediga inimestel suurem Prevotella populatsioon ja need on seotud väiksema vastuvõtlikkusega soolehaigustele, nagu IBD [2 205 206]. Nii pro- kui ka prebiootikumid suurendavad SCFA taset, soodustades peremeesorganismi immuunsust mitmel viisil, sealhulgas põletikueelsete NF-κB radade pärssimine ja Treg-rakkude indutseerimine [107, 207]. Pro- ja prebiootikumide kollektiivsed eelised selgitavad nende edukust teatud metaboolsete, allergiliste ja autoimmuunhaiguste leevendamisel, mis on seotud soolestiku mikrobiota düsbioosiga [200, 208–211]. Siiski on oluline tunnistada, et probiootikumid toimivad ainult aktiivsel manustamisel ja neil ei ole tõestatud pikaajalist kasu. See on seotud piiratud teadmistega selle kohta, kui kaua probiootiline profülaktika võiks stabiliseerida soolestiku mikrobioot enneaegsetel imikutel, kellel on suurem risk põletikuliste haiguste tekkeks [212]. Kuigi harva, võivad probiootilised mikroobid ise põhjustada bakteriaalseid infektsioone ja endotokseemiat (Lactobacillus spp.) või negatiivseid kõrvalnähte võib tuleneda võimalikust saastumisest (Mucormycetes) [8]. Sarnaseid mõtteid ja muresid tuleks rakendada ka prebiootikumide puhul.

7. Mikrobioomi-immuunsuse interaktsiooni düsregulatsioon mitmesuguste haiguste korral

7.1. Soolestiku mikrobioota düsbioos ja immuunsüsteemi düsregulatsioon

Soole epiteelirakud ja limaskest toimivad füüsilise barjäärina infektsiooni ja endotokseemia vastu. Soolestiku mikrobiota metaboliidid, nagu SCFA ja sekundaarsed sapphapped, reguleerivad ka soolestiku läbilaskvust immunomodulatsiooni kaudu. Märkimist väärib see, et teine ​​soolestiku mikrobiotast saadud metaboliit inosiin, mida toodavad Bifidobacterium ja A. muciniphila, suurendab naiivsete T-rakkude Th1 diferentseerumist ja efektorfunktsiooni [213]. Soolestiku mikrobiota vahendatud immuunvastused on olulised soolestiku läbilaskvuse vältimiseks. Oletatakse, et soolestiku mikrobiota düsbioos suurendab soolestiku läbilaskvust "lekkivast soolestikust", mis võimaldab oportunistlikel patogeenidel ja nende mikroobsetel saadustel/toksiinidel tungida vereringesse ja tekitada lõpuks põletikulise vastuse [214–216]. Seda ideed toetavad mitmed teadaolevad metaboliidid, nagu fenoolsed ja väävlit sisaldavad ühendid, mis võivad kahjustada sooleepiteeli [217], häirida rakkudevahelisi tihedaid ühendusi [218] ja soodustada bakterite translokatsiooni [219]. Need tagajärjed, mis hõlmavad ka immuunrakkude düsfunktsiooni ja suutmatust kõrvaldada sissetungivaid patogeene, põhjustavad põletikulisi haigusi [220, 221]. Ülevaate selles osas käsitletakse mikrobiota-immuuntelge levinud intra- ja ekstraintestinaalsetes haigustes (joonis 2 ja tabel 1).

Joonis 2. Soolestiku mikrobiota düsbioos põhjustab mitmeid patofüsioloogilisi seisundeid. Soolestiku mikrobiota düsbioosi võivad esile kutsuda dieet, antibiootikumid ja geneetilised tegurid. Soolestiku mikrobiota düsbioos võib põhjustada ja säilitada vähki, nagu kolorektaalne vähk ja hepatotsellulaarne kartsinoom, koos põletikuliste haiguste, autoimmuunsete seisundite ja kardiometaboolsete häiretega. Soolestiku mikrobiota düsbioosist põhjustatud immuunsüsteemi düsregulatsioon on paljude teiste loetletud haiguste, sealhulgas vanuse, soo ja ravimite hulgas veel üks haiguse etioloogiline tegur.

Tabel 1. Soolestiku mikrobiota-immuuntelje kokkuvõte erinevate haiguste korral.