Krooniline põletik kroonilise neeruhaiguse progresseerumisel: Nrf2 roll
Mar 16, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com
Peter Stenvinkel1, Glenn M. Chertow2, Prasad Devarajan3, Adeera Levin4, Sharon P. Andreoli5, Sripal Bangalore6ja Bradley A. Warady7
1 Neerumeditsiini osakond M99, Huddinge Karolinska ülikooli haigla, Karolinska Institutet, Stockholm, Rootsi;
2Nefroloogia osakond, Stanfordi ülikool, Stanford, California, USA;
3Pediaatria osakond, Cincinnati Ülikool, Cincinnati, Ohio, USA;
4Briti Columbia ülikooli meditsiiniosakond, Vancouver, Kanada;
5Indiana ülikooli meditsiinikooli pediaatria osakond, Indiana ülikool, Indianapolis, Indiana, USA;
6Kardioloogia osakond, New Yorgi Ülikool, New York, New York, USA; ja
7Laste nefroloogia osakond, Children's Mercy, Kansas City, Kansas City, Missouri, USA
Vaatamata hiljutistele edusammudele juhtimiseskrooniline neeruhaigus(CKD), haigestumuse ja suremuse määr nendel patsientidel on endiselt kõrge. Kuigi rõhust tingitud vigastus on kroonilise neeruhaiguse haiguse progresseerumise hästi tunnustatud mehhanism, näitavad uued andmed, et vahepealne fenotüüp, mis hõlmab kroonilist põletikku, oksüdatiivset stressi, hüpoksiat, vananemist ja mitokondriaalset düsfunktsiooni, mängib võtmerolli etioloogias, progresseerumises ja patofüsioloogias. CKD. Kroonilist põletikku soodustavad mitmed tegurid kroonilise kroonilise neeruhaiguse korral, sealhulgas oksüdatiivne stress ja põletikueelse fenotüübi omaksvõtt kohalike neerurakkude poolt. Põletikueelsete ja põletikuvastaste tegurite reguleerimine NF-κB– ja tuumafaktori, erütroid 2 nagu 2 (Nrf2)-vahendatud geeni transkriptsioon mängib kriitilist rolli glomerulaar- ja tubulaarrakkude vastuses neerukahjustusele. Krooniline põletik aitab kaasa glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (GFR) langusele kroonilise neeruhaiguse korral. Kusjuures kroonilise põletiku roll diabeetikutelneeruhaigus(DKD) on hästi välja selgitatud, puuduvad olulised tõendid selle kohta, et lahendamata põletikulised protsessid viivad fibroosi ja võimaliku lõppstaadiuminineeruhaigus(ESKD) mitmete teiste haiguste puhul, nagu Alporti sündroom, autosoom-dominantne polütsüstneeruhaigus(ADPKD), IgA nefropaatiat (IgAN) ja fokaalset segmentaalset glomeruloskleroosi (FSGS). Selles ülevaates püüame selgitada kroonilise põletiku mehhanisme patofüsioloogias ja haiguse progresseerumises kogu haiguse spektris.neeruhaigused, keskendudes selleleNrf2.
MÄRKSÕNAD:krooniline põletik; krooniline neeruhaigus; mitokondriaalne düsfunktsioon;Nrf2; oksüdatiivne stress; elavad neerurakud
Ravi krooniline neeruhaigus: cistanche ekstrakt
Rõhu poolt vahendatud vigastus on kroonilise neeruhaiguse korral hästi tunnustatud struktuursete kahjustuste mehhanism.1, 2, 3 Kroonilise neeruhaiguse ravis kasutatakse sageli ravimeetodeid, mis vähendavad glomerulaarrõhku (angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid või angiotensiini retseptori blokaatorid), ja neil on järjepidev toime. vererõhu ja proteinuuriaga seotud patogeensete mehhanismide kohta. Sellegipoolest on angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite ja angiotensiini retseptori blokaatorite mõju kliiniliselt olulistele tulemustele, sealhulgas neerufunktsiooni progresseeruva kaotuse aeglustamisele ja ESKD esinemissageduse vähendamisele tagasihoidlikum.4, 5, 6, 7, 8, 9 Kroonilise neeruhaiguse progresseerumise nõrgendamiseks, peatamiseks või tagasipööramiseks peavad nefroloogid võtma sihikule muid patogeneetilisi mehhanisme peale muutunud glomerulaarse hemodünaamika.10,11
Nrf2 roll kroonilise põletiku korral kroonilise neeruhaiguse progresseerumisel
Üha enam tunnistatakse kroonilist põletikku ja mitokondriaalset düsfunktsiooni neerufibroosi ja ESKD soodustajaks.12,13 Olenemata kroonilise neeruhaiguse etioloogiast on krooniline põletik tõenäoliselt nii glomerulaarse kui ka tubulointerstitsiaalse patoloogia põhjus ja tagajärg.12,14,15, 16, 17 Paljude kroonilise neeruhaiguse vormide puhul on proteinuuria hästi tunnustatud haiguse progresseerumise ennustaja18 ja asümptomaatilise proteinuuriaga patsientidel esineb endoteeli düsfunktsiooniga seotud madala astme põletik.19 Arvestades, et proteinuuria aitab kaasa kroonilise neeruhaiguse patoloogiale, kutsudes esile ebasoodsaid muutusi glomerulaarfunktsioonis. , nagu glomerulaarbarjääri selektiivsuse puudumine, glomerulaarhüpertroofia20 ja tuubulite epiteelirakkude otsene kahjustus, soodustab see ka kroonilist põletikku.21,22
Hinnangulise GFR-iga seotud geenikomplektide põhjaliku rajakaardi analüüsi tulemused 157 Euroopa patsiendil, kellel oli 9 erinevat tüüpi kroonilist neeruhaigust, näitasid, et põletik ja metabolism olid CKD progresseerumiseni viinud patoloogia kaks peamist rada (joonis 1).23 Püsiseisund. MRNA ekspressiooniprofiilid kroonilise neeruhaiguse mitme etioloogia lõikes näitasid põletikueelsete geenide, sealhulgas inimese leukotsüütide antigeeni isovormide, Toll-sarnaste retseptorite 1 ja 3 ning NF-κB1, ülesreguleerimist.23 See analüüs näitas geenide ja valkude interaktsioone ning määratles teadaolevad ja uudsed mehhanismid, mis põhjustavad bioloogilist kahjustust mitmelneeruhaigused, sealhulgas õhukese basaalmembraani haigus, FSGS, membraanne nefropaatia, minimaalse muutusega haigus, diabeetiline nefropaatia, hüpertensiivne nefropaatia, IgAN ja luupusnefriit.23 Oluline on see, et tuumafaktor, erütroid 2 sarnane 2 (Nrf2) põletikuvastane rada, mida käsitletakse üksikasjalikult hiljem Selles ülevaates toimis see sõlmpunktina kahe põletikuliste ja metaboolsete radade klastri vahel, mis on aktiveeritud kroonilise neeruhaiguse mitme etioloogia korral, mis viitab põletiku ja ainevahetuse regulatsiooni ühisele mehhanismile.23 Selle põhjaliku ülevaate eesmärk on arutada põletiku ja metaboolsete protsesside rolli.Nrf2erineva etioloogiaga kroonilise neeruhaiguse progresseerumisel.
Joonis 1. Põletik ja ainevahetus kroonilise neeruhaiguse progresseerumisel.23 Põletik ja metabolism on kaks peamist kroonilise neeruhaiguse progresseerumiseni viivat teed.Nrf2toimib sõlmpunktina. Reprodutseeritud American Society of Nephrology loal, alates: Integratiivne bioloogia tuvastab jagatud transkriptsioonivõrgud CKD-s, Martini S et al., Vol 25, Issue 11, autoriõigus 2014; Autoriõigusi Clearance Center, Inc. CKD kaudu antud luba,krooniline neeruhaigus.
Krooniline põletik kroonilise neeruhaiguse progresseerumisel
Krooniline põletik ja oksüdatiivne stress
Püsiv madala astme põletik24 ja oksüdatiivne stress (st reaktiivsete hapnikuliikide [ROS])25 on partnerid kuritegevuses ja ureemilise fenotüübi tavalised tunnused, mis soodustavad enneaegset vananemist26 ja neerufibroosi.27,28 Põletik ja oksüdatiivne stress osalevad positiivne tagasiside ahel, milles kumbki võimendab teineteist.29 Oksüdatiivne stress kutsub esile põletikku, aktiveerides NF-κB koos järgneva tsütokiinide tootmisega (nt interleukiin [IL]-1, IL-1, kasvaja nekroos faktor [TNF], IL-6)30, 31, 32, mis on seotud hinnangulise GFR järkjärgulise langusega.33 Kroonilise neerupuudulikkuse kohordiuuringust saadud andmed näitasid, et tsirkuleerivad IL-6 ja TNF-retseptor 2 on seostatakse juhtuva CKD34-ga ja et TNF-i retseptor 2 on sõltumatult seotud neerufunktsiooni kiirema kadumisega CKD-s.35
Residentide neerurakud kroonilise põletiku korral
Kroonilise neeruhaiguse progresseerumine toimub peamiselt neerufibroosi tõttu – protsessis, mille käigus peamised kollageeni tootvad rakud on aktiveeritud müofibroblastid.36, 37, 38 Kollageen, peamiselt fibrillaarsed kollageenid I ja III, on kroonilise neeruhaiguse fibroosist põhjustatud rakukaotuse peamine põhjus.39 Paljude eksperimentaalset fibroosi vähendavate lähenemisviiside hulgas, nagu transkriptsioonifaktorite sihtimine, signaalimine ja arenguteed ning epigeneetilised modulaatorid, nagu mikroRNA-d, on hiljuti tähelepanu pälvinud põletikuvastased lähenemisviisid.11 Nagu eelnevalt märgitud, on krooniline põletik tihedalt seotud nii kroonilise neeruhaiguse initsiatsioon kui ka progresseerumine.40, 41, 42, 43 Vastupidiselt ägedale põletikule, mis on loomulik immuunvastus neerukahjustusele,44,45 mis mängib rolli neerukoe paranemisel pärast kokkupuudet kahjulike stiimulitega, on krooniline põletik kohanemisvõimetu reaktsioon. mis tuleneb põletikueelsete signaaliradade püsivast stimuleerimisest.2,3,17,44,46,47
Kuigi ägedat põletikku iseloomustavad infiltreeruvad valged verelibled,48 iseloomustab kroonilist põletikku residentsete neerurakkude aktivatsioon, millel on põletikueelne fenotüüp.49, 50, 51, 52, 53 Residentsete neerurakkude, sealhulgas mesangiaalrakkude, endoteelirakkude aktiveerimine. , tubulaarsed epiteelirakud ja podotsüüdid, põhjustavad põletikueelsete kemokiinide tootmist, mis vastutavad kroonilise põletiku tsükli püsimise eest, mis lõpuks viib neerufibroosi ja neerufunktsiooni kaotuseni (joonis 2).50,53,54
Joonis 2. Residentide neerurakkude aktiveerimine aitab kaasa kroonilisele kroonilisele põletikule kroonilise kroonilise neeruhaiguse korral.53 Residentide neerurakud prolifereeruvad ja toodavad põletikueelseid kemokiine, mis vastutavad neerufibroosini viiva kroonilise põletiku tsükli püsimise eest. Kohandatud Springer Nature loal. Nat Rev Immunol. Immuunsüsteemi janeeruhaigus: põhimõisted ja kliinilised tagajärjed. Kurts C et al. Autoriõigus 2013. IFN-ɑ, interferoon alfa; IL-6, interleukiin 6; TNF, kasvaja nekroosifaktor.
Põletikuliste tsütokiinide suurenenud tase ja ekstratsellulaarse maatriksi (ECM) ladestumine põhjustab tubulointerstitsiaalset fibroosi, mesangiaalset laienemist ja sellele järgnevat GFR-i langust.55 Aktiveerimisel vabastavad mesangiaalrakud kemokiine ja tsütokiine, mis toimivad lokaalselt mesangiaalrakkudele, teistele glomerulaarrakkudele, ja leukotsüüdid. Kroonilise mesangiaalrakkude aktivatsiooni korral põhjustab ECM-i laienemine interstitsiaalses ruumis interstitsiaalset fibroosi, mis viib glomeruloskleroosini.50 Klassikalises 5/6 nefrektoomia CKD mudelis aktiveeritakse NF-κB ja transformeeriv kasvufaktor beeta (TGF-). ülesreguleeritud.56 NF-κB on põletikueelsete geenide regulaator, mis korraldab ja toodab sadu põletikulisi tsütokiine ja vahendajaid.36,57,58 TGF-i aktiveerimine põhjustab progresseeruvat fibroosi.2 Podotsüüdid ekspresseerivad TGF-i pärast proteinuuria tekkimist,59 mis seejärel soodustab epiteeli- ja mesangiaalrakkude muundumist fibroblastideks ja müofibroblastideks.2 TGF- põhjustab ka podotsüütides tootma ECM-valke, mis akumuleeruvad tubulointerstitiumis.59 TGF- sünteesitakse tubulaarsete epiteelirakkude ja müofibroblastide poolt neerude protsessi eri etappides. fibroos.60
Põletikuvastased vahendajad kroonilise neeruhaiguse korral
Glomerulaarne kahjustus tuleneb suutmatusest likvideerida kahjulikke põletikueelseid stiimuleid glomerulaarrakkudes või geneetilistest mutatsioonidest, mis viivad põletikueelse seisundini.36,44,50 Tegurid, mis võivad kaasa aidata põletikueelsele tubulaarraku vastusele, hõlmavad tsütokiinide vabanemist, albumiini ja komplemendi valkude lekkimist, endoteeli düsfunktsioonist tulenev hüpoksia ja otsene vigastus immunoloogiliste, nakkuslike, toksiliste, metaboolsete või isheemiliste solvangute tõttu.17 Lisaks seostab tubulaarsete rakkude ja podotsüütide vananemine, mis soodustab vananemisega seotud sekretoorset fenotüüpi koos põletikuliste valkude suurenenud lokaalse sekretsiooniga, neerude kaotust. funktsiooni kudede põletikule.61 Neeru hüpoksia/isheemia aitab kaasa progresseerumiseleneeruhaigusnii põletiku kui ka oksüdatiivse stressi poolt.62 KunaNrf2defitsiit suurendab vastuvõtlikkust isheemiast-reperfusioonist põhjustatud neerukahjustusele,63 suurendabNrf2võib kaitsta haavatavaid neere korduvate isheemiaepisoodide eest kliiniliste kõrvalnähtude ajal.
Tubulaarsete rakkude aktiveerimine soodustab edasist kahjustust interstitsiaalsete leukotsüütide värbamise ja aktiveerimise, profibrootiliste kasvufaktorite (nt trombotsüütidest pärinev kasvufaktor, sidekoe kasvufaktor ja TGF-) sekretsiooni ning müofibroblastide akumulatsiooni ja aktivatsiooni stimuleerimise, mille tulemuseks on interstitsiaalne kollageeni ladestumine ja fibroos.17,64 Kroonilise põletiku, ümberkujunemise, fibroosi ja neerufunktsiooni kaotuse keerulistes protsessides osalevad mitmed põletikumediaatorid on kokku võetud joonisel 3.36 Geneetilised ja epigeneetilised tegurid on kroonilise neeruhaiguse põletiku tugevad määrajad.23,65 Üks ulatuslik analüüs näitas, et genotüüp on korrelatsioonis kroonilise neeruhaigusega patsientide põletiku esinemisega, mis on määratletud kõrge tundlikkusega CRP tsirkuleeriva tasemega, samas kui fenotüübilised tunnused eristavad põletikuga patsiente vähem tõhusalt patsientidest, kellel ei ole seda.66
Joonis 3. Vahendajad kroonilineneeruhaigus.36 Neerufunktsiooni kaotuseni viivates keerulistes protsessides osalevad mitmesugused põletikumediaatorid. Kohandatud Elsevieri loal. Algselt avaldati Eur J Pharmacol. Vol 820. Lv W et al. Põletik ja neerufibroos: hiljutised arengud peamiste signaalimolekulide kui potentsiaalsete terapeutiliste sihtmärkide osas. Lk 65 kuni 76. Autoriõigus 2018, Elsevier. ECM, ekstratsellulaarne maatriks; EMT, epiteeli-mesenhümaalne transdiferentseerumine; GFR, glomerulaarfiltratsiooni kiirus; ROS, reaktiivsed hapniku liigid; TNF, tuumori nekroosifaktor; TGF-, transformeeriv kasvufaktor beeta; TWEAK, TNF-i sarnane nõrk apoptoosi indutseerija.
NF-κB põletikuvastane roll kroonilise neeruhaiguse korral
Kroonilise neeruhaiguse korral aitab ROS-i genereerivate ensüümide (nt nikotiinamiidadeniini dinukleotiidfosfaatoksüdaas ja ksantiinoksüdaas) aktiveerimine kaasa kõrgenenud oksüdatiivse stressi tekkele neerudes.67 Oksüdatiivne stress vallandab NF-κB aktivatsiooni, suurendades põletikulist vastust. NF-κB korraldab ja stimuleerib mitmesuguste põletikuliste tsütokiinide ja vahendajate tootmist.2,36,57,58 Paljudest neerurakkudest toodetud tsütokiinid värbavad kahjustatud koesse makrofaage, mille tulemuseks on põletikueelsete tegurite suurenenud tootmine ja progresseeruv glomeruloskleroos.2 ,3
Nrf2 põletikuvastane roll kroonilise neeruhaiguse korral
Nrf2esindab kriitilist rakulist faktorit, mis kujunes välja kaitsena oksüdatiivse stressi eest, kui organismid hakkasid sadu miljoneid aastaid tagasi ookeanide kohal maailma uurima ja puutusid kokku hapnikuga.68, 69, 70, 71 Transkriptsiooni bZIP perekonna liige. tegurid - eriti CNC alamperekonnas - nrf2-l on 7 struktuurset domeeni (Neh1 kuni Neh7), millel on erinevad funktsioonid. Nrf2 heterodimeriseerub tuumas sMaf valkudega K, G ja F, mis hõlbustab enam kui 250 geeni regulatoorsetes piirkondades leiduva antioksüdantse reaktsioonielemendina tuntud võimendusjärjestuse äratundmist.3,70,72,73,74
Nrf2 roll põletiku reguleerimisel
Nrf2 kaitseb neerurakke ja teisi kudesid, suurendades geenide hulga ülesreguleerimist ja seega nõrgendades põletikueelsete tsütokiinide tootmist.15 Molekulid, mille taset Nrf2 suurendab, on katalaas, superoksiiddismutaas, glutatioonperoksüdaas, heemi oksügenaas-1, redutseeritud nikotiinamiid. adeniindinukleotiidfosfaatkinooni oksidoreduktaas ja glutamaat-tsüsteiini ligaas.15 Tasakaal valgusünteesi ja proteasoomide lagunemise vahel on vajalik, et hoida Nrf2 rakusisest kontsentratsiooni madalal tasemel.74 Tsütosoolne inhibiitor Keap1 seondubNrf2tsütoplasmas.67,71,75
Tavatingimustes sihib Keap1Nrf2lagundamiseks ubikvitiini-proteasoomi süsteemi poolt (täiendav joonis S1).55,76 Oksüdatiivse stressi tingimustes muudavad elektrofiilid ja ROS Keap1 konformatsiooni, moodustades otseseid adukte spetsiifiliste sensori tsüsteiinijääkidega.55,76 Sellised modifikatsioonid muudavad interaktsiooni. Keap1 ja Nrf2 vahel, mille tulemuseks on Nrf2 lagunemise vähenemine oksüdatiivsele stressile avatud rakkudes. Seejärel translokeerub Nrf2 tuuma, kus see aktiveerib oma sihtgeenide transkriptsiooni.
Nrf2 pärsib otseselt ka põletikueelsete NF-κB sihtgeenide ekspressiooni, seondudes nende promootoritega ja inhibeerides transkriptsiooni.77 Nrf2 ja NF-κB radade vaheline oluline läbirääkimine kontrollib mitme allavoolu sihtgeeni ekspressiooni.78 Seega on Keap{{6 }}Nrf2süsteem mängib võtmerolli põletiku lahendamise faasis, seistes vastu oksüdatiivsetele kahjustustele ja pärssides põletikueelset NF-κB signaaliülekannet.72,79,80
Loomariigist pärinevad tõendid viitavad sellele, et Nrf{0}}põhised antioksüdantide kaitsemehhanismid on arenenud liikide kaitsmiseks ekstreemsetes tingimustes.68 Nrf2 aktiivsuse pärssimine soodustab stressist põhjustatud enneaegset vananevat fenotüüpi81 ja Nrf2 ekspressioon väheneb koos vananemisega hiirtel.82 hiljutised leiud, mis näitavad, et Nrf2 aktiivsuse allareguleerimine soodustas oksüdatiivset stressi ja kiirendas rakkude vananemist, tehti ettepanek, et ravimid on suunatudNrf2signaalimine võib pärssida rakkude vananemisega seotud patoloogiaid.83 Kuna aktiivsusNrf2on vähenenud Hutchinson-Gilfordi progeeria sündroomi korral, mis on haruldane enneaegse vananemise sündroom,84 ja kosmosereisidest stressis olnud nrf2 väljalülitatud hiirte uuring näitas vanusega seotud metaboliitide suurenenud teket,85 Nrf2 võib mängida vananemisprotsessides kaitsvat rolli. Tõepoolest, püsiv madala raskusastmega põletik (st "põletik") ja vähenenud Nrf2 ekspressioon on kroonilise neeruhaiguse ja teiste enneaegse vananemisega seotud elustiiliga seotud haiguste silmapaistvad tunnused.68 Neerufibroos ja epiteeli-mesenhümaalne üleminek – protsess, mille käigus diferentseeritakse epiteelirakud läbivad fenotüübilise muundamise, mis tekitab maatriksit tootvaid fibroblaste ja müofibroblaste – mis aitavad kaasa neerude vananemisele86 ja võivad peegeldada enneaegset vananemisprotsessi, mis piirdub neerukoega.11 Kuna teistes elundites toimuvad põletikulises piirkonnas enneaegsed vananemisprotsessid. ureemiline miljöö, progresseerumineneeruhaigusfibroosi ja põletiku tõttu seostatakse sageli ureemilise fenotüübi paralleelse arenguga, mida iseloomustab veresoonte lupjumine, sarkopeenia, osteoporoos jne (täiendav joonis S2).87
Nrf2 roll kroonilise põletiku korral kroonilise neeruhaiguse progresseerumisel
Nrf2 roll neeruhaiguste korral
Mitmete uuringute tulemused rõhutavad Nrf2 kriitilist rollineeruhaigus.88, 89, 90, 91 Hiljutises 32 uuringu süstemaatilises ülevaates jõuti järeldusele, et kuigiNrf2CKD, NQO1 ja HO-1 ekspressioon oli järjekindlalt alareguleeritud, ilmnesid põletiku, kaasuvate haiguste ja neerukahjustuse raskusastmega seotud erinevad muutused.92 Jiang et al.69 näitasid, et DKD-ga patsientide neerubiopsiaproovid näitasid kõrget glükoosi poolt indutseeritud ROS-i mesangiaalsetes rakkudes, samuti aktiveerimistNrf2ja allavoolu geenid. Immunohistokeemia abil näidati, et kuigi normaalsetes glomerulites ekspresseeriti Nrf2 madalal tasemel, oli see DKD-ga patsientide glomerulites ülesreguleeritud.69 Seevastu analüüs 20 hemodialüüsi saanud patsiendi ja 20 täiendava mittedialüüsi vajava kroonilise neeruhaigusega patsiendi kohta. ja 11 tervet isikut, kes hõlmasid Nrf2 ja NF-κB ekspressiooni hindamist reaalajas polümeraasi ahelreaktsiooniga, näitasid, et hemodialüüsi saavate patsientide perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes vähenes Nrf2 geeni ekspressioon ja suurenes NF-κB ekspressioon võrreldes tervete inimestega. ja mittedialüüsi vajava kroonilise neeruhaigusega patsiendid.93
Loomkatsed näitavad ka võtmerolliNrf2ureemilise põletiku kontrolli all hoidmisel. Nrf2-knockout hiirtel, kellele manustati streptozototsiini, on suurem ROS-i tootmine ja suurem oksüdatiivne DNA kahjustus ja neerukahjustus võrreldes sarnaselt ravitud metsiktüüpi loomadega.69 Häiritud Nrf2 aktivatsiooni on seostatud ka neerufibroosi ja haiguse progresseerumisega hiiremudelis fokaalne glomeruloskleroos.94 Vastavalt sellele soodustavad häiritud Nrf2 signaaliülekanne ja NF-κB aktivatsioon põletikku ja oksüdatiivset stressi hiire jääkneerumudelis.15,95
Nrf2 aktiveerimine hoiab ära või nõrgendab ka fibroosi. Ühepoolne kusejuha obstruktsioon hiirtel põhjustab Keap1 allareguleerimist, mis võimaldab Nrf2 kiiret akumuleerumist tuumas ja indutseeridaNrf2-sõltuv geeniekspressioon, mis takistab ROS-i teket. Kuid pikemaajaline obstruktsioon viib tuuma Nrf2 järkjärgulise vähenemiseni, samuti väheneb antioksüdantide tase ning suureneb oksüdatiivne stress, põletik, fibroos ja tubulaarsed kahjustused.96 Need uuringud näitavad rakkude võimalikku varieeruvust.Nrf2ekspressioon CKD-s, mis põhineb haiguse progresseerumisel, kuna Nrf2 võib ROS-i tõttu varases staadiumis ülesreguleerida, kuid seda saab alla reguleerida, kui haigus süveneb ja põletik süveneb.
On leitud, et naatrium-glükoosi kotransporter 2 inhibiitorid – uus klass renoprotektoreid – soodustavad albuminuuria olulist vähenemist ja ESKD progresseerumise riski vähenemist nii II tüüpi diabeetilise kui ka mittediabeetilise kroonilise neeruhaiguse korral.97 Osana naatriumi renoprotektiivsest toimest. glükoosi kotransporter 2 inhibiitoreid näib olevat vahendatud neeru hüpoksia paranemisega98, millega kaasneb põletiku vähenemine99 ja antioksüdantide kaitseekspressiooni paranemine,100 huvipakkuv on see, et hiljuti teatati, et dapagliflosiin piirab apoptoosi ja aktiveerib autofagiat osaliselt, aktiveeridesNrf2/HO-1 teed.101
Mitokondriaalne düsfunktsioon ja Nrf2 CKD progresseerumisel
Kogunev tõendusmaterjal viitab sellele, et mitokondriaalne düsfunktsioon soodustab kroonilise neeruhaiguse arengut ja progresseerumist, sõltumata selle põhjusest.13 Mitokondrid on keerukad organellid, millel on erinevad funktsioonid, sealhulgas adenosiintrifosfaadi teke oksüdatiivse fosforüülimise teel.102
Viimasel ajal on meie arusaam mitokondrite rollidest laienenud kaugemale adenosiintrifosfaadi tootmisest, hõlmates nende funktsiooni hindamist organellidena, mis reguleerivad rakuprotsesse, nagu proliferatsioon, diferentseerumine ja surm.103 Mitokondrid toimivad raku keskse sõlmpunktina, rakukeskkonnas toimuvate muutuste tuvastamine ja metaboolsete vaheühendite kiire ümbersuunamine, et rahuldada rakule esitatavaid nõudmisi.104 Nüüd on ilmne, et metaboolne ümberprogrammeerimine mängib põletikulises reaktsioonis kriitilist rolli.105 Kohtumine patogeeniga käivitab makrofaagides fenotüübilise vahetuse, mis on mida iseloomustab oksüdatiivse fosforüülimise ja rasvhapete oksüdatsiooni kiiruse vähenemine ning glükolüüsi, lipiidide sünteesi ja ROS-i tootmise kiiruse tugev tõus.106,107 Kuigi ROS-id on vajalikud nii kaasasündinud kui ka adaptiivse immuunvastuse tekitamiseks mitmesuguste sissetungijad, näiteks bakterid,103 põhjustab nende ületootmine oksüdatiivset stress, mis põhjustab koekahjustusi ja düsfunktsiooni.30 See metaboolne ümberprogrammeerimine on mõeldud lühiajaliseks ja piirdub nakkuse või kahjustuse lokaliseerimisega. Kui stress on kõrvaldatud, on kriitilise tähtsusega, et rakud pöörduksid tagasi homöostaasi – tasakaalustatud olekusse, kus põletikulised protsessid on välja lülitatud, ROS neutraliseeritakse ja mitokondriaalne metabolism naaseb oksüdatiivse fosforüülimise normaalsesse olekusse.108 Kroonilise neeruhaiguse korral on aga see " väljalüliti" ebaõnnestub ja kahjustavad protsessid püsivad, põhjustades lõpuks koekahjustusi ja neerufunktsiooni kaotust.44,73
Nrf2on teada, et see vähendab ROS-i taset ja pärsib põletikku; hiljutised uuringud on aga leidnud, et see transkriptsioonifaktor reguleerib ka rakkude ja mitokondriaalset ainevahetust.30,109,110,111,112 Nrf2 juhib metaboolset ümberprogrammeerimist, reguleerides glükoosi ja lipiidide metabolismi, suurendades tõhusat adenosiintrifosfaadi tootmist, soodustades mitofaagiat ja suurendades mitokondriaalset biogeneesi,13112. Supresseerides põletikku, vähendades ROS-i taset ning toetades mitokondrite struktuurset ja funktsionaalset terviklikkust, parandab Nrf2 raku võimet taastuda raku stressist ja taastab raku homöostaasi.109,112,113
Neerud on väga metaboolsed organid, mis vajavad normaalseks toimimiseks suures koguses adenosiintrifosfaati.102 Suure hapnikutarbimise tõttu on neerud vastuvõtlikud ROS-i põhjustatud kahjustustele, mis võivad kiireneda.neerudhaigus13 114 ROS-i ületootmine ja defektne mitofagia koos mitokondrite poolt reguleeritud apoptootiliste radade aktiveerumisega on kroonilise neeruhaiguse progresseerumise omavahel seotud tegurid.13 Näib, et mitokondriaalne düsfunktsioon neerurakkudes on seotudneeruhaigus. Suuremat mitokondriaalse DNA koopiate arvu, mis on mitokondriaalse funktsiooni paranemise asendusmarker, on seostatud madalama kroonilise neeruhaiguse riskiga, sõltumata traditsioonilistest riskifaktoritest ja põletikust.115 Seevastu mitokondriaalse päritoluga peptiidide ekspressiooni vähenemist on seostatud põletiku ja vähenemisega. väljendusNrf2CKD puhul.116 Lisaks arvatakse, et mitokondriaalne düsfunktsioon mängib rolli neerufibroosis117 ja neeruhaiguse progresseerumises.108 Kokkuvõttes näitavad need leiud, et need metaboolsed jõujaamad võivad olla terapeutiliseks sihtmärgiks neerufibroosi progresseerumise nõrgendamiseks.neeruhaigus.118 Hiljutine uuring näitas, et bardoksolooni metüüli analoog, mis on tugevNrf2, kaitseb tuubulite proteinuuriast põhjustatud mitokondriaalsete kahjustuste eest nii in vitro kui ka loommudelis, parandades mitokondriaalset redoks-tasakaalu ja mitokondriaalset funktsiooni.21
Nrf2 roll kroonilise põletiku korral kroonilise neeruhaiguse progresseerumisel
Krooniline põletik kogu neeruhaiguste spektris
Alporti sündroom
Krooniline põletik Alporti sündroomi korral, mis on sarnaselt muude kroonilise neeruhaigusega seotud seisunditega, on põletikueelsete signaaliradade püsiva aktiveerumise tagajärg. On leitud, et aktiveeritud makrofaagid aitavad kaasa haiguse progresseerumisele. Alporti sündroomi korral.2 COL4A3 knockout hiirtel tekib proteinuuria juba 5,5 nädala vanuselt.119 Liigne valgusisaldus glomerulaarfiltraadis ("patoloogiline proteinuuria") aktiveerib proksimaalsetes tubulaarsetes epiteelirakkudes2 põletikueelsed ja profibrootilised signaalirajad2 ning viib kodeerivate geenide ekspressioonini. kemotaktilised molekulid. Need molekulid soodustavad immuunrakkude infiltratsiooni, mis põhjustab tubulaarset atroofiat ja tubulointerstitsiaalset fibroosi.2 TGF- osaleb ka glomerulopaatia ja fibroosi protsessides.2 59 120 121 Kuna Alporti sündroomiga patsientidel esineb angiotensiini kasutamisest hoolimata neerufunktsiooni kaotus, siis konverteeriva ensüümi inhibiitorid ja angiotensiini retseptori blokaatorid ning neil on dokumenteeritud põletikuline komponent,Nrf2metüülbardoksolooni stimuleerimist uuritakse praegu randomiseeritud kontrollitud uuringus (CARDINAL).122
Autosoom-dominantne polütsüstiline neeruhaigus
Põletik ilmneb ADPKD alguses, kui patsientidel on normaalne või peaaegu normaalne neerufunktsioon. Mitmete uuringute tulemused toetavad põletiku rolli ADPKD tsüstide arengus ja haiguse progresseerumises. On leitud, et tsüstide moodustumine eelnes interstitsiaalsele makrofaagide akumulatsioonile, mis viitab sellele, et need rakud migreeruvad põletikukohtadesse.123 124 Tsüstide kasvu reguleerimine makrofaagide migratsiooni inhibeeriva faktoriga toetab põletikku kui tsüstide arengut stimuleerivat tegurit ja makrofaagide kaasamist ADPKD-sse. .125 Loomkatsed toetavad ka põletiku olulist rolli ADPKD tekkes ja progresseerumises. Näiteks makrofaagide ammendumine polütsüstiini 1-s, mis on ajutise retseptori potentsiaalse kanaliga interakteeruv (Pkd) 1-sihitud PKD-hiir, põhjustab leebema tsüstilise fenotüübi ja parema neerufunktsiooni.126 NF-κB on tuvastatud ADPKD-s on teatatud tsüsti vooderdavatest rakkudest hiire PKD mudelis127 ja põletikueelsete tsütokiinide, sealhulgas IL-1, TNF ja IL-2 kõrgenenud tasemest.128,129 Need tähelepanekud näitavad, et krooniline põletik võib tekkida mitte ainult ei soodusta haiguse ja tsüstogeneesi algust selle rakuliste efektorite kaudu, vaid mängib rolli ka tsüstide laienemises ja haiguse progresseerumises.123 125 Tõepoolest, hiljuti teatati, etNrf2leevendab oksüdatiivset stressi ja tsüstogeneesi ADPKD.91 hiiremudelis
IgA nefropaatia
IgAN-i põletik tuleneb galaktoosipuuduliku IgA1 immuunkompleksi moodustumisest glomerulaarmesangiumis.130 Immuunkompleksi moodustumine tekib pärast mitut järjestikust immunopatogeenset "lööki"131, 132, 133, sealhulgas lokaalsete põletikuliste reaktsioonide esilekutsumine, IgA ladestumine glomerulites. ja mesangiaalrakkude aktiveerimine ja kahjustus. Aktiveeritud mesangiaalrakud sekreteerivad ECM komponente ja vabastavad mitmeid vahendajaid, mis aitavad kaasa neerukahjustusele, sealhulgas põletikueelsed ja profibrootilised tsütokiinid,134 mis stimuleerivad mesangiaalsete rakkude proliferatsiooni ja põletikuliste rakkude värbamist glomerulitesse.132 Põletikulised vahendajad muudavad ka geeniekspressiooni podotsüütides, mille tulemuseks on podotsüütide kahjustus ("glomerulopodotsüütiline läbirääkimine") ja IgA immuunkomplekside filtreerimine, sealhulgas segmentaalne glomeruloskleroos.132, 135, 136, 137, 138 Loomkatsed on näidanud, etNrf2rajal on potentsiaal moduleerida põletikku IgAN-is. Indutseeritud kiirendatud ja progresseeruva IgAN-iga hiirtel stimuleeritakseNrf2rada antrokinonooliga inhibeeris T-rakkude aktivatsiooni ja takistas NLR-i perekonna püriini domeeni aktiveerimist, mis sisaldas 3 põletikku. Samuti parandas see märkimisväärselt proteinuuriat, neerufunktsiooni ja histopatoloogiat tuvastatud haigusega kiirendatud ja progresseeruva IgAN hiirtel.139
Nrf2 roll kroonilise põletiku korral kroonilise neeruhaiguse progresseerumisel
Diabeetiline krooniline neeruhaigus
Põletikueelsed signaalirajad ja nende allavoolu tooted on DKD-s uute biomarkeritena esile kerkimas ning võivad olla paljulubavad terapeutilised sihtmärgid selle haigusega patsientidele.140 DKD hõlmab krooniliste põletikuliste radade aktiveerimist, mis aitavad kaasa haiguse progresseerumisele141 ja on seotud mitmete põletikuliste rakutüüpide, -molekulidega, ja teed, sealhulgas makrofaagid, nuumrakud ja põletikuliste tsütokiinide, sealhulgas IL-1, IL-6, IL-18 ja TNF.141, 142, 143, NF-κB-vahendatud transkriptsioon , 144, 145 Tsirkuleerivate põletikuliste valkude tunnusjoon, mis on rikastatud TNF-i retseptorite superperekonna liikmetega, ennustas 10-aastast ESKD-riski diabeedi korral,146 mis viitab sellele, et põletikule suunatud ravimid võivad aidata peatada DKD progresseerumist. Ultrastruktuursed muutused glomerulaarses alusmembraanis tulenevad põletiku ägeda faasi markerite (nt IL-6) olemasolust.147 NF-κB-indutseeritud molekulid ja rajad põhjustavad DKD-le iseloomulikke struktuurseid muutusi ja funktsionaalseid kõrvalekaldeid ning lõpuks. , neerupuudulikkus nendel patsientidel.141 A roll forNrf2DKD-s leiti diabeetikutega rottide uuringus, mis näitas, et neerufunktsiooni kahjustus oli korrelatsioonis oksüdatiivse stressi ja vähenenud translokatsiooniga.Nrf2148 streptozototsiiniga ravitud Nrf2-knockout hiirtega läbi viidud uuringu tulemused näitasid, et neil on vähenenud kaitse põletiku, neerufunktsiooni kahjustuse, fibroosi ja oksüdatiivsete kahjustuste vastu.149
Fokaalne segmentaalne glomeruloskleroos
Kuigi podotsüütide vigastus ja kadu võivad olla FSGS-i peamised tõukejõud,150 arvatakse, et põletikul on võtmeroll ka haiguse progresseerumisel.151152 Põletiku osalusele FSGS-i etioloogias viitas kõrgema interstitsiaalse diferentseerumisklastri leidmine {{ 3}}positiivsed T-rakud ja makrofaagid FSGS-iga patsientide neerubiopsiates.153 Oksüdatiivne stress aitab kaasa ka FSGS-i patogeneesile.154 Podotsüütide kahjustus põhjustab tsütokiinide vabanemise (nt TGF-) poolt vahendatud edasisi vigastusi, mille tulemuseks on monotsüütide, makrofaagide ja T-rakkude värbamine ning teiste tsütokiinide (nt IL-1 ja TNF) ja kemokiinide suurenenud ekspressioon ja sekretsioon.152 Neerufunktsiooni algväärtus FSGS-iga patsientidel on pöördvõrdelises korrelatsioonis globaalse skleroosi ulatusega ja tubulointerstitsiaalne fibroos, sealhulgas IL-12, interferoon-, IL-4, IL-5 ja IL-13 eritumine uriiniga.155 Põletikuliste rakkude infiltratsioon FSGS-is põhjustab kogunemine mesangiaalne ECM, mis võib põhjustada glomerulaarset kollapsi ("kokkuvarisev variant").152 Tubulaarsete epiteelirakkude kahjustus viib transformatsioonini mesenhümaalseteks rakkudeks, mille tulemuseks on kollageeni maatriksi ladestumine ja tubulointerstitsiaalne fibroos.152,156 See põletikuvastane ja profibrootiline keskkond on olnud seotud progresseerumisega. of FSGS ja võib põhjustada glomerulaarset armistumist ja lõpuks ESKD.157 A roll forNrf2FSGS progresseerumisel leiti Imai roti mudelis, kus nrf2 signaalide kahjustus koos NF-κB aktivatsiooniga soodustas põletikku ja oksüdatiivset stressi, mis mõlemad olid seotud progresseeruva glomeruloskleroosiga.158
Järeldus
Ühinevad tõendid viitavad põletiku ja metaboolsete radade olulisele rollile mitme etioloogiaga kroonilise neeruhaiguse progresseerumisel.23 Hinnangulise GFR-iga seotud geenikomplektide raja-risti analüüs näitab, et enamik kroonilise neeruhaiguse signaaliülekande radu koondub kas põletikuga või ainevahetusega seotud klastrisse. .23 Püsiseisundi mRNA ekspressioonimustrid kogu kroonilise neeruhaiguse spektris on kooskõlas põletikuliste geenide ülesreguleerimisega.23Nrf2rada toimib kroonilise neeruhaiguse metaboolseid ja põletikulisi teid ühendava sõlmpunktina.23 Selle tsütoprotektiivse faktori allasurutud ekspressioon on seotud mitme patogeense mehhanismiga, mis teadaolevalt soodustavad fibroosi ja haiguse progresseerumist.neeruhaigused, nagu vananemine, põletik, mitokondriaalne düsfunktsioon ja kudede hüpoksia; seetõttuNrf2aktiveerimine on atraktiivne sihtmärk CKD progresseerumise peatamiseks.12,13,61,62 Nrf2 ja selle allavoolu vahendajate toime suurendamine kroonilise neeruhaiguse korral võib neerufunktsiooni langust nõrgendada, peatada või isegi tagasi pöörata.
Nrf2 roll kroonilise põletiku korral kroonilise neeruhaiguse progresseerumisel
Avalikustamine
PS: Reata Pharmaceuticals, Inc., AstraZeneca, Vifor Pharma ja Baxter Healthcare teaduslikud nõuandekogud. GMC: Satellite Healthcare, Inc. direktorite nõukogu; konsultant/nõustaja ettevõttes Akebia Therapeutics, Amgen, Ardelyx, Inc., AstraZeneca, Baxter Healthcare, CloudCath, Cricket Health, DiaMedica Therapeutics, Inc., Direct Corp, DxNow, Inc., Gilead Sciences, Inc., Miromatrix Medical, Inc., Outset Medical, Reata Pharmaceuticals, Inc., Sanifit ja Vertex Pharmaceuticals Inc. PD: Reata Pharmaceuticals, Inc. meditsiiniline nõuandekogu; BioPorto Inc. kõlarite büroo; Alnylam Pharmaceuticalsi ja Dicerna Pharmaceuticalsi arvamusliider; kaasleiutaja esitatud patentide kohta NGAL-i kasutamiseks neerukahjustuse biomarkerina; litsentsilepingud ettevõtetega Abbott Diagnostics ja BioPorto Inc., et arendada NGAL-i neerukahjustuse biomarkerina. AL: Reata Pharmaceuticals, Inc. nõuandekomitee; Otsuka America Pharmaceutical, Inc., AstraZeneca ja Boehringer Ingelheim International GmbH toetused. SPA: Alexion Pharmaceuticalsi ja Reata Pharmaceuticals, Inc. nõustaja. SB: Reata Pharmaceuticals, Inc. nõuandekomitee. BAW: Reata Pharmaceuticals, Inc. nõuandekomitee; Alporti sündroomi fondi meditsiiniline nõuandekomitee; firmade Bayer AG, Akebia Therapeutics, Relypsa, Inc., Amgen, FibroGen, Inc. ja UpToDate, Inc. konsultant; teadusuuringute tugi riiklikelt tervishoiuinstituutidelt ja Baxter Healthcare'ilt.
Tänuavaldused
Seda tööd toetas Reata Pharmaceuticals, Inc.
Autori kaastööd
PS, GMC ja BAW koostasid käsikirja. PD, AL, SPA ja SP andsid toimetuse ülevaate.
Täiendav materjal
Täiendav fail (PDF).
Joonis S1. Keapi molekulaarne mehhanism1-Nrf2süsteem oksüdatiivse stressivastuse ajal76 Normaalsetes tingimustes laguneb ja inaktiveeritakse Nrf2 pärast Keap1 homodimeeride kinnipüüdmist. Oksüdatiivse stressi tingimustes on Keap1 ja Nrf2 vaheline interaktsioon inaktiveeritud, mille tulemuseks on vähenenudNrf2lagunemine. Stabiliseeritud Nrf2 tuuma translokatsioon võimaldab Nrf2 sihtgeenide transkriptsioonilist aktiveerimist. Cys, tsüsteiinijäägid; Keap1, kelch-sarnane ECH-ga seotud valk-1; Nrf2, tuumafaktor, erütroid 2 nagu 2; Ub, ubikvitiinist proteasoomist sõltuv lagunemine. Reprodutseeritud Nezu M et al loal. Ennetamiseks KEAP{10}}NRF2-süsteemi sihtimineneeruhaigusprogresseerumist. Olen J Nephrol. 2017;45(6):473-483. Autoriõigus © 2017 Karger Publishers, Basel, Šveits.
Joonis S2. Edenemineneeruhaigusosana kroonilise neeruhaiguse enneaegsetest vananemisprotsessidest.87 Toksiline ureemiline miljöö soodustab põletikku ja pärsitud väljendust.Nrf2, nähtus, mis on seotud oksüdatiivse stressi, mitokondriaalse düsfunktsiooni, kudede hüpoksia ja vananemisega. Tõendid näitavad, et need tunnused on kroonilise neeruhaiguse enneaegselt vananenud fenotüübi peamised tegurid, sealhulgas varajane veresoonte vananemine (veresoonte lupjumine), sarkopeenia, osteoporoos, südamepuudulikkus, depressioon ja kognitiivsed düsfunktsioonid. Lisaks võivad samad omadused põhjustada neerude varajast vananemist neerufibroosi ja -põletiku tõttu. Lisaks hemodünaamilistele ja metaboolsetele teguritele võivad neeruhaiguse progresseerumist soodustada põletik ja fibroos, luues nõiaringi. Nefroloogid võivad sellesse stsenaariumi sekkuda, kasutades väljakujunenud, uudseid ja oletatavaid tulevasi ravistrateegiaid, nagu ACEi/ARB, SGLT2i, Nrf2 agonist ja MR inhibiitorid. Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitor/angiotensiini retseptori blokaator (ACEi/ARB); CKD, kroonilineneeruhaigus; MR, mineralokortikoidi retseptor;Nrf2, tuumafaktor, erütroid 2 nagu 2; naatriumglükoosi transpordivalk 2 inhibiitor (SGLT2i).
Viited
1. Helal I, Fick-Brosnahan GM, Reed-Gitomer B, Schrier RW. Glomerulaarne hüperfifiltratsioon: määratlused, mehhanismid ja kliinilised tagajärjed. Nat Rev Nephrol. 2012;8:293–300.
2. Noone D, Licht C. Alporti sündroomi patomehhanismide ja tulevaste ravimeetodite värskendus. Pediatr Nephrol. 2013;28:1025–1036.
3. Savige J. Alporti sündroom: selle mõju glomerulaarsele fifiltratsioonibarjäärile ja mõju edaspidisele ravile. J Physiol. 2014;592:4013–4023.
4. Wright JT Jr, Bakris G, Greene T jt. Vererõhu langetamise ja antihüpertensiivsete ravimite klassi mõju hüpertensiooni progresseerumiseleneeruhaigus: tulemused AASK-i katsest. JAMA. 2002;288:2421–2431.
5. SPRINT Research Group, Wright JT Jr, Williamson JD jt. Randomiseeritud uuring intensiivse ja standardse vererõhu kontrolli kohta. N Engl J Med. 2015;373:2103–2116.
6. Hebert LA, Kusek JW, Greene T jt. Vererõhu kontrolli mõju progresseeruvale neeruhaigusele mustanahalistel ja valgetel. Dieedi muutmine neeruhaiguste uurimisrühmas. Hüpertensioon. 1997;30:428–435.
7. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D jt. Losartaani mõju neerude ja kardiovaskulaarsetele tulemustele II tüüpi diabeedi ja nefropaatiaga patsientidel. N Engl J Med. 2001;345:861–869.
8. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR jt. Angiotensiini retseptori antagonisti irbesartaani renoprotektiivne toime II tüüpi diabeedist tingitud nefropaatiaga patsientidel. N Engl J Med. 2001;345:851–860.
9. Zheng CM, Wang JY, Chen TT jt. Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite või angiotensiini retseptori blokaatorite monoteraapia aeglustab neerufunktsiooni halvenemist Taiwani inimestelkrooniline neeruhaiguselanikkonnast. Sci Rep. 2019;9:2694.
10. Johnson RJ, Rodriguez-Iturbe B. Kroonilise neeruhaiguse progresseerumise ümbermõtestamine punktiirjoonelise tasakaalu protsessina. Nat Rev Nephrol. 2018;14:411–412.
11. Ruiz-Ortega M, Rayego-Mateos S, Lamas S jt. Edendamise sihtiminekrooniline neeruhaigus. Nat Rev Nephrol. 2020;16:269–288.
12. Akchurin OM, Kaskel F. Uuendused kroonilise neeruhaiguse põletiku kohta. Vere puhastamine. 2015;39:84–92.
13. Wei PZ, Szeto CC. Mitokondriaalne düsfunktsioon diabeetikutelneeruhaigus. Clin Chim Acta. 2019;496:108–116. 14. Imig JD, Ryan MJ. Immuun- ja põletikuline roll neeruhaiguste korral. Compr Physiol. 2013; 3:957–976.
15. Kim HJ, Vaziri ND. Kahjustatud inimeste panusNrf2-Keap1 tee oksüdatiivse stressi ja põletiku tekkeks kroonilise neerupuudulikkuse korral. Am J Physiol Ren Physiol. 2010;298:F662–F671.
16. Impellizzeri D, Esposito E, Attley J, Cuzzocrea S. Põletiku sihtimine: uued ravimeetodidkrooniline neeruhaigus(CKD). Pharmacol Res. 2014;81:91–102.
17. Meng XM, Nikolic-Paterson DJ, Lan HY. Neerufibroosi põletikulised protsessid. Nat Rev Nephrol. 2014;10:493–503.
18. Ying T, Clayton P, Naresh C, Chadban S. Täpi ennustav väärtus versus 24-surma proteinuuria tunnimõõtmised, lõppstaadiumneeruhaigusvõi kroonilise neeruhaiguse progresseerumine. BMC Nephrol. 2018;19:55.
19. Paisley KE, Beaman M, Tooke JE jt. Endoteeli düsfunktsioon ja põletik asümptomaatilise proteinuuria korral. Kidney Int. 2003; 63:624–633.
20. Cravedi P, Remuzzi G. Proteinuuria patofüsioloogia ja selle väärtus tulemusnäitajanakrooniline neeruhaigus. Br J Clin Pharmacol. 2013;76:516–523.
21. Nagasu H, Sogawa Y, Kidokoro K jt. Bardoksolooni metüülanaloog nõrgendab proteinuuriast põhjustatud tubulaarseid kahjustusi, moduleerides mitokondriaalset funktsiooni. FASEB J. 2019;33: 12253–12263.
22. Gorriz JL, Martinez-Castelao A. Proteinuuria: avastamine ja roll natiivse neeruhaiguse progresseerumisel. Transplant Rev (Orlando). 2012;26:3–13.
23. Martini S, Nair V, Keller BJ jt. Integreeriv bioloogia tuvastab kroonilise neeruhaiguse jagatud transkriptsioonivõrgud. J Am Soc Nephrol. 2014;25:2559–2572.
24. Cobo G, Lindholm B, Stenvinkel P. Krooniline põletik lõppstaadiumis neeruhaiguse ja dialüüsi korral. Nephrol Dial siirdamine. 2018;33 (lisa 3):iii35–iii40.
25. Himmelfarb J, Stenvinkel P, Ikizler TA, Hakim RM. Elevant ureemias: oksüdeeriv stress kui südame-veresoonkonna haiguste ühendav kontseptsioon ureemias. Kidney Int. 2002;62: 1524–1538.
26. Kooman JP, Dekker MJ, Usvyat LA jt. Põletik ja enneaegne vananemine kaugelearenenudkrooniline neeruhaigus. Am J Physiol Ren Physiol. 2017;313:F938–F950.
27. Nlandu Khodo S, Dizin E, Sossauer G jt. NADPH-oksüdaas 4 kaitseb kroonilise neerukahjustuse ajal neerufibroosi eest. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1967–1976.
28. Therrien FJ, Agharazii M, Lebel M, Larivière R. Tuumori nekroosifaktori alfa neutraliseerimine vähendab neerufibroosi ja hüpertensiooni neerupuudulikkusega rottidel. Olen J Nephrol. 2012;36:151–161.
29. Zhang K. ER stressi, oksüdatiivse stressi ja põletikulise reaktsiooni integreerimine tervisesse ja haigustesse. Int J Clin Exp Med. 2010;3:33–40.
30. Ruiz S, Pergola PE, Zager RA, Vaziri ND. Transkriptsioonifaktori sihtimineNrf2oksüdatiivse stressi ja põletiku leevendamisekskrooniline neeruhaigus. Kidney Int. 2013;83: 1029–1041.
31. Grande MT, Pérez-Barriocanal F, López-Novoa JM. Põletiku roll obstruktiivse nefropaatiaga seotud tubulo-interstitsiaalses kahjustuses. J Inflflamm (Lond). 2010;7:19.
32. Queisser N, Schupp N. Aldosteroon, oksüdatiivne stress ja NF-kB aktiveerimine hüpertensiooniga seotud kardiovaskulaarsete ja neeruhaiguste korral. Tasuta Radic Biol Med. 2012;53:314–327.
33. Amdur RL, Feldman HI, Gupta J jt. CKD põletik ja progresseerumine: CRIC uuring. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11:1546–1556.
34. Shankar A, Sun L, Klein BE jt. Põletiku markerid ennustavad pikaajalist haigestumise riskikrooniline neeruhaigus: populatsioonipõhine kohortuuring. Kidney Int. 2011;80: 1231–1238.
35. Tonelli M, Sacks F, Pfeffer M, et al. Põletiku ja kroonilise neeruhaiguse progresseerumise biomarkerid. Kidney Int. 2005;68:237–245.
36. Lv W, Booz GW, Wang Y jt. Põletik ja neerufibroos: hiljutised arengud peamiste signaalimolekulide kui potentsiaalsete terapeutiliste sihtmärkide osas. Eur J Pharmacol. 2018;820:65–76.
37. Khwaja A, El Kossi M, Floege J, El Nahas M. CKD juhtimine: pilk tulevikku. Kidney Int. 2007;72: 1316–1323.
38. Liu Y. Neerufibroos: uued teadmised patogeneesist ja ravimeetoditest. Kidney Int. 2006;69:213–217.
39. Eddy AA. Ülevaade neerufibroosi rakulisest ja molekulaarsest alusest. Kidney Int Suppl (2011). 2014;4:2–8.
40. Nangaku M. Krooniline hüpoksia ja tubulointerstitsiaalne vigastus: viimane ühine viis lõppstaadiumis neerupuudulikkuseni. J Am Soc Nephrol. 2006;17:17–25.
41. Mimura I, Nangaku M. Lämbuv neer: tubulointerstitsiaalne hüpoksia lõppstaadiumis neeruhaiguse korral. Nat Rev Nephrol. 2010; 6:667–678.
42. Yamaguchi J, Tanaka T, Nangaku M. Hiljutised edusammudkrooniline neeruhaigus. F1000Res. 2015;4. F1000 teaduskonna rev-1212.
43. Oberg BP, McMenamin E, Lucas FL jt. Mõõduka kuni raske kroonilise neeruhaigusega patsientidel suurenenud oksüdatsioonistressi ja põletiku levimus. Kidney Int. 2004;65:1009–1016.
44. Tecklenborg J, Clayton D, Siebert S, Coley SM. Immuunsüsteemi roll sellesneeruhaigus. Clin Exp Immunol. 2018;192:142–150.
45. Mullins LJ, Conway BR, Menzies RI jt. Neeruhaiguse patofüsioloogia ja ravi: rottide panused. Dis Model Mech. 2016; 9:1419–1433.
46. Schlondorff DO. Ülevaade progresseeruva neeruhaiguse patofüsioloogiat soodustavatest teguritest. Kidney Int. 2008;74:860–866.
47. Falke LL, Gholizadeh S, Goldschmeding R, et al. Müofifibroblastide mitmekesine päritolu – mõju neerufibroosile. Nat Rev Nephrol. 2015;11:233–244.
48. Lee SA, Noel S, Sadasivam M et al. Immuunrakkude roll ägedas neerukahjustuses ja parandamises. Nefron. 2017;137:282–286.
49. Kwok SK, Tsokos GC. Uued ülevaated neeruresidentide rakkude rollist luupusnefriidi patogeneesis. Korea J Intern Med. 2018;33:284–289.
50. Kitching AR, Hutton HL. Mängijad: glomerulaarhaigusega seotud rakud. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11: 1664–1674.
51. Jourde-Chiche N, Fakhouri F, Dou L jt. Endoteeli struktuur ja funktsioon neerude tervise ja haiguste korral. Nat Rev Nephrol. 2019;15:87–108.
52. Gómez-Guerrero C, Hernández-Vargas P, López-Franco O jt. Mesangiaalsed rakud ja glomerulaarne põletik: patogeneesist uudsete ravimeetoditeni. Curr Drug Targets Inflflamm Allergia. 2005; 4:341–351.
53. Kurts C, Panzer U, Anders HJ, Rees AJ. Immuunsüsteemi janeeruhaigus: põhimõisted ja kliinilised tagajärjed. Nat Rev Immunol. 2013;13:738–753.
54. Warady BA, Agarwal R, Bangalore S et al. Alporti sündroomi klassifikatsioon ja ravi. Kidney Med. 2020;2:639–649.
55. Yamawaki K, Kanda H, Shimazaki R.Nrf2aktivaator neeruhaiguste raviks. Toxicol Appl Pharmacol. 2018;360:30–37.
56. Aminzadeh MA, Reisman SA, Vaziri ND et al. Sünteetiline triterpenoid RTA dh404 (CDDO-dhTFEA) taastab Nrf2 aktiivsuse ja nõrgendab oksüdatiivset stressi, põletikku ja fibroosi rottidel.krooniline neeruhaigus. Xenobiotica. 2014;44:570–578.
57. Li Q, Verma IM. NF-kappaB regulatsioon immuunsüsteemis. Nat Rev Immunol. 2002;2:725–734.
58. Liu T, Zhang L, Joo D, Sun SC. NF-kB signaalimine põletiku korral. Signaali ülekande sihtmärk Ther. 2017;2:17023.
59. Sayers R, Kalluri R, Rodgers KD jt. Roll kasvufaktori beeta1 muutmisel Alporti neeruhaiguse progresseerumisel. Kidney Int. 1999;56:1662–1673.
60. Lee SB, Kalluri R. Põletiku ja fibroosi vaheline mehaaniline seos. Kidney Int Suppl. 2010;(119): S22–S26.
61. Wiley CD. Vananevate neerurakkude roll diabeetikute patofüsioloogiasneeruhaigus. Curr Diab Rep. 2020;20:33.
62. Hea LG, Norman JT. Krooniline hüpoksia kui progresseerumismehhanismkroonilised neeruhaigused: hüpoteesist uudsete ravimeetoditeni. Kidney Int. 2008;74:867–872.
63. Liu M, Reddy NM, Higbee EM jt. TheNrf2triterpenoidi aktivaator, CDDO-imidasoliid, kaitseb hiirtel neere isheemia-reperfusioonikahjustuse eest. Kidney Int. 2014;85: 134–141.
64. Schnaper HW, Hayashida T, Poncelet AC. See on hullumeelne maailm: TGF-beeta signaaliülekande reguleerimine neerudes. J Am Soc Nephrol. 2002;13:1126–1128.
65. Witasp A, Ekström TJ, Lindholm B jt. Uued arusaamad geneetilistest ja epigeneetilistest uuringutest keeruka ureemilise fenotüübi mõistmiseks. Nephrol Dial siirdamine. 2014;29: 964–971.
66. Luttropp K, Debowska M, Lukaszuk T jt. Põletiku genotüübilised ja fenotüübilised ennustajad patsientidelkrooniline neeruhaigus.Nephrol Dial siirdamine. 2016;31: 2033–2040.
67. Choi BH, Kang KS, Kwak MK. Redoksmoduleerivate NRF2 aktivaatorite mõjukrooniline neeruhaigus. Molekulid. 2014;19:12727–12759.
68. Stenvinkel P, Meyer CJ, Block GA et al. Tsütoprotektiivse transkriptsioonifaktori tuumafaktori erütroid 2-ga seotud faktor 2 rolli mõistmine – õppetunnid evolutsioonist, loomariigist ja haruldastest progeroidsündroomidest. Nephrol Dial siirdamine. 2020;35:2036–2045.
69. Jiang T, Huang Z, Lin Y jt. Kaitsev rollNrf2streptozototsiinist põhjustatud diabeetilise nefropaatia korral. Diabeet. 2010;59:850–860.
70. Cuadrado A, Manda G, Hassan A jt. Transkriptsioonifaktor NRF2 kui krooniliste haiguste terapeutiline sihtmärk: süsteemse meditsiini lähenemisviis. Pharmacol Rev. 2018;70:348–383.
71. Ebert T, Pawelzik S, Witasp A jt. Põletik ja enneaegne vananeminekrooniline neeruhaigus. Toksiinid (Basel). 2020;12:227.
72. Ma Q. Roll ofNrf2oksüdatiivse stressi ja toksilisuse korral. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2013;53:401–426.
73. Nezu M, Suzuki N. Nrf2 rollid neerude kaitsmisel oksüdatiivsete kahjustuste eest. Int J Mol Sci. 2020;21:2951.
74. Guerrero-Hue M, Rayego-Mateos S, Vazquez-Carballo C jt. Kaitsev rollNrf2neeruhaiguste korral. Antioksüdandid (Basel). 2020;10:39.
75. Pedruzzi LM, Stockler-Pinto MB, Leite M Jr, Mafra D. Nrf2- keap1 süsteem versus NF-kB: hea ja kurikrooniline neeruhaigus? Biochimie. 2012;94:2461–2466.
76. Nezu M, Suzuki N, Yamamoto M. KEAP1-NRF2-süsteemi sihtimine ennetamiseksneeruhaigusprogresseerumist. Olen J Nephrol. 2017;45:473–483.
77. Kobayashi EH, Suzuki T, Funayama R jt.Nrf2pärsib makrofaagide põletikulist vastust, blokeerides proinflammatoorset tsütokiini transkriptsiooni. Nat Commun. 2016; 7:11624.
78. Ahmed SM, Luo L, Namani A jt. Nrf2 signaalirada: pöördelised rollid põletikus. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2017;1863:585–597.
79. Kong X, Thimmulappa R, Craciun F jt. TäiustamineNrf2Keap1 katkestamise rada müeloidsetes leukotsüütides kaitseb sepsise eest. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184: 928–938.
80. Li W, Khor TO, Xu C jt. Nrf2-antioksüdantide signaaliülekande aktiveerimine nõrgendab NFkappaB-põletikulist vastust ja kutsub esile apoptoosi. Biochem Pharmacol. 2008;76:1485–1489.
81. Volonte D, Liu Z, Musille PM jt. Tuumafaktori erütroid 2-ga seotud faktori inhibeerimine (Nrf2) Caveolin -1 soodustab stressist tingitud enneaegset vananemist. Mol Biol Cell. 2013;24:1852–1862.
82. Duan W, Zhang R, Guo Y jt.Nrf2aktiivsus kaob eakate hiirte seljaajus ja selle astrotsüütides. In vitro Cell Dev Biol Anim. 2009;45:388–397.
83. Luo X, Zhou J, Wang Z jt. Nrf2 inhibiitor roll müokardi vananemise ja düsfunktsiooni reguleerimisel pärast müokardiinfarkti. Life Sci. 2020;259:118199.
84. Kubben N, Zhang W, Wang L jt. Antioksüdandi allasurumineNRF2enneaegse vananemise tee. Kamber. 2016;165: 1361–1374.
85. Suzuki T, Uruno A, Yumoto A jt. Nrf2 aitab kaasa hiirte kaalutõusule kosmosereisi ajal. Commun Biol. 2020; 3:496.
86. Dong D, Cai GY, Ning YC jt. Vananemise ja epiteeli-mesenhümaalse ülemineku leevendamine vananevas neerus lühiajalise kaloripiirangu ja kaloripiirangu mimeetikumide abil AMPK / mTOR signaalimise moduleerimise kaudu. Oncotarget. 2017;8:16109–16121.
87. Kooman JP, Kotanko P, Schols AM jt.Krooniline neeruhaigusja enneaegne vananemine. Nat Rev Nephrol. 2014;10: 732–742.
88. Al-Sawaf O, Clarner T, Fragoulis A jt.Nrf2tervises ja haigustes: praegused ja tulevased kliinilised tagajärjed. Clin Sci (London). 2015;129:989–999.
89. Lu MC, Zhao J, Liu YT et al. CPUY192018, tugev Keapi inhibiitor1-Nrf2valk-valgu interaktsioon, leevendab hiirte neerupõletikku, piirates oksüdatiivset stressi ja NF-KB aktivatsiooni. Redox Biol. 2019;26:101266.
90. Feng YL, Chen H, Chen DQ jt. Aktiveeritud NF-kB/Nrf2 ja Wnt/b-kateniini radasid seostatakse mikroalbuminuuria ja makroalbuminuuriaga kroonilise neeruhaigusega patsientidel lipiidide metabolismiga. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019;1865:2317–2332.
91. Lu Y, Sun Y, Liu Z jt. AktiveerimineNRF2leevendab oksüdatiivset stressi ja tsüstogeneesi autosomaalses domineerivas polütsüstilisesneeruhaigus. Sci Transl Med. 2020;12:eaba3613.
92. Juul-Nielsen C, Shen J, Stenvinkel P, Scholze A. Süstemaatiline ülevaade tuumafaktori erütroidi 2-seotud faktori 2 (NRF2) süsteemist inimese kroonilise neeruhaiguse korral: muutused, sekkumised ja seos haigestumusega [ e-pubi trükist ees]. Nephrol Dial siirdamine. https://doi.org/10.1093/ndt/ gfab031. Kasutatud 8. juunil 2021.
93. Leal VO, Saldanha JF, Stockler-Pinto MB jt.NRF2ja NF-kB mRNA ekspressioon inkrooniline neeruhaigus: keskendumine mittedialüüsi saavatele patsientidele. Int Urol Nephrol. 2015;47:1985–1991.
94. Tsai PY, Ka SM, Chao TK jt. Antrokinonool vähendab oksüdatiivset stressi, suurendadesNrf2signaalirada ja inhibeerib põletikku ja skleroosi fokaalse segmentaalse glomeruloskleroosiga hiirtel. Tasuta Radic Biol Med. 2011;50: 1503–1516.
95. Aminzadeh MA, Reisman SA, Vaziri ND et al. Sünteetiline triterpenoid RTA dh404 (CDDO-dhTFEA) taastab kroonilise neeruhaiguse korral vähenenud Nrf2 aktiivsuse tõttu kahjustatud endoteeli funktsiooni. Redox Biol. 2013;1:527–531.
96. Rinaldi Tosi ME, Bocanegra V, Manocha W jt. Nrf2- Keap1 rakuline kaitserada ja kuumašokivalgu 70 (Hsp70) vastus. Roll oksüdatiivse stressi eest kaitsmisel varajase vastsündinu ühepoolse kusejuha obstruktsiooni (UUO) korral. Rakkude stressi saatjad. 2011;16:57–68.
97. Palmer SC, Tendal B, Mustafa RA jt. Naatrium-glükoosi kaastransportervalgu-2 (SGLT-2) inhibiitorid ja glükagoonilaadse peptiidi-1 (GLP-1) retseptori agonistid II tüüpi diabeedi korral: süstemaatiline ülevaade ja võrgu meta- randomiseeritud kontrollitud uuringute analüüs. BMJ. 2021;372:m4573.
98. Hesp AC, Schaub JA, Prasad PV et al. Neeru hüpoksia roll diabeedi patogeneesisneeruhaigus: paljutõotav sihtmärk uuemate renoprotektiivsete ainete, sealhulgas SGLT2 inhibiitorite jaoks? Kidney Int. 2020;98:579–589.
99. Elkazzaz SK, Khodeer DM, El Fayoumi HM, Moustafa YM. Naatriumglükoosi kaastransporteri 2. tüüpi inhibiitorite dapagliflflosiini roll diabeetilise nefropaatia korral rottidel; põletik, angiogenees ja apoptoos [e-pub enne trükist]. Life Sci. HTTPS:// doi.org/10.1016/j.lfs.2021.119018. Kasutatud 8. juunil 2021.
100. Yaribeygi H, Atkin SL, Butler AE, Sahebkar A. Naatriumglükoosi kaastransporteri inhibiitorid ja oksüdatiivne stress: värskendus. J Cell Physiol. 2019;234:3231–3237.
101. Araabia HH, Al-Shorbagy MY, Saad MA. Autofagia aktiveerimine ja apoptoosi pärssimine dapagliflflosiini poolt nõrgendab rottidel eksperimentaalset põletikulist soolehaigust: sihtmärgiks on AMPK/mTOR, HMGB1/RAGE ja Nrf2/HO-1. Chem Biol Interact. 2021;335:109368.
102. Forbes JM, Thorburn DR. Mitokondriaalne düsfunktsioon diabeetikutelneeruhaigus. Nat Rev Nephrol. 2018;14:291–312.
103. Weinberg SE, Sena LA, Chandel NS. Mitokondrid kaasasündinud ja adaptiivse immuunsuse reguleerimisel. Immuunsus. 2015;42:406–417.
104. Breda CNS, Davanzo GG, Basso PJ jt. Mitokondrid kui immuunsüsteemi keskne keskus. Redox Biol. 2019;26: 101255.
105. Mõlemad B, Cassel SL. Mitokondrid kaasasündinud immuunsignalisatsioonis. Transl Res. 2018;202:52–68.
106. Jung J, Zeng H, Horng T. Ainevahetus kui immuunsust juhtiv jõud. Nat Cell Biol. 2019;21:85–93.
107. West AP, Brodsky IE, Rahner C et al. TLR-i signaalimine suurendab makrofaagide bakteritsiidset aktiivsust mitokondriaalse ROS-i kaudu. Loodus. 2011;472:476–480.
108. Galvan DL, Green NH, Danesh FR. Mitokondriaalse düsfunktsiooni tunnusedkrooniline neeruhaigus. Kidney Int. 2017;92:1051–1057.
109. Hayes JD, Dinkova-Kostova AT. TheNrf2regulatiivne võrk pakub liidest redoks- ja vaheainevahetuse vahel. Trends Biochem Sci. 2014;39:199–218.
110. Yamamoto M, Kensler TW, Motohashi H. KEAP1-NRF2süsteem: tioolipõhine andur-efektorseade redoks-homöostaasi säilitamiseks. Physiol Rev. 2018;98:1169–1203.
111. Kasai S, Shimizu S, Tatara Y jt. Nrf2 reguleerimine mitokondriaalsete reaktiivsete hapnikuliikide poolt füsioloogias ja patoloogias. Biomolekulid. 2020; 10:320.
112. Holmström KM, Baird L, Zhang Y jt. Nrf2 mõjutab raku bioenergeetikat, kontrollides substraadi kättesaadavust mitokondriaalse hingamise jaoks. Biol Avatud. 2013;2:761–770.
113. Dinkova-Kostova AT, Abramov AY. Tekkiv rollNrf2mitokondriaalses funktsioonis. Tasuta Radic Biol Med. 2015;88:179–188.
114. Daenen K, Andries A, Mekahli D jt. Oksüdatiivne stress sissekrooniline neeruhaigus. Pediatr Nephrol. 2019;34:975–991.
115. Tin A, Grams ME, Ashar FN jt. Seos mitokondriaalse DNA koopiate arvu perifeerses veres ja juhusliku kroonilise neeruhaiguse vahel kogukondade ateroskleroosiriski uuringus. J Am Soc Nephrol. 2016;27:2467–2473.
116. Liu C, Gidlund EK, Witasp A jt. Vähendatud skeletilihaste ekspressioon mitokondritest pärinevate peptiidide humaniin ja MOTS-C jaNrf2sissekrooniline neeruhaigus. Am J Physiol Ren Physiol. 2019;317:F1122–F1131.
117. Yoon YM, Go G, Yun CW jt. Melatoniin pärsib neerukoore fibroosi, inhibeerides miR- 4516 reguleerimise kaudu tsütoskeleti ümberkorraldamist ja mitokondriaalset düsfunktsiooni. Int J Mol Sci. 2020; 21:5323.
118. Konsool L, Scalise M, Giangregorio N jt. Seos mitokondriaalse rasvhapete oksüdatsioonihäire ja neerukahjustuse vahel. Esifüsiool. 2020; 11:794.
119. Cosgrove D, Meehan DT, Grunkemeyer JA jt. Kollageen COL4A3 knockout: hiiremudel autosomaalse Alporti sündroomi jaoks. Genes Dev. 1996;10:2981–2992.
120. Cosgrove D. Glomerulaarpatoloogia Alporti sündroomi korral: molekulaarne perspektiiv. Pediatr Nephrol. 2012; 27:885–890.
121. Cosgrove D, Rodgers K, Meehan D jt. Integriin alfa1beeta1 ja transformeeriv kasvufaktor-beeta1 mängivad Alporti glomerulaarses patogeneesis erinevat rolli ja toimivad metaboolse ravi kahe eesmärgina. Olen J Pathol. 2000;
157:1649–1659.
122. Chertow GM, Appel GB, Andreoli S jt. CARDINALi uuringu uuringu ülesehitus ja algtaseme omadused: metüülbardoksolooni 3. faasi uuring Alporti sündroomiga patsientidel. Olen J Nephrol. 2021;52:180–189.
123. Li X, toim. PolütsüstilineNeeruhaigus. Kansas City, KS: Codon Publications; 2015. aasta.
124. Phillips JK, Hopwood D, Loxley RA jt. Ajaline seos neerutsüstide arengu, hüpertensiooni ja südame hüpertroofia vahel autosomaalse retsessiivse polütsüstilise uue roti mudelisneeruhaigus. Kidney Blood Press Res. 2007;30:129–144.
125. Chen L, Zhou X, Fan LX jt. Makrofaagide migratsiooni inhibeeriv tegur soodustab polütsüstiliste tsüstide kasvuneeruhaigus. J Clin Invest. 2015;125:2399–2412.
126. Karihaloo A, Koraishy F, Huen SC jt. Makrofaagid soodustavad tsüstide kasvu polütsüstilise neeruhaiguse korral. J Am Soc Nephrol. 2011;22:1809–1814.
127. Park EY, Seo MJ, Park JH. RAGE-d aktiveerivate spetsiifiliste geenide mõju polütsüstilisele haiguseleneeruhaigus. Olen J Nephrol. 2010;32:169–178.
128. Gardner KD Jr, Burnside JS, Elzinga LW, Locksley RM. Tsütokiinid polütsüstiliste neerude vedelikes. Kidney Int. 1991;39:718–724.
129. Li X, Magenheimer BS, Xia S et al. Kasvaja nekroosifaktoralfa-vahendatud rada, mis soodustab autosomaalset domineerivat polütsüstilistneeruhaigus.Nat Med. 2008;14:863–868.
130. Wyatt RJ, Julian BA. IgA nefropaatia. N Engl J Med. 2013;368:2402–2414.
131. Wu MY, Chen CS, Yiang GT jt. IgA nefropaatia patogeneesi esilekerkiv roll. J Clin Med. 2018;7:225.
132. Yeo SC, Cheung CK, Barratt J. Uued arusaamad IgA nefropaatia patogeneesist. Pediatr Nephrol. 2018;33: 763–777.
133. Rodrigues JC, Haas M, Reich HN. IgA nefropaatia. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:677–686.
134. Chan LY, Leung JC, Tsang AW jt. Tubulaarsete epiteelirakkude aktiveerimine mesangiaalsest tuletatud TNF-alfa poolt: glomerulotuubulaarne side IgA nefropaatias. Kidney Int. 2005;67:602–612.
135. Lai KN, Leung JC, Chan LY jt. Mesangiaalsest tuletatud tsütokiinidest põhjustatud podotsüütide kahjustus IgA nefropaatias. Nephrol Dial siirdamine. 2009;24:62–72.
136. Hara M, Yanagihara T, Kihara I. Kumulatiivne uriini podotsüütide eritumine peegeldab haiguse progresseerumist IgA nefropaatia ja Schönlein-Henochi purpura nefriidi korral. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:231–238.
137. Wang C, Ye Z, Peng H jt. Immunoglobuliini A nefropaatiaga patsientide agregeeritud immunoglobuliini A1 mõju nefriini ekspressioonile podotsüütides. Nefroloogia (Carlton). 2009;14:213–218.
138. Lai KN, Leung JC, Chan LY jt. Podotsüütide aktiveerimine mesangiaalsest tuletatud TNF-alfa poolt: glomerulo-podotsüütiline side IgA nefropaatias. Am J Physiol Ren Physiol. 2008;294:F945–F955.
139. Yang SM, Ka SM, Hua KF jt. Antrokinonool leevendab kiirendatud ja progresseeruvat IgA nefropaatia mudelit hiirtel, aktiveeridesNrf2rada ning T-rakkude ja NLRP3 põletiku inhibeerimine. Tasuta Radic Biol Med. 2013;61: 285–297.
140. Alicic RZ, Johnson EJ, Tuttle KR. Põletikulised mehhanismid kui uued biomarkerid ja terapeutilised sihtmärgid diabeetikuteleneeruhaigus.Adv krooniline neeruhaigus. 2018;25:181–191.
141. García-García PM, Getino-Melián MA, DomínguezPimentel V, Navarro-González JF. Põletik diabeetikutelneeruhaigus. Maailma J-diabeet. 2014;5:431–443.
142. Navarro-González JF, Mora-Fernández C. Põletikuliste tsütokiinide roll diabeetilises nefropaatias. J Am Soc Nephrol. 2008;19:433–442.
143. Navarro-González JF, Mora-Fernández C, Muros de Fuentes M, García-Pérez J. Põletikulised molekulid ja rajad diabeetilise nefropaatia patogeneesis. Nat Rev Nephrol. 2011; 7:327–340.
144. Wolkow PP, Niewczas MA, Perkins B, et al. Kuseteede põletikuliste markerite ja neerude languse seos 1. tüüpi mikroalbuminuurilistel diabeetikutel. J Am Soc Nephrol. 2008;19: 789–797.
145. Donate-Correa J, Martín-Núñez E, Muros-de-Fuentes M jt. Põletikulised tsütokiinid diabeetilise nefropaatia korral. J Diabetes Res. 2015;2015:948417.
146. Niewczas MA, Pavkov ME, Skupien J et al. Tsirkuleerivate põletikuliste valkude tunnus ja diabeedi lõppstaadiumis neeruhaiguse areng. Nat Med. 2019;25: 805–813.
147. Dalla Vestra M, Mussap M, Gallina P jt. Põletiku ja glomerulaarstruktuuri ägeda faasi markerid II tüüpi diabeediga patsientidel. J Am Soc Nephrol. 2005;16 (suppl 1): S78–S82.
148. Arellano-Buendía AS, Tostado-González M, García-Arroyo FE jt. Põletikuvastane ravi moduleeribNrf2-Keap1 diabeediga rottide neerudes. Oxid Med Cell Longev. 2016;2016: 4693801.
149. Kong L, Wang Y, Luo M jt. Streptosototsiini poolt indutseeritud diabeetilise nefropaatia ennetamine MG132 poolt: võimalikud rollidNrf2ja IkB. Oxid Med Cell Longev. 2017;2017: 3671751.
150. Wiggins RC. Podotsütopaatia spekter: glomerulaarhaiguste ühendav vaade. Kidney Int. 2007;71: 1205–1214.
151. Abbate M, Zoja C, Remuzzi G. Kuidas proteinuuria põhjustab progresseeruvat neerukahjustust? J Am Soc Nephrol. 2006;17: 2974–2984.
152. Reidy K, Kaskel FJ. Fokaalse segmentaalse glomeruloskleroosi patofüsioloogia. Pediatr Nephrol. 2007;22:350–354.
153. Benz K, Büttner M, Dittrich K jt. Neerude immuunrakkude infifiltraatide iseloomustus nefrootilise sündroomiga lastel. Pediatr Nephrol. 2010;25:1291–1298.
154. Musante L, Candiano G, Petretto A jt. Aktiivne fokaalne segmentaalne glomeruloskleroos on seotud plasma albumiini massilise oksüdatsiooniga. J Am Soc Nephrol. 2007;18: 799–810.
155. Stangou M, Spartalis M, Daikidou DV jt. Th1 ja Th2 tsütokiinide mõju fokaalsest segmentaalsest glomeruloskleroosist ja minimaalse muutusega haigusest tingitud idiopaatilise nefrootilise sündroomi progresseerumisele. J Nefropatool. 2017; 6:187–195.
156. Harris RC, Neilson EG. Neerude progresseerumise ühtse teooria poole. Annu Rev Med. 2006;57:365–380.
157. Kronbichler A, Leierer J, Oh J et al. Fokaalse segmentaalse glomeruloskleroosi patogeneesiga seotud immunoloogilised muutused. BioMed Res Int. 2016;2016:2150451.
158. Kim HJ, Sato T, Rodríguez-Iturbe B, Vaziri ND. Intrarenaalse angiotensiinisüsteemi aktiveerimise, oksüdatiivse stressi, põletiku ja tuumafaktori-erütroid-2-seotud faktori 2 aktiivsuse kahjustus fokaalse glomeruloskleroosi progresseerumisel. J Pharmacol Exp Ther. 2011;337:583–590.
