Fukoksantiin pärsib kiirgusest põhjustatud põletikulist reaktsiooni

Kontakt: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Ⅱ osa: Fukoksantiin muudab apeliin-13/APJ rada kiiritatud hiirte teatud organites

Nermeen M. El Bakary, Noura Magdy Thabet jt.

ARUTELU

Käesoleva uuringu keskmes oliFukoksantiin(FX), tänu oma bioaktiivsetele omadustele; uurisime selle toimet RAD-i kokkupuutest põhjustatud muutuste vastu apeliin-13/APJ rajas, mis võivad mõjutada või mida võivad mõjutadapõletikulinereaktsioonid ja muutused redoksstaatuses.

Käesoleva uuringu andmed näitasid, et hiirte kokkupuude infrapunakiirgusega põhjustas märkimisväärse oksüdatiivse koormuse indutseerimise maksas, neerudes, kopsudes ja põrna kudedes, mis väljendub hüpoksia biomarkeri (HIF) olulises ülesreguleerimises. }}a, MDA (lipiidide peroksüdatsiooni lõpp-produkt) tõus ja antioksüdantmarkerite (GSH-PX ja GSH) vähenemine. Neid andmeid seostati pro-põletikulinemolekulid (MCP-1 ja IL-6) uuritud elundi kudedes, alaregulatsioon põrna -7nAchR-is ja häired süsteemsespõletikulinevahendajad (TNF-, IL-1, CRP ja IL-10). Neid leide toetas histopatoloogiline uurimine, samas kui muutused kudede arhitektuuris, mis reageerisid oksüdatiivsetele kahjustustele japõletikon ilmsed.

Neid tulemusi võib seostada oksüdatiivse stressi tekkega, mis tuleneb ROS-i rohkest tekkest või antioksüdantide kaitsesüsteemi talitlushäiretest. Yahyapour jt [1] teatasid, et põletik ja oksüdatiivsed kahjustused on tugevalt seotud infrapunakiirgusega. Chatterjee[9] näitas, et progresseeruv kroonilinepõletikja oksüdatiivne stress on seotud mitmesuguste patoloogiliste protsessidega ja võivad põhjustada ohtlikke haigusi.Kiirgus- põhjustatud kopsukahjustus pärastkiirgushüpoksia on põhjuslik tegur, mis vahendab pidevat ROS-i teket, leukotsüütide migratsiooni tõusu, veresoonte läbilaskvust, kollageeni moodustumise stimuleerimist ja vererakkude vabanemise ülesreguleerimist.põletikulinetsütokiinid erinevate rakkude poolt, nagu endoteelirakud, alveolaarsed makrofaagid, pneumotsüüdid ja fibroblastid [29]. Käesoleva uuringu andmed võivad viidata hüpoksia juhtumile. HIF-l suurenemine kiiritatud hiirte elundite kudedes võib viidata hüpoksia tekkele pärastkiirguskokkupuudet, mis võib osaleda oksüdatiivse stressi tekkes japõletik. Azabi jt uuring [30] täpsustas, et kokkupuude y-kiirgusega põhjustab ROS-i liialdatud moodustumist ja suunab kiiritatud rakud oksüdatiivse stressi seisundisse, mis on seotud mitmesuguste loodusliku ja patoloogilise päritoluga protsessidega. Selle ROS-i ületootmisega kaasneb rakkude antioksüdantide aktiivsuse ja lipiidide peroksüdatsiooni, valkude oksüdatsiooniindeksite japõletikulinemarkerid kiiritatud rottide maksas. Moustafa ja Thabeti uuringus [31] tõstis rottide kiiritamine y-kiirtega (6 Gy) MDA taset ja vähendas antioksüdantsete ensüümide |superoksiiddismutaasi (SOD) ja katalaasi (CAT)] taset ning lõpuks põhjustas maksakoe kahjustusi. . Samuti ajukoe kokkupuude 5 Gy-ga y-kiirgussuurenenud MDA, IL-1 ja IL-6 koos antioksüdantse ensüümi aktiivsuse (glutatioon-S-transferaasi) tühistamisega, mis viis ajukahjustuseni [32].

Tähelepanuväärne on, et maksa- ja neerukahjustuse tagajärjel tekkiv -6 on signaal koekahjustuse korral[33-35]. Neerukahjustuse korral toodetud IL 6 põhjustab otseseltpõletikja kopsukoe vigastus35], mis on kooskõlas käesolevas uuringus näidatud tulemustega. Siiski aktiveerib IL-6 splenotsüüte, et toota IL-10 läbi -7nAchR, mis on vajalik koekahjustuse leevendamiseks, nagu on kirjeldatud Kinsey uuringus [35]. y-kiiritaminemikrokeskkond võib suunata IL-i püsivat aktiveerimist. 6 kudedes ja süsteemses pro-põletikulinevahendajad (TNF- ja IL-1) on pigem kahjulikud kui kasulikud, nagu ilmneb põrna -7nAchR ja L-10 tasemete allareguleerimises, nagu on täheldatud käesolevas uuringus. Seda seisukohta toetades Linard et al. [36] väitis, et pärast kogu keha y-kiiritaminerottide 10 Gy juures, kaskaadidpõletikulinevastused kutsuti esile IL-6 ja IL.8 suurenenud kontsentratsioonide kaudu, mis olid seotud IL-10taseme langusega. Lisaks väitsid Galal jt [37], et 7 Gy y-stkiirgussuurendas hepatotoksilisuse biomarkereid ja vähendas ROS-i detoksifitseerivaid ensüüme maksas ja põrnas, mis on seotud põrna -7nAchR-i alareguleerimisega. Põrna -7nAchR-i alaregulatsioon RAD-rühmas võib olla seotud kumulatiivsele pro-põletikulineja vähenenudanti-põletikulinetsütokiini vabanemine NF-KB raja kaudu [38]. Lisaks Wang et al. [39] näitas, et inimese nabaväädi endoteelirakkude kokkupuude y-kiirgusrikub rakuühendusi aktiveeridespõletikulineNF-kB signaalirada, mis väljendub oksüdatiivsete ja nitroseerivate stresside suurenemises ning tsütokiinide IL-6 ja TNF- suurenemises.

Seevastu mitme annuse FX (Fukoksantiin) enne y-kiirgussäritus valuutas (fukoksantiin)pluss RAD rühm vähendas häireid oksüdantide/antioksüdantide kaitsesüsteemis ja pro-/põletikuvastaney tasakaal, nagu on täheldatud käesolevas uuringus. See tulemus võib olla tingitud FX-i antioksüdantsest võimest (fukoksantiin). Rodrigues et al.40| teatas, et FX (fukoksantiin), mere karotenoid, omab tugevat vabade radikaalide püüdmise võimet, mis selgitab selle antioksüdantset võimet. Nende võimete põhjuseks võib pidada selle eristatavat alleenset sidet ja 5,{2}}monoepoksiidi, mis on kriitilise tähtsusega vabade radikaalide eemaldamiseks ja rakkude kaitsmiseks H2O2 ja UV-B poolt põhjustatud kahjustuste eest [41]. FX (fukoksantiin)näitasid traumaatilise ajukahjustuse mudeli paranemist, vähendades MDA sisaldust ja taastades GSH-PX aktiivsuse [15]. See võib avaldada tsütoprotektiivset toimet, mis on vastuolus H2O2 oksüdatiivse kahjustusega L02 rakkudes (inimese normaalne maksa rakuliin) fosfatidüülinositooli 3-kinaasist sõltuva Nrf-2 (tuumafaktori erütroidiga seotud faktor{{9) indutseerimise kaudu }}) signaaliülekanne, mis väljendub LDH ja rakusisese ROS-i lekke vähenemises koos täiustatud rakusisese GSH 42|-ga. FX (fukoksantiin)vastutab raku redoks-tooni muudatuste eest japõletikmida täheldati kiiritatud rottide maksas 8 Gy fraktsioneeritud (2 Gy × 4; 2 Gyevery3 päeva) Y-kiirte juures TNF-taseme reguleerimise, MDA tootmise ja GSH kontsentratsiooni säilitamise kaudu |43]. Samuti FX (fukoksantiin)taastab redutseeritud antioksüdantide süsteemi (GSH, GSH-PX, SOD ja CAT) ja pärsib antioksüdantide kõrget teket.põletikulinemolekulid IL-1 ja TNF-, mis on seotud rasvumisega [44]. Lisaks näitas Grasa-Lopezet al|45|, et FX (fukoksantiin)omab progresseeruvat mõju, suurendadespõletikuvastanetsütokiini adiponektiini ja põletikueelsete tsütokiinide leptiini ja CRP vähendamist. FX-i põletikuvastane toime (fukoksantiin)See võib olla tingitud NF-kB induktsiooni pärssimisest ja mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaasi (MAPK) fosforüülimise pärssimisest, mis viib pro-põletikulinevahendajad, mis hõlmavad NO, prostaglandiin E2, IL-1, TNF- ja IL-6lipopolüsahhariididega stimuleeritud hiire makrofaagirakkudes[14].

Apeliin-13/APJ/NF-KB raja valgu ekspressioon suurenes kiiritatud hiirte rühma maksa-, neeru-, kopsu- ja põrna kudedes samaaegselt oksüdatiivse stressi japõletik, nagu praeguses uuringus täheldati. Apeliin{0}}, API ja NF-K B valgu ekspressiooni suurenemise põhjuseks võib pidadapõletikulinevahendajad nagu IL-6 või oksüdatiivse stressi teke, mis on tingitud suurtest kogustest MDA-st, mis moodustub vastusena elundikudedes liigselt tekitatud ROS-ile.kiirguskokkupuude. Han et al. [46] näitas, etpõletik-indutseeritud apeliin mRNA ekspressiooni tõusu vahendas IL-6 ja interferoon-y apeliin promootori aktiivsuse stimuleerimisega, mis omakorda oli vahendatud JAK/STAT raja kaudu. Helmi jt. 47] kirjeldas, et kroonilise süsteemse hüpoksia ajal täheldatud südamekahjustus on tingitud apeliinide suhtelise mRNA ekspressiooni tõusust, kõrgest MDA tasemest ja hüpoksia ajal ROS-i moodustumise olulisest suurenemisest. Ülesreguleeriminepõletikulinevahendajad ja NF-xB aktiveerimine on põletikulise protsessi peamised sündmused. Xu jt.[48] tuvastas, et transkriptsioonifaktor NF-xB kontrollis tõsiseid rakulisi reaktsioone stressile ja vigastustele tsütokiinide (nagu TNF- ja IL-1) ja hapnikuvabade radikaalide aktiveerimise kaudu. Apeliin-13 seondumine oma retseptoriga APJ võib kutsuda esile transkriptsioonifaktori NF-KB ekspressiooni, mis intensiivistab kemotaktilise põletikueelse molekuli MCP-1 [49,50] avaldumist ja on sellega seotud. -7nAchR valgu ekspressiooni allareguleerimisega [38].

Theanti-põletikulineFX mõju (fukoksantiin)y vastu-kiirgus-indutseeritud kudepõletikvõib tõlgendada selle võime valguses juhtida apelin/APJ/NF-kB telge. Need andmed osutasid FX-i saanud hiirte apelin/APJ/NF-kB signaaliraja olulisele paranemisele. (fukoksantiin)ja siis puutusid kokku y-kiirgus. Võib eeldada, et selle signaaliraja juhtimine võib olla tingitud NF-KB rollist apeliinide raja regulaatorina, mis on mehaaniliselt seotud apelini inhibeerimisega.põletikulinevahendaja ülesreguleerimine ja NF-kB aktivatsiooni pärssimine kudedes, mis kannatavadpõletik. Kim jt|14]ja Choi jt51|oletasid, et FX (fukoksantiin)on kasulik põletikuvastase ravina, kuna see inhibeerib NF-kB aktivatsiooni ja MAPK fosforüülimist.

Käesolevas uuringus tuvastati y-ga kokkupuutunud hiirte maksas, neerudes, kopsudes ja põrnas MMP{0}}, MMP-9 ja TIMP-1 vaheline tasakaalustamatus.kiiritaminevõrreldes kontrollhiirtega. Sellega kaasnes LDH aktiivsuse märkimisväärne suurenemine kõigis organites, maksafunktsiooni ensüümide häired (mida näitab ASAT ja ALT aktiivsuse suurenemine) ja neerufunktsiooni (nagu näitab suurenenud uurea ja kreatiniini tase) ning muutused elundite struktuuris. kudedes, mida täheldati RAD-rühma kudede mikrofotodel. Oksüdatiivse stressi esilekutsumine,põletikja apelin/APJ/NF-kB signaaliraja ülesreguleerimine pärast y-kiiritaminevõib kaasa aidata ülaltoodud tagajärgedele ja sellele järgnevale elundite funktsioonide lagunemisele kiiritatud hiirtel. Yahyapour et al. [1 märkis, et oksüdatiivse hävitamise olukord, kroonilinepõletikja selle tagajärjed, mis tekkisid pärast IR-d, võivad katkestada kiiritatud elundite funktsioonid. Galis ja Khatri52 seostasid MMP-de ja TIMP-de vahelise tasakaalustamatuse ning veresoonte ümberkujunemise edendamise oksüdatiivse stressi esilekutsumise japõletikulinevastuseid. Samuti Nguyen jt|53| täheldas MMP-2 ja MMP-9indutseerimist ja TIMP-1 vähenemist vastusena NF-B ülesreguleerimisele PMA-s (forbool 12-müristaat {{7} }atsetaat) põhjustatud inimese fibrosarkoom. Lisaks suurendab kolorektaalse kartsinoomiga patsientidel oksüdatiivse stressi tekkimine rakumembraani lipiidide peroksüdatsiooni, mis põhjustab membraani läbilaskvuse halvenemist ning LDH ja malaatdehüdrogenaasi (MDH) lekkimist vereringesse[54]. Tsütosoolse ensüümi LDH väljavool on seotud rakkude elujõulisusega ja seega on see mugav membraani hävitamise mõõtur. Mitmed uuringud kinnitasid, et LDH on elundikahjustuse marker ja seostab selle suurenemist kudedes oksüdatiivse stressi japõletikulinetingimused 55-58]. Seega rõhutavad LDH tõusud, mis leiti kõigis käesoleva uuringu organites, nende organite kahjustusi pärast kokkupuudet y-kiirgusega.

Käesolevas uuringus ilmnenud andmete põhjal on FX (fukoksantiin)manustamine enne y-kiirguskokkupuude vähendab oksüdatiivset stressi ja samal ajal hoiab ära MMP{0}}, MMP-9/TIMP-1 tasakaalustamatuse ning säilitab rakkude terviklikkuse, mida tajub LDH lekke vähenemine maksast, neerudest, kopsudest ja kiiritatud hiirte põrn. Neid leide võib pidada antioksüdandi jaanti-põletikulineFX toimingud (fukoksantiin), mille tulemuseks oli apelin-13/API/NF-xB signaalitelje reguleerimine, nagu eelnevalt tõlgendatud. FX (fukoksantiin)manustamine vähendas raku MMP{0}} ja MMP-9 aktiivsust koos kudede MMP inhibiitorite, nagu TIMP-1 sisalduse suurenemisega PMA-indutseeritud inimese fibrosarkoomirakkudes NF-kB, JNK ja JNK inhibeerimise kaudu. p38-MAPK[53]. Samuti eeltöötlus FX-i poolt (fukoksantiin)Selle tulemuseks oli LDH lekke vähenemine, intratsellulaarse ROS-i sisalduse vähenemine ja rakusisese GSH paranemine [42]. LDH inhibeerimine vähendas maksanekroosi, apoptoosi ja pro-põletikulinevahendajad ägeda maksapuudulikkusega hiiremudelis [58], mis võivad seletada FX organis täheldatud paranemist (fukoksantiin)pluss RAD grupp. Maksa, neeru, kopsu ja põrna histopatoloogiline uurimine praeguses uurimises näitas, et FX (fukoksantiin)omab tähelepanuväärset radioprotektiivset potentsiaali, mis viitab IR-i põhjustatud kahjulike muutuste leevendamisele biokeemilises profiilis. Need andmed on kooskõlas Bharathriraja jt andmetega. [59], Zheng et al. [60] ja Wang jt [61], kes oletasid FX tsütoprotektiivset efektiivsust (fukoksantiin)erinevate kahjulike tegurite vastu erinevates organites ja omistas need mõjud selle antioksüdantidele japõletikuvastaneomadused. Tuleb märkida, et käesolev uuring heidab valgust uudsele mehhanismile, mis võib kaasa aidata FX tsütoprotektiivsele efektiivsusele (fukoksantiin)põrna kolinergilise kooskõlastatud regulatsiooni kaudupõletikuvastanenikotiini retseptor (-7nAchR) ja apeliin-13/APJ rada sihtorganites.

Nagu on teatanud Mun jt[62], on mitmeid radioprotektoreid, mida on uuritud erinevate kaitsemehhanismidega, näiteks: bergeniin (Caesalpinia digyna), mis aktiveerib MAPK ja ERK radasid, et moduleeridakiirguskahju mõju; N-atsetüültrüptofaani glükopüranosiid (Bacillus subtilis), mis ületab kiirgusest põhjustatud kahjustused, taastades tsütoprotektiivsed tsütokiinid ja antioksüdantsed ensüümid; sümosaan A (Saccharomyces cerevisiae), mis kaitseb selle eestkiirgus-indutseeritud DNA kahjustus tsütokiinide ja psoraleeni (Psoralea cory li folia) taseme ülesreguleerimise kaudu, mis pärsib kiirgusest põhjustatud PI3K-IKK-IcB signaalirada, COX{6}} ja pro-põletikulinetsütokiinid. On näidatud, et N-atsetüültsüsteiin ja resveratrool vähendavad DNA kahjustusi looduslike antioksüdantide (GSH, SOD ja CAT) indutseerimise kaudu; C-vitamiin polüeglükosiidis ja kvertsetiin-3-O-ramnosiid-7-O.glükosiidis näitas kaitsetkiirguslipiidide peroksüdatsiooni vähenemise kaudu, nagu on kirjeldanud Smith jt 63]. Oh, jt|64|teatanud, et vetikate looduslikud tooted, nagu direktor,fukoksantiin, astaksantiini ja vetikate ekstraktidel on radioprotektiivne toime, sealhulgas radikaale eemaldav ja antioksüdantne toime. Kuid praeguse uuringu uued leiud heidavad valgust FX-i uudsele mehhanismile (fukoksantiin)radioprotektorina y vastukiirgus- indutseeritud kahjustus uuritud elundites apeliin/APJ/NF-kB signaaliraja ja põrna -7nAchR, mis on kolinergilise retseptori primaarne retseptor, kooskõlastatud reguleerimine.põletikuvastanerada, kuna sellel on antioksüdant japõletikuvastanemõjud, mis viisid struktuursete kahjustuste markerite (MMP-2, MMP-9, TIMP-1 ja LDH) ja elundite funktsiooni modulatsioonini.

Kokkuvõttes näitavad praeguse uuringu tulemused sedakiirguskokkupuutest põhjustatud apeliin-13/APJ signaaliülekande aktiveerimine, mida võib seostada oksüdatiivse stressi esilekutsumisega (mis väljendub selles uuringus HIF-1 ja MDA suurenemises ning GSH ja GSH- vähenemises PX) kui kapõletik(mis väljendub MCP-1, I-6 ja NF-KB suurenemises ning IL-10 ja -7nAchR vähenemises). Lisaks oksüdatiivse stressi tõus japõletikulinevahendajad põhjustasid uuritud organite struktuurseid kahjustusi (mis väljendub MMP-2, MMP-9 ja LDH suurenemises ning TIMP-1 vähenemises, mida kinnitas histopatoloogilised uuringud). Apeliinide signaaliülekande registreeritud aktiveerimine kiiritatud rühmas näis omakorda osalevat oksüdatiivse stressi japõletik. Võiksime soovitada FX-i süsteemset manustamist (fukoksantiin)omab märkimisväärset kasulikku mõju oksüdatiivsete kahjustuste japõletikulineolek. Apeliin-13/API/NF reguleerimine. kB signaali telg võib olla FX kaitsemehhanismide nurgakivi (fukoksantiin)vastukiirgusohud, mis põhjustavad rakukahjustusi ja elundite funktsioonide kokkuvarisemist. Soovitusena. FX (fukoksantiin)võib olla kasulik potentsiaalse radioprotektorina juhtudelkiirguskokkupuude.

VIITED

1. Yahyapour R, Amini P, Rezapour S et alKiirgus-indutseeritud põletikja autoimmuunhaigused. Mil Med Res 2018;5:9-17.

2. Di Maggio FM, Minafra L, Forte GI jt. Portreepõletikulinereaktsioon ioniseerimiselekiirgusravi. J Inflamm (Lond) 2015;12:14.

3. Reisz JA, Bansal N, Qian J et al. Ioniseerimise mõjukiirgusbioloogiliste molekulide kohta-—kahjustuste mehhanismid ja esilekerkivad tuvastamismeetodid.Antioxid Redox Signal 2014;21:260-92. 4. Mishra KN, Moftah BA, Alsbeih GA. Mehhanismide hindamine

kiirguskaitse ja terapeutilised lähenemisviisidkiirgusvastumeetmed.Biomed Pharmacother 2018;106:610-7.

5. Huang Z, Wu L, Chen LApelin/APJ süsteem: uudne potentsiaalne terapeutiline sihtmärk neeruhaiguste korral. J Cell Physiol 2018;233:3892-900.

6. Lw SY, Cui B, ChenWDet al Apelin/APJsystem: maksahaiguse peamine terapeutiline sihtmärk. Oncotarget 2017;8;112145-51.

7. Zhou Q, Cao J, Chen L. Apelin/APJ süsteem: uudne terapeutiline sihtmärk oksüdatiivse stressiga seotudpõletikulinehaigused (ülevaade). Int J Mol Med 2016;37:1159-69.

8. Lil, LiF, LiF jt. NOX4-tuletatud reaktiivsed hapniku liigid põhjustavad Apelin-13-indutseeritud veresoonte silelihasrakkude proliferatsiooni ERK-raja kaudu. Int J Pept Res Ther 2011;17:{{5} }.

9. Chatterjee S. Oksüdatiivne stress,põletik, ja haigus.In: Dziubla T, Butterfield DA(eds).O.xidative Stress and Biomaterials. New York: Academic Press, 2016, 35-58.

10. Ren C, Tong YL, Li JC jt. Alfa 7 nikotiini atsetüülkoliini retseptori aktiveerimise kaitsev toime kriitilisele haigusele ja selle mehhanism.Int J Biol Sa 2017;13:46-56.

11. ViedtC, Dechend R, FeiJet al. MCP-1 indutseeribpõletikulineinimese tubulaarsete epiteelirakkude aktiveerimine: transkriptsioonifaktorite, tuumafaktor-kappa B ja aktiveeriva valgu kaasamine-1. J Am Soc Nephrol 2002;13:1534-47.

12. Raffetto JD, Khalil RA. Maatriksi metalloproteinaasid ja nende inhibiitorid veresoonte remodelleerumise ja vaskulaarhaiguste korral Biochem Pharmacol 2008;75:346-59.

13. Jain AK, Singh D, Dubey K jt. In vitro toksilisuse mudelid ja meetodid. In: Dhawan A, Kwon S(eds).In Vito Toxicology. Cambridge, MA: AcademicPress, 2018, 45-65.

14. Kim KN, Heo SJ, Yoon WJ.Fukoksantiinpärsibpõletikulinevastuseks NF-KB ja MAPK-de aktiveerimise mahasurumisega