Südame/neeru kombineeritud lõpp-punktid: EMPA-REG OUTCOME katse post hoc analüüs

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

João Pedro Ferreira jt

TAUST:Kardio/neeru kombineeritud tulemusnäitajad on kliiniliselt olulised, kuid neid analüüsitakse harva kardiovaskulaarsetes uuringutes. See EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in II Type Diabetes Mellitus Patients) uuringu post hoc analüüsis hinnati kardio/neeru kombineeritud tulemusnäitajaid kahe statistilise lähenemisviisi abil.

MEETODID JA TULEMUSED:Kokku 7020 II tüüpi suhkurtõve ja väljakujunenud südame-veresoonkonna haigusega patsienti raviti lisaks standardravile empagliflosiiniga 10 või 25 mg (n=4687) või platseeboga (n{5}}). Uuritud kardio/neeru kombineeritud tulemusnäitajad olid: (1) südame- võineerudsurm, neerupuudulikkus, haiglaravi südamepuudulikkuse tõttu, hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse püsiv langus, mis on suurem või võrdne 40% algtasemest või püsiv progresseerumine makroalbuminuuriaks; (2) südame- võineerude surm, neerupuudulikkus, haiglaravi südamepuudulikkuse tõttu või püsiv hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiiruse langus Suurem või võrdne 40 protsenti algväärtusest; ja (3) südame- või neerusurm, neerupuudulikkus, haiglaravi südamepuudulikkuse tõttu või seerumi kreatiniini püsiv kahekordistumine algtasemest. Rakendati Coxi regressiooni, kasutades ajast kuni esimese sündmuseni analüüsi, ja võidusuhet (WR), kasutades sündmuste hierarhilist järjekorda. Empagliflosiin vähendas kõigi kardio/neeru komposiitide riski. Tulemused varieerusid Coxi ja WR-i vahel vaid veidi (nt liit 1: ohusuhe, 0,56 [95 protsenti CI, 0,49–0,64]; WR, 1,76 [95 protsenti CI, 1,53 –2,02]. WR tähtsustab sündmusi kliinilise tähtsuse alusel; eelkõige hinnatakse kõiki surmaga lõppevaid sündmusi, samas kui Coxi regressioon ignoreerib surmajuhtumeid, kui neile eelnevad mittesurmavad sündmused. Analüüsi 285 südame-/neerusurmast 44 kuni 56 (15 protsenti –20 protsenti ), tekkisid olenevalt komposiidist pärast mittefataalset sündmust ja neid ei hinnatud Coxi regressioonis, vaid hindas WR.

JÄRELDUSED:Arvestades erinevate sündmuste tüüpide kliinilist tähtsust, on WR sobiv meetod, mis täiendab traditsioonilist esimese sündmuseni kuluvat analüüsi südame-/neerutulemustes.

REGISTREERIMINE:URL: https://www.clinicaltrials.gov; Unikaalne identifikaator: NCT01131676.

Võtmesõnad:kardio/neeru kombineeritud lõpp-punktid ■ südame-neerud ■ empagliflosiin ■ riskisuhe ■ võidusuhe

kust ma saan osta tsitanche koort

Kombineeritud tulemusnäitajad (st ühe või enama mittesurmaga lõppeva sündmuse ja surmaga lõppeva sündmuse, tavaliselt kardiovaskulaarse surma lisamine) on praegu standardmeetod enamiku kardiovaskulaarsete uuringute randomiseeritud kontrollitud kliiniliste uuringute esmasel analüüsil. Randomiseeritud kontrollitud kliinilistes uuringutes hinnatakse raviefekti tavaliselt esimese sündmuseni kulunud mudeli (nt Coxi mudel) abil, mis annab riskisuhte (HR) ja vastava 95-protsendilise CI.1 See lähenemisviis on lihtne ja enamikule tuttav. uurijad ja arstid. Kuid ajast kuni esimese sündmuseni mudelis omistatakse lõpp-punkti komponentidele võrdne tähtsus, kuigi nende tõsidus võib oluliselt erineda (st haiglaravi ja surm).2 Nendest piirangutest ülesaamiseks töötasid Schoenfeld ja Finkelstein välja mudeli, mis on suudab kombineerida aega esimese sündmuseni ja pikisuunalisi meetmeid.3 Hiljem kohandasid Pocock ja kolleegid seda lähenemisviisi, võttes kasutusele võidusuhte (WR), mis võtab arvesse nii tulemuse komponentide kliinilist tähtsust kui ka ajastust, kus kõige olulisem komponent, tavaline surm, on analüüsis kõrgeima prioriteediga.4

Tavaliselt kasutatavad kombineeritud kardiovaskulaarsed tulemusnäitajad hõlmavad tavaliselt olulisi südamega seotud kõrvaltoimeid, mis hõlmavad mittefataalset insuldi, mittefataalset müokardiinfarkti, kardiovaskulaarset või haiglaravi südamepuudulikkuse tõttu (HHF) ja kardiovaskulaarset surma.5 Siiani on neerudega seotud tulemusi harva peetud liittulemusnäitajate osaks. kardiovaskulaarsetes randomiseeritud kontrollitud kliinilistes uuringutes.6 Kuid kardiovaskulaarsed janeerudhaigusjagavad ühiseid riskitegureid (nt vanus, suhkurtõbi, rasvumine, hüpertensioon ja suitsetamine), patofüsioloogiat (nt endoteeli düsfunktsioon, põletik ja fibroos) ning neil on vastastikune kliiniline mõju.6 Seetõttu on sellised kardiovaskulaarsed janeerudSündmusi saab kombineerida kardio/neeru komposiidis.7 Kliiniliselt oluliste kardio/neeru komposiitide kasutamine suurendab täheldatud tulemusnäitajate arvu, mis sama raviefekti eeldusel vähendab sihtvõimsuse saavutamiseks vajalikku valimi suurust ja vähendada värbamisprobleeme ja kulusid. Uuringus EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) vähendas empagliflosiin kardiovaskulaarset suremust 38 protsenti, südamepuudulikkuse tõttu haiglaravi 35 protsenti ja juhtumit või süvenevat nefropaatiat 39 protsenti.

Praeguste analüüside eesmärgid olid: (1) integreerida südame-veresoonkonna ja neerude tulemused kliiniliselt olulistesse kardio/neeru komposiitidesse ja (2) uurida WR-i kui potentsiaalset raviefekti analüüsimeetodit kui meetodit, mis hõlmab kõiki surmaga lõppevaid tulemusi. sündmused, isegi need, mis toimuvad pärast mittefataalset sündmust.

EMPA-REG OUTCOME uuringu uuringukava on varem avaldatud. Lühidalt, 7020 patsienti, kellel oli II tüüpi suhkurtõbi, diagnoositud südame-veresoonkonna haigus ja hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (eGFR; dieedi muutmine neeruhaiguse korral) 30 ml/min või rohkem 1,73 m2 kohta, randomiseeriti ja neid raviti 10 mg empagliflosiiniga. empagliflosiini 25 mg (n=4687, kombineeritud annuste puhul) või platseebot (n{10}}) ja seda täheldati keskmiselt 3,1 aasta jooksul.5,8

cistanche tubulosa

MEETODID

Uuringu kiitis heaks institutsionaalne ülevaatenõukogu ja patsiendid andsid teadliku nõusoleku. Uuringu EMPA-REG OUTCOME sponsor (Boehringer Ingelheim) on pühendunud kliiniliste uuringute aruannete, seotud kliiniliste dokumentide ja patsiendi tasemel kliiniliste uuringute andmete vastutustundlikule jagamisele.

Uurimine keskendus kolmele kardio/neeru kombineeritud lõpp-punktile, mis ühendasid kliiniliselt olulised südame- ja neerutulemused ning kajastasid kõrge riskiga südame-veresoonkonna haigustega patsientide sündmuste profiili. Uuritud koondtulemused, võttes arvesse sündmuste prioriteedi järjekorda (st kõrgeimast madalaimani) igas komposiidis, olid järgmised: (1) südame- või neerusurm, neerupuudulikkus (KF; defineeritud kui püsiv eGFR).<15 ml/="" min="" per="" 1.73="" m2="" [equation="" developed="" by="" the="" chronic="" kidney="" disease="" epidemiology="" collaboration],="" sustained="" initiation="" of="" continuous="">neerudasendusravi, sealhulgas siirdamine), HHF, eGFR püsiv langus, mis on suurem või võrdne 40% (kroonilise neeruhaiguse epidemioloogia koostöö) algtasemest või püsiv progresseerumine makroalbuminuuriaks; (2) südame- või neerusurm, KF, HHF või eGFR püsiv langus 40 protsenti või rohkem (KroonilineNeerHaigusEpidemioloogiaalane koostöö) algtasemest; ja (3) südame- või neerusurm, KF, HHF või seerumi kreatiniini püsiv kahekordistumine algtasemest. Komposiitide neerukomponente ei hinnatud sõltumatult. Empagliflosiini ja platseebo ravimõju nendele tulemustele analüüsiti, kasutades Coxi regressioonianalüüsi ajast kuni esimese sündmuseni ja WR-i. Coxi mudelid hõlmasid termineid vanuse, soo, geograafilise piirkonna, glükeeritud hemoglobiini algtaseme, eGFR algtaseme, kehamassiindeksi ja ravi kohta. WR hõlmas kõik tulemused hierarhilise tähtsuse järjekorra ja toimumise suhtelise aja järgi, võttes arvesse sündmuse / tsenseerimise varem või hiljem ilmnemist, ning seda esindab võitjate suhe aktiivsete ja kontrollrühmade vahel. WR-i saab defineerida kui tõenäosust, et ravi saanud patsiendil õnnestus konkreetse huvipakkuva tulemuse puhul paremini kui kontrollrühma patsiendil paaripõhise võrdluse alusel, alustades kõrgeima kliinilise prioriteediga sündmusest, tavaliselt surmast, kuni madalaimani. (nt makroalbuminuuria või kreatiniinisisalduse muutused). Võrreldamatu WR-lähenemise korral võrreldi iga empagliflosiini saanud patsienti iga platseebot saanud patsiendiga.4,9,10 Analüüsitud kolme kombineeritud lõpp-punkti tulemusi võrreldi iga strateegia järgi (st WR ja HR Coxi mudeli alusel). Empagliflosiini soodne raviefekt võrreldes platseeboga põhjustab HR-i<1 and="" a="" wr="">1. Kahe meetodi võrdlemise hõlbustamiseks on tulemused tabelis näidatud ka kui 1/HR. Coxi mudeleid analüüsiti SAS-i versiooni 9.4 (SAS Institute) abil.

TULEMUSED

Empagliflosiin vähendas kõigi kolme kardio/neeru komposiidi riski olenemata kasutatud meetodist (nt 1. komposiit empagliflosiin versus platseebo: pulss, 0,56 [95 protsenti CI, 0,49–{{ 7}},64]; joonis 1 ja WR, 1,76 [95 protsenti CI, 1,53–2,02]; joonis 2). Komposiit 1 hõlmas makroalbuminuuriat ja selle tulemusel hinnati mõlemas ravirühmas rohkem sündmusi ning see näitas suuremat raviefekti võrreldes komposiitidega 2 ja 3, kuna see avaldas täiendavat mõju makroalbuminuuriaks progresseerumisele.

Kuigi on mõistlik ametlikult tunnustada kardio-/neerudkombineeritud tulemusnäitajate puhul tuleb arvestada ka üksikute komponentide kliinilist tähtsust. Sellega seoses tundub pärast surma mõistlik pidada KF-i algust patsiendi jaoks raskemaks kui HHF-i, eGFR-i languse või makroalbuminuuriaks progresseerumise esinemist. See hierarhia kajastub elegantselt, kui kasutatakse WR-lähenemist, nagu on kujutatud joonisel 2 üksikute komponentide jaoks, samas kui aja esimese sündmuseni analüüs annab pehmemaid tulemusi, nagu albuminuuria ja eGFR-i langus, kuid üldiselt sisaldab enamiku komponentide puhul vähem sündmusi. (Tabel). 285-st kokku südame- võineerudSurmajuhtumeid 44–56 (15–20 protsenti), olenevalt komposiidist, ei hinnatud Coxi regressioonis nende patsientide eelneva mittefataalse sündmuse tõttu, kuid need on kaasatud WR analüüsi (tabel). Lisaks kardiotreeningu kujundamisel/neerudliittulemusnäitajad tulevaste tulemuste uuringute jaoks, võib olla oluline kajastada adekvaatselt mõjutatud elundisüsteeme (st sündmuste esinemissagedust, mis fikseerib südame janeerudtulemused). Huvitav on see, et pakutud komposiidid erinesid selles osas. Kompositsioonis 1 olid kõige sagedasemad esmased sündmused progresseerumine makroalbuminuuriaks ja südame- või neerusurm ning sündmuste esinemissagedus oli tasakaalustatud südame- janeerudkomponendid. Kuid 2. ja eriti 3. liite puhul hõlmasid liittulemused sagedamini raske südame kui neeruga seotud sündmusi, kuna uuringupopulatsioonil esines vähe raskeid neerutulemusi, nagu KF (tabel). See efekt ilmnes nii esimese sündmuseni kui ka WR analüüsides, mis peegeldab raskete neerude madalat osakaalu uuringus EMPA-REG OUTCOME.

ARUTELU

Kuidas WR-i selles ja teistes uuringutes rakendatakse? WR on kasulik meetod kombineeritud tulemuste hindamiseks, mis hõlmavad erineva kliinilise tähtsusega sündmusi isegi erinevates organsüsteemides. Sellest hoolimata tuleb märkida, et WR-il on piirangud. Erinevalt Coxi mudelist pole mudelieeldusi, välja arvatud erinevate komponentide hierarhia, ja mittefataalsete tulemuste hierarhia võib olla vaieldav. Näiteks meie puhul võib väita, et seerumi kreatiniinisisalduse kahekordistamine, mis tähendab eGFR-i 57-protsendilist langust, on sama oluline kui HHF. Samuti võib kombineerida WR-i ja korduvate sündmuste analüüsi, mis on praeguste uuringute teema. Seejärel kasutatakse teavet sündmuste kogumikust, kuid analüüsi ja tõlgendamise keerukamaks muutumise hinnaga. Meie analüüsides eiratakse korduvaid mittefataalseid sündmusi; iga sündmusetüübi kohta hinnatakse ainult esimest sündmust. WR teostab iga sündmuse tüübi kohta eraldi võrdlusi, alustades kõrgeima prioriteediga sündmuse tüübist ja jätkates ainult järgmise madalama prioriteediga sündmuse tüübi võrdlusega juhul, kui selget otsust pole veel võimalik teha. Seevastu Coxi mudel kasutab ainult esimest sündmust, sõltumata sündmuste tähtsusest. Samuti tuleb märkida, et sarnaselt kombineeritud lõpp-punkti Coxi mudelile tuleks lisaks WR-analüüsile alati hinnata ka üksikute komponentide kirjeldavat sündmusteni kuluvat aega. Selle põhjuseks on asjaolu, et WR ei hinda täpset aega sündmuseni, vaid ainult seda, kas sündmus toimus patsiendil varem võrreldes tema võrdlusalusega.

WR arvutamise kahest lähenemisviisist (matched-pairs versus all-pairs lähenemisviis) kasutasime viimast. Tunnistame, et see toob kaasa kõrge riskiga algtaseme muutujatega patsientide ebaõiglase võrdlemise mõlemas suunas madala riskiga patsientidega ja omakorda raviefekti konservatiivse hinnanguni. Sobitatud paaride lähenemisviis sõltub siiski suuresti sobivalt määratletud riskiskoorist. Seda peeti meie puhul keeruliseks nii kardiovaskulaarsete kui ka neerujuhtumite kombinatsiooni tõttu, kuigi neerude ja kardiovaskulaarsete riskide riskifaktorid on hästi teada. Eelkõige ei kajasta Pococki jt 4 kirjeldatud lähenemisviisi jäljendamine adekvaatselt WR-is analüüsitud sündmuste kombinatsiooni riski, kuna see kasutaks suhtelist riski, mis arvutatakse kombineeritud tulemusnäitaja Coxi regressiooni põhjal koos teadaolevate neeru- ja kardiovaskulaarsed algtaseme riskifaktorid kui ühismuutujad. See ei ole igal juhul lihtne lähenemine, nõuaks täiendavat riskide tasakaalustamise kontrolli ja lisab sündmuste hierarhiale analüüsi veel ühe subjektiivse elemendi. Samuti sõltub WR komponentide tsenseerivast jaotusest, kuna seotud paarid jäetakse analüüsist lihtsalt kõrvale, mis on eriti oluline komposiitide 2 (85,6 protsenti sidemed) ja 3 (87,8 protsenti sidemed) puhul võrreldes 79,4 protsendi sidemetega komposiidis 1 , samas kui Coxi regressioon kasutab tsenseerivat teavet kõigilt patsientidelt. Aruteluks WR-meetodi rakendamise üle erinevates seadetes kardiovaskulaarsete tulemustega seotud uuringutes, viitame Pococki jt 4 ja Ferreira jt 9 artiklitele.

Kokkuvõttes arvestab WR erinevate sündmuste tüüpide kliinilist tähtsust ja eriti ei jäta tähelepanuta surmaga lõppenud sündmusi, mis ilmnevad pärast varasemat mittefataalset sündmust. Seega kujutab see endast sobivat meetodit kardio/neeru kombineeritud tulemuste uurimiseks ja võib täiendada traditsioonilisi ajast kuni esimese sündmuseni toimuvaid analüüse. Empagliflosiin vähendas mõlema meetodi rakendamisel kardio/neeru kombineeritud tulemusnäitajate riski.

cistanche pdf

ARTIKLI TEAVE

Saabunud 4. novembril 2020; vastu võetud 10. veebruaril 2021.

Seosed

Center d'Investigation Clinique-Plurithématique INSERM CIC-P 1433 ja INSERM U1116, CHRU Nancy Brabois, F-CRIN INI-CRCT, Université de Lorraine, Nancy, Prantsusmaa (JPF, FZ); Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim, Saksamaa (BJK, AK, JTG); I sisehaiguste osakond, Würzburgi ülikooli haigla, Würzburg, Saksamaa (BJK, AK, CW); Põhjaliku südamepuudulikkuse keskus, Würzburgi Ülikool, Würzburg, Saksamaa (BJK); Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Ingelheim, Saksamaa (IZ, SL); Lunenfeld-Tanenbaumi uurimisinstituut, Mount Sinai haigla, Toronto Ülikool, Ontario, Kanada (BZ); Kardioloogia osakond, St. Michaeli haigla, Toronto Ülikool, Ontario, Kanada (DHF); Diabeedi osakond, Central Clinical School, Monash University, Melbourne, Australia (AK); ja Boehringer Ingelheim Norra KS, Asker, Norra (APO).

Tänuavaldused

Autorid tänavad uurijaid, koordinaatoreid ja patsiente, kes selles uuringus osalesid. Toimetajaabi, mida rahaliselt toetas Boehringer Ingelheim, pakkusid Paul Lidbury ja Charlie Bellinger ettevõttest Elevate Scientific Solutions. Autori panus: dr Zwiener ja Lauer viisid läbi statistilised analüüsid ning dr Ferreira ja Kraus koostasid käsikirja. Kõik autorid olid kaasatud käsikirja arendamise kõikidesse etappidesse, kiitsid heaks lõpliku versiooni ja nõustusid vastutama kõigi töö aspektide eest.

Rahastamise allikad

Seda uuringut rahastasid Boehringer Ingelheim ja Eli Lilly and Company Diabetes Alliance.

tsitruseliste bioflavonoidühendi kapslid 100mg

VIITED
1. Cox DR. Regressioonimudelid ja eluetabelid. JR Stat Soc Series B Stat Methodol. 1972;34:187–220.
2. Ferreira-González I, Permanyer-Miralda G, Domingo-Salvany A, Busse JW, Heels-Ansdell D, Montori VM, Akl EA, Bryant DM, Alonso-Coello P, Alonso J jt. Probleemid kombineeritud tulemusnäitajate kasutamisega kardiovaskulaarsetes uuringutes: randomiseeritud kontrollitud uuringute süstemaatiline ülevaade. BMJ. 2007; 334:786.
3. Finkelstein DM, Schoenfeld DA. Kliinilistes uuringutes suremuse ja pikisuunaliste meetmete kombineerimine. Stat Med. 1999;18:1341–1354.
4. Pocock SJ, Ariti CA, Collier TJ, Wang D. Võidusuhe: uus lähenemine kombineeritud tulemusnäitajate analüüsile kliinilistes uuringutes, mis põhineb kliinilistel prioriteetidel. Eur Heart J. 2012;33:176–182.
5. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ jt. Empagliflosiin, kardiovaskulaarsed tulemused ja suremus II tüüpi diabeedi korral. N Engl J Med. 2015;373:2117–2128.
6. Zannad F, Rossignol P. Kardiorenaalse sündroomi uuesti läbivaatamine. Tiraaž. 2018;138:929–944.
7. Patel RB, Ter Maaten JM, Ferreira JP, McCausland FR, Shah SJ, Rossignol P, Solomon SD, Vaduganathan M, Packer M, Thompson A jt. Kardio-neeru kombineeritud tulemuste väljakutsed suuremahulistes kliinilistes uuringutes. Tiraaž. 2021;143:949–958.
8. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Zinman B. Empagliflozin ja neeruhaiguse progresseerumine II tüüpi diabeedi korral. N Engl J Med. 2016;375:323–334.
9. Ferreira JP, Jhund PS, Duarte K, Claggett BL, Solomon SD, Pocock S, Petrie MC, Zannad F, McMurray JJV. Võidusuhte kasutamine kardiovaskulaarsetes uuringutes. JACC südamepuudulikkus. 2020;8:441–450.
10. Redfors B, Gregson J, Crowley A, McAndrew T, Ben-Yehuda O, Stone GW, Pocock SJ. Võidusuhte lähenemisviis liitnäitajate jaoks: praktilised juhised, mis põhinevad varasematel kogemustel. Eur Heart J. 2020;41:4391–4399.