Aju struktuurid ja võrgustikud, mis vastutavad Alzheimeri tõve korral aju sügava stimulatsiooni ajal stimulatsioonist põhjustatud mäluvälkede eest

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Jürgen Germann1,# Gavin JB Elias1,# Alexandre Boutet1,2 Keshav Narang1 Clemens Neudorfer1 Andreas Horn3

Aaron Loh1 Wissam Deeb4 Bryan Salvato5 Leonardo Almeida4 Kelly D. Foote4 Paul B. Rosenberg6 David F. Tang-Wai7 David A. Wolk8 Anna D. Burke9

Stephen Salloway10 Marwan N. Sabbagh11 M. Mallar Chakravarty12 Gwenn S. Smith6 Constantine G. Lyketsos6 Michael S. Okun4 Andres M. Lozano1

1 Neurokirurgia osakond, Toronto läänehaigla, ülikooli tervisevõrgustik Toronto ülikool, Toronto, Kanada

2 Toronto ülikooli ühine meditsiinilise pildistamise osakond, Toronto, Kanada

3 Liikumishäirete ja neuromodulatsiooni osakond, Charité neuroloogia osakond – Berliin, Berliin, Saksamaa

4 Norman Fixeli neuroloogiliste haiguste instituut, neuroloogia ja neurokirurgia osakonnad, Florida terviseülikool, USA

5 Florida osariigi ülikool, USA

6 Psühhiaatria ja käitumisteaduste osakond, Johns Hopkinsi ülikooli meditsiinikool, USA

7 Toronto Lääne haigla neuroloogia osakond, ülikooli tervisevõrgustik Toronto ülikool, Kanada

8 Pennsylvania Ülikool, USA

9 Neuroloogia osakond, Barrow Neurological Institute, Phoenix, USA

10 Psühhiaatria, inimkäitumise ja neuroloogia osakond, Browni ülikooli Alperti meditsiinikool, USA

11 Clevelandi kliinik Lou Ruvo ajutervise keskus, USA

12 Douglase vaimse tervise ülikooli uurimisinstituut, Kanada

Abstraktne

Sissejuhatus: Fornixi sügavat ajustimulatsiooni (fx-DBS) uuritakseAlzheimeri tõve ravi(AD). Uurisime tagasilööginähtuste anatoomilisi korrelaate, millest teatati varem ägeda dientsefaalse stimulatsiooni ajal. Meetodid: Uuriti 39 kerge AD-ga patsienti, kes osalesid eelnevas fx-DBS uuringus (NCTO1608061). Pärast patsientide implanteeritud elektroodide lokaliseerimist ja DBS-i poolt aktiveeritud koe (VTA) mahu modelleerimist süstemaatilise stimulatsiooni testimise käigus teostasime (1) vokslipõhise VTA kaardistamise, et tuvastada tagasilöögiga seotud tsoonid; (2) tagasilöögi masinõppel põhinev ennustamine. esinemine, arvestades VTA kattumist spetsiifiliste struktuuridega;(3)normatiivne funktsionaalne konnekoomika, et määratleda välk-tagasi-seotud ajuülesed võrgud. Tulemused: Eraldi dientsefaalset piirkonda seostati suurema tagasilöögi tõenäosusega. Fornix, stria terminalide voodituum ja eesmise kommissuuri kaasatus ennustasid mälusündmusi 72-protsendilise täpsusega. Tagasilöögi esilekutsuval stimulatsioonil oli suurem funktsionaalne ühenduvus võrgugamälu äratavja autobiograafilise mäluga seotud saite. Arutelu: need tulemused selgitavad stimulatsiooni esilekutsutud tagasilöökide neuroanatoomilisi substraate.

MÄRKSÕNAD:Alzheimeri tõbi, aju ühenduvus, sügav aju stimulatsioon, fornix, magnetresonantstomograafia,mälu

1. SISSEJUHATUS

Fornixi piirkonnale suunatud sügavat ajustimulatsiooni (fx-DBS) uuritakse praeguAlzheimeri tõve ravi(AD).1–4 Hiljutises artiklis kirjeldati ägedaid tagasilööke meenutavaid nähtusi – autobiograafiliste mälestuste tahtmatut meenutamist, mida varasemad autorid kirjeldasid kui "meenutusi"5,6 –, mida koges AD patsientide alamhulk esialgse operatsioonijärgse perioodi jooksul. DBS programmeerimine; need olid seotud spetsiifiliste stimulatsiooniseadetega ega paistnud olevat seotud kogu aju või hipokampuse sisemise mahuga.7 19. ja 20. sajandi teedrajavad katsed, mis hõlmasid avatud ajukoore operatsioonisisese otsest elektrilist stimulatsiooni8–12, andsid tohutu ülevaate põhjuslikest seostest kortikaalsete piirkondade vahel. ja meenutused ning need arusaamad kehtivad endiselt.5,6 Siiski ei ole nende mälunähtuste ja aju süvastruktuuride vahelist seost süstemaatiliselt uuritud ning jääb teadmata, millised konkreetsed struktuurid põhjustavad eelmainitud fx-DBS populatsioonis kirjeldatud tagasilööke. Kuigi fornix on terapeutilise neuromodulatsiooni sihtmärk ja on hästi teada, et see on aju mäluahelate kriitiline komponent,13–15 hõlmab stimuleeritud piirkond mitmeid teisi valgeaine trakte ja tuumasid, mis samuti võiksid oma rolli mängida. Nende hulka kuuluvad eesmine kommissioon, 14, 16 vaheseina tuuma,17 ja stria terminalide voodituum,18 millest igaüks on seotudmälu funktsioonja – nagu fornix – on tihedalt seotud mediaalsete oimusagara struktuuridega, nagu hipokampus ja entorhinaalne/peririnaalne ajukoor.19–21

Selle küsimuse lahendamiseks ja inimese mälukogemuse arhitektuuri edasiseks selgitamiseks uurisime stimulatsioonist põhjustatud tagasilöökide neuroanatoomilist substraati kerge AD-ga patsientidel, kellel oli kahepoolne fx-DBS. Me oletasime, et fornix ise on selle nähtuse peamine soodustaja. Arvestades aga, et fornix on arvatavasti seotud enamiku fx-DBS-i juhtudega ja ometi ei koge kõigil patsientidel tagasilööke, eeldasime, et lähedalasuvad struktuurid võivad samuti olla vajalikud substraadid. Selle uurimise hõlbustamiseks viisime läbi (1) koe aktiveeritud modelleerimise ja stimulatsiooni vokslipõhise lineaarse modelleerimise, mille tulemuseks on mälusündmused, võrreldes sündmusteta stimulatsiooniga; (2) masinõppel põhinev tagasilöökide prognoosimine konkreetsete ajustruktuuride kaasamisel; (3) normatiivne puhkeoleku funktsionaalne magnetresonantstomograafia (rsfMRI) konnekoomika, mis hõlmab eespool nimetatud stimulatsiooni mahtusid; ja (4) normatiivse ühenduvuse tulemuste valideerimine, võrreldes mõlema ajupiirkonnaga, mille puhul on varem näidatud, et need tekitavad elektrilise stimulatsiooni korral tagasilööke, samuti piirkondade ja võrkudega, mis on tugevalt seotud autobiograafilise mäluga jamälu otsimine.

2. MATERJALID JA MEETODID

Analüüs hõlmas käitumisvaatlusi ning operatsioonieelseid ja -järgseid struktuurseid MRI andmeid 39 kerge AD-ga patsiendilt (tabel 1), keda raviti kahepoolse fx-DBS-ga osana eelnevalt kirjeldatud 42-patsiendiga mitmekeskuselisest kliinilisest uuringust. (ClinicalTrials.gov number: NCT01608061).3 ***Iga patsient, kes osales selles uuringus, mille kiitsid heaks iga osaleva saidi sõltumatud uurimiseetika nõukogud, esitas kirjaliku teadliku nõusoleku. Nagu eelnevalt täpsustatud, diagnoositi patsiendid standardsete kriteeriumide ja ekspertiisi alusel, kusjuures kerge tõenäolise AD kriteeriumid olid kliinilise dementsuse reitingu skaalal 0,5 või 1 ja skoorid 12-24 kliinilise dementsuse hinnangu skaalal.Alzheimeri tõbiHindamisskaala-11.22 Täiendavad kaasamise ja väljajätmise kriteeriumid registreerimisel on välja toodud tabelis S1. Kõigile patsientidele implanteeriti kahepoolsed neljapolaarsed (igaüks neli kontakti) DBS-elektroodid (mudel 3387, Medtronic, Minneapolis, MN) ja ühendati implanteeritava impulsigeneraatoriga23 (tabel S2). Kliinilisse uuringusse kaasatud 42 patsiendist jäeti 3 välja ebapiisava pildikvaliteedi tõttu, mis välistas elektroodide täpse lokaliseerimise.

Seadme esmasel operatsioonijärgsel programmeerimisel testiti iga elektroodi kontakti (neli juhtme kohta) kõrgsagedusliku (130 Hz, 90 µs) stimulatsiooniga, alustades madala pingega (∼1 volti) ja suurendades {{ 4}} volti sammuga kuni maksimaalse lubatud pingeni (max=10 volti). Iga kontakti puhul (kaheksa patsiendi kohta), kui mõni seadistus kutsus esile tagasilöögi, valiti madalaim tagasilööki tekitav pingeseade koos pingeseade(te)ga, mis on vahetult selle all ja (kui need on olemas) üle, mis ei tekitanud tagasilööke. Kõigi indutseeritud mälusündmusteta kontaktide puhul kasutati suurimat testitud pingeseadet. See konservatiivne valikumeetod loodi valepositiivsete tulemuste vältimiseks. Mälusündmuste klassifikatsioon määrati TEMPau (Test Episodique de Mémoire du Passé autobiographicique) skaala abil.24 Kuigi elektrilise stimulatsiooniga esile kutsutud meenutuste kvaliteet on erinev,5 oli selle artikli esmane eesmärk selgitada pigem tagasilööginähtuste närvikorrelaate üldiselt kui need, mis põhjustavad mälukvaliteedi peent kõikumist; sellisena võeti analüüsimisel arvesse ainult mälusündmuste olemasolu (TEMPau skoor 1-4; "mälu-jah") või nende puudumist (TEMPau skoor 0; "mälu-ei").

2.1 Koe aktiveeritud modelleerimise maht

Esiteks kasutasime iga vaatluse ajal DBS-i poolt otseselt moduleeritud koe ulatuse hindamiseks patsiendispetsiifilist anatoomilist MRI-d, stimulatsiooniseadeid ja koe aktiveeritud (VTA) mahu modelleerimismeetodeid. Pärast kõigi MR-piltide ebaühtluse korrigeerimist viidi VTA modelleerimine läbi hästi kirjeldatud torujuhtme abil. See hõlmas elektroodide kontaktide lokaliseerimist kahe kogenud kasutaja (AH ja GJBE) operatsioonijärgsel MRI omandamisel, mittelineaarset normaliseerimist MNI152 standardruumiga (kasutades "madala dispersiooniga" ANTS-i koos täiendava subkortikaalse afiinse transformatsiooniga, kui see on vajalik) registreeritud operatsioonieelsete kujutiste kaudu. , ja elektrivälja kuju/ulatuse hindamine lõplike elementide meetodil modelleerimisel 0,2 V/mm gradiendi läviväärtusega.25,26 VTA hinnati iga valimi "mälu-jah" ja " mälu-no" vaatlused, kasutades vastavat stimulatsiooniseadet (kontakt ja pinge) ja peri-elektroodi juhtivuse hinnanguid, mis on tuletatud standardsetest ruumikoe eeltest. Rühmatasandi analüüsi hõlbustamiseks pöörati vasakpoolsed VTA-d sagitaaltasandil. Joonisel 1 on visuaalne kokkuvõte selles artiklis kasutatud peamistest neuropildi töötlemise etappidest.

2.2 Kogu aju vokslipõhine analüüs tagasilöögi indutseerivate VTA-de kohta

Järgmisena kihistati "mälu-jah" ja "mälu-ei" VTA-d kontakt- ja stimulatsioonipinge järgi, et uurida nende tegurite võimalikke mõjusid VTA asukohast sõltumatult. Lihtsaid lineaarseid mudeleid hinnati kontakti ja pinge ning pinge ja mälu sündmuste vahelise seose hindamiseks. Seejärel viidi läbi kogu aju vokslipõhine logistiline regressioon, milles võrreldi "mälu-jah" ja "mälu-ei" VTA-sid, et tuvastada tagasilöökidega seotud ajupiirkonnad, kontrollides samal ajal stimulatsioonipinget.

2.3 Tugivektori masina klassifikatsioon

Seejärel kasutati tugivektori masinaõpet (SVM), et täiendavalt uurida tagasivaateid juhtivaid aju struktuure ja teha kindlaks, mil määral võib nende kaasamine mälusündmusi ennustada. Täpsemalt arvutati mäluga seotud piirkondades VTA-de ja struktuuride (nagu on määratletud käsitsi segmenteeritud ülitäpse dientsefaalse atlase abil)27 kattumise olemasolu ja ulatus (mm3) ja seda kasutati VTA-de klassifitseerimiseks kui "mälu-jah" või " mälu-ei". Modelleerimine viidi läbi 343 vaatluse tasakaalustatud andmekogumitega nii "mälu-jah" kui ka "mälu-ei" rühmade jaoks; lisavaatlused "mälu-jah" kohordi jaoks loodi juhusliku valimi ja asendamisega. Kõige tagasihoidlikum mudel, mis neid vaatlusi kõige paremini klassifitseeris, tuvastati ja kinnitati, kasutades 10-korda (juhuslik jaotus 10 tasakaalustatud ("mälu-jah" vs "mälu-ei") rühmaks, 3 rühmas 35 liiget rühma kohta ja 7 rühma). 34) ristvalideerimise lähenemisviisiga. Lisaks loodi võrdluse eesmärgil alternatiivne mudel, mis klassifitseerib mälusündmusi ainult pinge ja elektroodide kontakti alusel.

2.4 Tagasilööki tekitavate VTA-de ühenduskaardistamine

Laiemate ajuvõrkude uurimiseks, mis on seotud tagasilööki indutseeriva stimulatsiooniga, tuletati iga VTA jaoks kogu aju ühenduvuskaardid, kasutades kvaliteetset normatiivset 3 Tesla rsfMRI andmekogumit, nagu eelnevalt kirjeldatud.25,28–31 Esmase analüüsi jaoks kasutati normatiivseid andmeid. patsiendilt saadud rsfMRI kujutiste asemel, kuna viimaseid enamikul patsientidest ei saadud ja need olid madala täpsusega (nt 1,5 Teslat), kui need olid olemas. Selle konnektoomilise meetodi abil saadi korrelatsioonid seemnepiirkonnaga (st VTA-ga) iga aju voksli jaoks, põhinedes madala sagedusega vere hapnikutasemest sõltuvate (BOLD) signaalide kõikumiste ajas 1000 tervel isikul (vanusevahemik). : 18- 35 aastat; 57 protsenti naised) (majasisene MATLAB-i skript, The MathWorks, Inc., versioon R2018a. Natick, MA). Seejärel viidi läbi kogu aju vokslipõhine logistiline regressioon, et tuvastada ajupiirkonnad, mille seost seostati mälusündmuste esinemissagedusega. Lõpuks, nende normatiivsete tulemuste kinnitamiseks viidi läbi täiendav ühenduvusanalüüs, kasutades haigusespetsiifilist konnektoomi, mis oli kokku pandud 12 AD DBS-i patsiendist, kellel oli olemas operatsioonieelne rsfMRI kujutis.

2.5 Konnekoomiline kattumine kanooniliste mäluvõrkudega

Et uurida, kuidas need leiud on seotud asjakohase inimkirjandusega, analüüsisime ruumilist kattumist meie DBS-i indutseeritud tagasilöökide funktsionaalse ühenduvusvõrgu ja (1) ajustruktuuride vahel, mis metaanalüüsi abil tuvastati, et need tekitavad stimuleerimisel mälusündmusi5; ja (2) ajupiirkonnad, mille BOLD-vastus on seotud mäluga, vastavalt avaldatud ülesandepõhiste fMRI-uuringute Neurosynthi metaanalüüsidele.32 Esimese jaoks valisime standardiseeritud atlase (Harvard) abil kahepoolsed tõenäosuslikud huvipiirkonnad (ROI). Oxfordi ajukoore-subkortikaalne atlas) MNI ruumis (joonis 4A).33 Viimase jaoks kasutasime autobiograafilise mälu ja mälu otsimisega seotud vokslite metaanalüütilisi assotsiatsioonikaarte vastavalt 84 ja 228 varasema fMRI uuringu põhjal. Et hinnata, kas kattumine nende üksustega oli mittejuhuslik, muutsime DBS-i indutseeritud tagasilöögiühenduse võrgu voksleid 1000 korda ja määrasime iga permutatsiooni kattuvuse ulatuse ülalnimetatud ROI-de ja metaanalüütiliste assotsiatsioonikaartidega. Täiendava kontrollina kasutasime Neurosynthi "dekoodrit", et tuvastada käitumuslikud funktsionaalsed võrgud – mis tuletati kõigist saadaolevatest fMRI metaanalüüsidest –, millel on suurim ruumiline sarnasus tagasilöögivõrguga.32,34

2.6 Statistika

Kõik statistilised analüüsid viidi läbi kasutades R ja RMINC. Vastuvõtja tööomaduste (ROC) kõvera arvutamiseks kasutati paketti pROC (versioon 1.16.2) ja tugivektori masina jaoks paketti e1071 (versioon 1.7-3) või SVM) analüüsi. Kogu aju korrigeerimine mitme võrdluse jaoks viidi läbi, kasutades valede avastamise määra (FDR; PFDR-i vokslitevaheline lävi < 0,05).="" vokslipõhise="" vta="" kaardistamise="" tulemuste="" tugevdamiseks="" ja="" mittesõltumatute="" vaatluste="" esinemise="" käsitlemiseks="" meie="" andmetes="" viisime="" klastri="" tasemel="" läbi="" ka="" mitteparameetrilise="" permutatsiooni="" analüüsi.="" eelnevalt="" kirjeldatud="" lähenemisviisi="" järgi="" segati="" iga="" vta-ga="" seotud="" kliiniline="" skoor="" juhuslikult="" kõigi="" juht-kontakti="" kombinatsioonide="" vahel,="" luues="" 10,{16}}="" uut="" permuteeritud="" andmekogumit.="" iga="" andmestiku="" kohta="" saadi="" q="" kokkuvõtlik="" statistika="" ning="" vaadeldud="" tulemuste="" paikapidavuse="" tuvastamiseks="" võrreldi="" tegeliku="" vokslipõhise="" kaardi="" ja="" permuteeritud="" kaartide="" statistilisi="">

3 TULEMUST

Analüüsi kaasatud 39 patsiendist koges 18 (46 protsenti) patsienti vähemalt korra tagasivaateid, samas kui 21 patsiendil (54 protsenti) ei esinenud kunagi tagasivaateid. Algtaseme demograafilised omadused olid nende kahe patsientide rühma vahel sarnased (tabel 1). Kokku valiti 43 "mälu-jah" ja 343 "mälu-ei" vaatlust ning iga vaatluse jaoks loodi eraldi VTA. "Mälu-jah" ja "mälu-ei" VTA-de kihistamine kontakt- ja stimulatsioonipinge järgi näitas, et kolmest seljaosast (kontaktid "1-3") edastatud stimulatsioon põhjustas mõnikord ägedaid mälusündmusi, samal ajal kui stimulatsioon ventraalseim kontakt (kontakt "0") ei teinud seda kunagi (joonis 2A). Kontakt avaldas pingele märkimisväärset mõju, kusjuures keskmine pinge suurenes järk-järgult, kui stimulatsioon liikus dorsaalselt (P < 0.001,="" pinge="" kontaktidel="" 0-3="" [="" ventraalne="" dorsaalne,="" keskmine±standardhälve]:="" kontakt="" 0:="" 5,16±1,22="" volti,="" kontakt="" 1:="" 5,66±1,61="" volti;="" kontakt="" 2:="" 6,36±1,99="" volti;="" kontakt="" 3:="" 7,57±2,26="" volti).="" tõenäoliselt="" peegeldas="" see="" stimulatsiooni="" suuremat="" kalduvust="" tekitada="" ebameeldivaid="" autonoomseid="" kõrvalmõjusid="" ventraalsetes="" kontaktides="" (piirades="" seega="" talutavat="" pinget),="" mis="" asusid="" hüpotalamuse="" tuumade="" läheduses.7="" pinge="" "mälu-jah"="" puhul="" oli="" oluliselt="" madalam="" kui="" "mälu-="" jah"="" puhul.="" ei"="" vta-d="" nii="" üldiselt="" (keskmine±standardhälve,="" "mälu-jah":="" 5,67±2.{79}}1="" volti;="" "mälu-ei":="" 6,36±2,05="" volti,="" p="">< 0,01)="" kui="" ka="" eraldi="" kontaktidele="" 2="" (="" keskmine±standardhälve,="" "mälu-jah":="" 5,63±1.{60}}="" volti;="" "mälu-ei":="" 6,54±2.{65}}="" volti,="" p="">< 0,05)="" ja="" 3="" (keskmine±standardhälve="" ,="" "mälu-jah":="" 6,14±2,29="" volti;="" "mälu-ei":="" 7,81±2,18="" volti,="" p="">< 0,01)="" (joonis="">

3.1 Terve aju vokslipõhine VTA analüüs

Kasutades VTA asukoha ja mälusündmuste seose uurimiseks kogu aju vokslipõhist logistilist regressiooni, tuvastasime kaks olulist klastrit (iga voksel läbis FDR-i korrigeerimise PFDR-is < 0.{{10}}="" 5):="" dorsaalne="" klaster="" eesmises="" vaheseinandis,="" mis="" puudutab="" eesmise="" vaheseina="" kolonni,="" vaheseina="" piirkonda,="" stria="" terminalide="" voodituuma="" (bnst)="" ja="" eesmist="" komissuuri,="" mis="" on="" seotud="" mälusündmuste="" suurema="" tõenäosusega;="" ja="" hüpotalamuse="" keskne="" klaster,="" mis="" on="" seotud="" mälusündmuste="" väiksema="" tõenäosusega="" (joonis="" 2c;="" tabel="" s3).="" kinnitamaks,="" et="" neid="" tulemusi="" ei="" ajendanud="" mäluvälgamistest="" teatanud="" isikute="" patsiendispetsiifilised="" omadused,="" viidi="" läbi="" lineaarne="" segaefektiga="" mudelianalüüs,="" milles="" katseisik="" kasutati="" juhusliku="" muutujana="" (korduvmõõtmise="" kava),="" vaadeldes="" ainult="" patsiente,="" kellel="" oli="" vähemalt="" üks="" meeldejääv="" sündmus.="" nendel="" patsientidel="" võrdlesime="" iga="" sätteid,="" mis="" kutsusid="" esile="" tagasilööke,="" sama="" kontaktiga,="" mis="" oli="" veidi="" alla="" pinge,="" mis="" ei="" tekitanud="" tagasivaateid.="" see="" täiendav="" analüüs,="" mis="" kasutas="" mitme="" võrdluse="" korrigeerimiseks="" lävevaba="" klastri="" täiustamist38="" (tfce;="" pbonferroni="" vokslilävi="">< 0.{18}}1),="" kinnitas="" kogu="" valimi="" analüüsi="" tulemusi,="" tuvastades="" peaaegu="" identse="" vokslite="" klastri.="" olla="" märkimisväärselt="" seotud="" mälu="" tagasilöökidega="" (joonis="" s1).="" ainult="" dorsaalne="" klaster="" asus="" piirkonnas,="" mille="" mitteparameetrilise="" permutatsiooni="" testimine="" näitas,="" et="" see="" ei="" ole="" juhuslik="" (ppermutatsioon="">< 0,05,="" n="10" 000="">

3.2 Tugivektori masina klassifikatsioon

SVM-i modelleerimine tugevdas fornixi, BNST ja anterior commissure rolli mäluvälgatuste esilekutsumisel elektrilise stimulatsiooni korral. Leiti, et VTA-de klassifitseerimisel oli kõige edukam mudel, mis kasutas stimulatsioonipinget, helitugevuse kattumist (pidevat) BNST-ga ning kokkupõrget (binaarne) fornixile ja eesmisele kommissuurile (joonis 3). See mudel saavutas 72-protsendilise täpsuse (tõene negatiivne määr: 0,68, valenegatiivne määr: 0,24, valepositiivsete määr: 0,32, tõeste positiivsete määr : 0.76) ja 77 protsenti vastuvõtja tööomaduste (ROC) kõvera alune pindala (AUC) võrreldes juhusliku jõudlusega (5{{20}} protsenti). Muude komponentide, nagu vaheseina piirkond, muud dientsefaalsed struktuurid, Alzheimeri tõve hindamise skaala-kognitiivse alamskaala skooride või demograafiliste tunnuste (nt vanus või sugu) lisamine tulemuslikkust ei parandanud. Alternatiivne mudel, mis ei võtnud arvesse anatoomilise struktuuri osalust ning kasutas ainult pinget ja elektroodi kontakti, toimis kehvemini (67-protsendiline täpsus; tõene-negatiivne määr: 0.46, valenegatiivne määr: 0.11). , valepositiivsete määr: 0,54, tõeste positiivsete määr: 0,89; 67 protsenti AUC). Parima klassifikatsiooniga VTA-de kümnekordne ristvalideerimine 71-protsendilise täpsusega (tõene negatiivne määr: 0,64, valenegatiivne määr: 0,22, valepositiivsete määr: 0,36, tõene- positiivne määr: 0,78) (joonis S2).

3.3 Tagasivaadete nähtuste konnektoomiline kaardistamine

VTA-spetsiifiliste ühenduvuskaartide kogu aju vokslipõhine logistiline regressioon tuvastas mitmed ajupiirkonnad, mille seotust seostati meeldejäävate sündmustega. Tagasilöögi indutseeriv stimulatsioon oli seotud märkimisväärselt (iga voksel läbis FDR-i korrigeerimise PFDR-i juures < 0.05)="" suurema="" ühenduvusega="" kahepoolsete="" lateraalsete="" ja="" mediaalsete="" oimusagarate,="" prefrontaalsete="" piirkondade,="" tsingulaarse="" ajukoore="" ja="" isolaarse="" ajukoorega="" (joonis="" 4a).="" need="" samad="" piirkonnad="" olid="" märkimisväärselt="" seotud="" ka="" tagasilööki="" esile="" kutsuva="" stimulatsiooniga,="" kui="" kasutati="" haigusspetsiifilist="" konnektoomi,="" mis="" kinnitab="" meie="" normatiivseid="" tulemusi="" (joonis="">

3.4 Ühendus kattumine kanooniliste mäluvõrkudega

Seejärel arvutati selle DBS-i indutseeritud tagasilöögiprofiili ja varem teatatud mälu esilekutsuvate ROI-de ja mäluga seotud metaanalüütiliste assotsiatsioonikaartide kattumise ulatus. Nagu kinnitati permutatsioonitestidega (n=1000 permutatsiooni), täheldati tagasilöögiühenduse ja mitmete ROI-de (amügdala, hipokampus, keskmine temporaalne gyrus, parahippokampuse gyrus ja saarekoor) vahel märkimisväärset mittejuhuslikku kattumist. "mälu otsimise" ja "autobiograafilise mälu" assotsiatsioonikaardid (joonis 4B-D). Neurosynthi "dekooderi" abil tuvastasime viis kõige sarnasemat käitumisvõrgustikku, mis on "autobiograafilised" (r=0.24), "episoodilised" (r=0.20), "otsingud" (r).=0.17), "autobiograafiline mälu" (r=0.17) ja "episoodiline mälu" (r=0.17).

Anterodorsaalse vahepealihase piirkond tõusis mäluvälgatuste esilekutsumiseks oluliseks; Lisaks näitasid masinõppest saadud arusaamad, et nendele sündmustele aitasid kaasa eelkõige BNST, 39, 40 fornix, 15, 41, 42 ja anterior commissure, 43–45. Asjaolu, et nende struktuuridega kattuv mudel toimis paremini kui alternatiivne mudel, mis põhines ainult stimulatsioonipingel ja kontaktil – vältides eelkõige tagasilöökide valepositiivset tuvastamist –, rõhutab, et mälusündmuste esinemist ei saa täielikult seletada stimulatsiooni intensiivsuse või suhtelisega. sügavus, selle asemel, et seda konkreetsete neuroanatoomiliste substraatide "löömise" abil täpsemalt ennustada. Kõik need kolm struktuuri on mälufunktsiooniga ulatuslikult seotud.14, 15, 19, 39–45 Huvitav on see, et VTA kattumise maht näis muutvat halli aine struktuuri (BNST) tagasilöögi induktsiooni, kuid mitte. kahe valgeaine struktuuri jaoks. See võib kajastada valgeaine aksonite pidevat olemust ja arvamust, et antud kimbu piiritletud ristlõike kokkupõrge levib koos selle ulatusega.

Normatiivse rsfMRI kaardistamise abil leidsime, et tagasilöögiga seotud VTA-d olid eelistatavalt ühendatud laiema ajuvõrguga, mis hõlmas peamiselt mediaalseid ja lateraalseid oimusagaraid, prefrontaalseid piirkondi, saarekoore ja tsingulaarseid piirkondi. Need samad piirkonnad on seotud autobiograafilise mälu meenutamisega eelneva ajustimulatsioonitöö5 ja funktsionaalsete neuropiltide uuringutega32, samuti hiljutise amneesiat põhjustavate ajukahjustuste normatiivse kaardistamise analüüsiga.19 Tõepoolest, BNST, fornix ja anterior commissure on teadaolevalt tihedalt struktuurselt seotud mediaalse ja lateraalse oimusagaraga.13,16,18 See koos siinkirjeldatud koonduvate tõenditega asetab need struktuurid selle oletatava meeldetuletusvõrgustiku keskmesse ja viitab sellele, et need võivad ideaalselt sobida autobiograafiliste mälutajude esilekutsumiseks. . Tulevased inimestega tehtavad tulevased uuringud peaksid seda uurimissuunda järgima, püüdes selgitada iga struktuuri spetsiifilisemaid rolle ja teha tööd selle nimel, et selgitada nende vajalikkust või piisavust seoses tagasivaadetega.

Sellel uuringul on mõned piirangud. Esiteks võisid käitumuslike tagasilöökide andmete kogumist mõjutada muud AD nähtused, nagu meelepetted või desorientatsioon. Muud piirangud on seotud kasutatavate neuropildistamise meetoditega. DBS-i tekitatud elektriväljade suuruse ja kuju hindamiseks kasutati lõplike elementide meetodit VTA modelleerimist. Kuigi see lähenemine kasutas elektrivälja ulatuse ligikaudseks hindamiseks standardseid ruumikoe segmentatsiooni ja juhtivuse väärtusi, on see elektrilise stimulatsiooni ja aju liidese viisi lihtsustamine. Sellegipoolest on seda meetodit kasutatud mitmes hiljutises publikatsioonis25,46 ja on näidatud, et see ennustab kliinilist paranemist valimiväliste andmete osas.36 Lisaks viidi meie konnekoomiline analüüs läbi peamiselt normatiivseid andmeid kasutades ja seega võis see jätta tähelepanuta teatud omapära. patsiendi- või patoloogiaspetsiifiline funktsionaalne ühenduvus. Seda puudust kompenseerivad aga osaliselt mitmed normandmete selged eelised. Erinevalt patsientidelt saadud kujutistest, mille kvaliteet on sageli ebaoptimaalne, pakuvad selliste algatuste kaudu nagu Brain Genomics Superstruct Project kogutud normandmed suurepärast ruumilist eraldusvõimet ja signaali-müra suhet.32,47,48 Lisaks suutsime korrata peamised ühenduvustulemused, kasutades haigusespetsiifilist konnektoomi, mis on saadud meie AD-DBS-i patsientide alamhulgast, kellel olid operatsioonieelsed rsfMRI andmed, mis viitab sellele, et need leiud kehtivad selles konkreetses populatsioonis. See sobib Wangi ja kolleegide hiljutise tööga49, milles võrreldi tervete normatiivsete, haigusspetsiifiliste ja patsiendispetsiifiliste ühenduste võimet ennustada Parkinsoni tõve DBS-i ravivastust, leides, et iga konnekoom tuvastas sarnase kogu aju mustri, mis oli oluliselt seotud optimaalne tulemus.

Kokkuvõttes näitavad VTA modelleerimisest, masinõppest ja normatiivsest funktsionaalsest konnekoomikast saadud arusaamad, et BNST, fornix ja anterior commissure on Fornixi piirkonna DBS-i ajal esile kutsutud tagasilöökide peamised kohalikud substraadid ja et tagasilööke esilekutsuv stimulatsioon toimib koos hajutatud ajuvõrguga, mis varem oli seotud. autobiograafilisesmälu otsimine. Need leiud võivad olla aluseks tulevasele tööle, mis uurib ravimeetodeid stabiliseerimiseks võiparandada mäludementsusega patsientidel.

AUTORI KAASALAD

Jürgen Germann, Gavin JB Elias ja Alexandre Boutet lõid katse välja. Wissam Deeb, Bryan Salvato, Leonardo Almeida, Kelly D. Foote, Paul B. Rosenberg, David F. Tang-Wai, David A. Wolk, Anna D. Burke, Stephen Salloway, Marwan N. Sabbagh, M. Mallar Chakravarty, Gwenn Andmeid kogusid S. Smith, Constantine G. Lyketsos, Michael S. Okun ja Andres M. Lozano. Andreas Horn viis läbi MR-kujutise registreerimise ja elektroodide lokaliseerimise. Alexandre Boutet ja Keshav Narang ehitasid VTA-d. Aaron Loh konstrueeris patsiendipõhise ühenduse. Andmeanalüüsi viisid läbi Jürgen Germann ja Gavin JB Elias. Käsikirja kirjutasid Jürgen Germann, Gavin JB Elias ja Clemens Neudor fer. Kõik autorid redigeerisid käsikirja. Projekti juhendas Andres M. Lozano.

VIITED

1 Hamani C, McAndrews MP, Cohn M jt. Mälu paranemine, mis on põhjustatud hüpotalamuse / fornixi sügavast aju stimulatsioonist. Ann Neurol. 2008;63:119-123.

2. Laxton AW, Tang-Wai DF, McAndrews MP jt. I faasi uuring Alzheimeri tõve mäluahelate sügava aju stimulatsiooni kohta. Ann Neurol. 2010;68:521-534.

3. Leoutsakos J-MS, Yan H, Anderson WS et al. Sügav ajustimulatsioon, mis on suunatud Fornixile kerge Alzheimeri dementsuse jaoks (ADvance Trial): kaheaastane järelkontroll, sealhulgas hilinenud aktiveerimise tulemused. J Alzheimeri dis. 2018;64:597-606.

4. Lozano AM, Fosdick L, Chakravarty MM jt. II faasi uuring Fornixi sügava aju stimulatsiooni kohta kerge Alzheimeri tõve korral. J Alzheimers Dis;2016: 1-11.

5. Curot J, Busigny T, Valton L jt. Aju elektrilise stimulatsiooni abil kontrollitud mälu: ülevaade 80 aasta kogemustest. Neurosci Biobehav Rev. 2017;78:161-177.

6. Curot J, Roux FE, Sol JC, Valton L, Pariente J, Barbeau EJ. Ärkveloleku kraniotoomia ja mälu esilekutsumine elektrilise stimulatsiooni kaudu: miks Penfieldi leide tänapäevasel ajastul ei korrata? Neurokirurgia. 2020;87:E130-E137.

7. Deeb W, Salvato B, Almeida L jt. Fornixi piirkonna sügavast ajustimulatsioonist põhjustatud mäluväljendid Alzheimeri tõve korral. N Engl J Med. 2019;381:783-785.

8. Ferrier D. Aju funktsioonid. London: Smith, Elder & Co.; 1876.

9. Ferrier D. Croonian loeb aju lokaliseerimisest. Br Med J. 1890;1:1349-1355.

10. Foerster O. Ajukoor inimesel. Lancet. 1931;221:309-312.

11. Penfield W. Mälumehhanismid. Arch Neurol Psychiatry. 1952; 67:178.

12. Penfield W, Rasmussen T. Inimese ajukoor: funktsiooni lokaliseerimise kliiniline uuring. JAMA. 1950; 144:1412.

13. DeVito JL, Jr WhiteLE. Prognoosid fornixist oravaahvi hipokampuse moodustumiseni. J Comp Neurol. 1966;127:389-398.

14. Botez-Marquard T, Botez MI. Nägemismälu defitsiit pärast eesmise kommissuuri ja parema fornixi kahjustamist. Arch Neurol. 1992;49:321- 324. 15. Douet V, Chang L. Fornix episoodilise mälupuudulikkuse kuvamise markerina tervena vananedes ja mitmesuguste neuroloogiliste häirete korral. Eesmise vananemise neuroosid. 2014; 6:343.

16. Peltier J, Verclytte S, Delmaire C, Pruvo JP, Havet E, Le Gars D. Anterior commissure mikrokirurgiline anatoomia: korrelatsioonid difusioonitensorpildi kiudude jälgimise ja kliinilise tähtsusega. Neurokirurgia. 2011;69:ons241-ons246; arutelu ons246–7.

17. Berti A, Arienta C, Papagno C. Amneesia juhtum pärast septum pellucidum'i väljalõikamist. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1990;53:922-924.

18. Staniloiu A, Markowitsch HJ. Emotsiooni ja tunnetuse lähenemine: amügdala, emotsioon ja eneserelevantsus episoodilis-autobiograafilises mälus. Behav Brain Sci. 2012;35

19. Ferguson MA, Lim C, Cooke D, et al. Inimese mäluahel, mis tuleneb amneesiat põhjustavatest ajukahjustustest. Nat Commun. 2019;10:3497.

20. Mishkin M. Mälusüsteem ahvis. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 1982;298:83-95.

21. Squire LR, Wixted JT. Inimmälu kognitiivne neuroteadus alates HM Annu Rev Neurosci. 2011;34:259-288.

22. Jack CR Jr, Albert MS, Knopman DS jt. Sissejuhatus riikliku vananemisinstituudi ja Alzheimeri tõve assotsiatsiooni töörühmade soovitustesse Alzheimeri tõve diagnostikasuuniste kohta. Alzheimeri dementsus. 2011;7:257-262.

23. Jack CR Jr, Bernstein MA, Fox NC jt. Alzheimeri tõve neuroimaging algatus (ADNI): MRI meetodid. J Magn Resoni pildistamine. 2008;27:685-691.

24. Piolino P, Desgranges B, Eustache F. Episoodilised autobiograafilised mälestused aja jooksul: Kognitiivsed, neuropsühholoogilised ja neuroimaging leiud. Neuropsühholoogia. 2009;47:2314-2329.

25. Horn A, Reich M, Vorwerk J jt. Ühenduvus ennustab Parkinsoni tõve korral sügavat aju stimulatsiooni tulemust. Ann Neurol 2017;82:67- 78.

26 Horn A, Li N, Dembek TA jt. Lead-DBS v2: põhjaliku ajustimulatsiooni pildistamise laiaulatusliku torustiku poole. Neuropilt. 2019;184:293-316.

27. Neudorfer Clemens, Germann Jürgen, Elias Gavin JB, Gramer Robert, Boutet Alexandre, Lozano Andres M. (2020) A high-resolution in vivo magnetic resonance tomaging atlas of the human hypothalamic region. Teadusandmed, 7 (1),

28. Joutsa J, Shih LC, Horn A jt. Terapeutiliste sihtmärkide tuvastamine spontaansetest kasulikest ajukahjustustest. Ann Neurol. 2018;84:153-157.

29. Elias GJB, Giacobbe P, Boutet A jt. Paanikaahela uurimine sügava aju stimulatsiooniga: konnekoomiline analüüs ja kirjanduse ülevaade. Aju stimulaator. 2020;13:10-14.

30. Boutet A, Jain M, Elias GJB jt. Sügavast ajustimulatsioonist põhjustatud krambihoogude võrgustik: kirjanduse ülevaade ja ühenduvusanalüüs. Maailma neurosurg. 2019;132:314-320.

31. Mithani K, Boutet A, Germann J jt. Krambivabaduse kahjustuse võrgu lokaliseerimine pärast MR-juhitavat laserinterstitsiaalset termilist ablatsiooni. Sci Rep. 2019;9:18598.

32. Yarkoni T, Poldrack RA, Nichols TE, Van Essen DC, Wager TD. Inimese funktsionaalsete neuropiltide andmete laiaulatuslik automatiseeritud süntees. Nat Methods. 2011;8:665-670.

33. Desikan RS, Ségonne F, Fischl B jt. Automaatne märgistussüsteem inimese ajukoore jagamiseks MRI-skaneeringutel huvipakkuvateks güraalipõhisteks piirkondadeks. Neuropilt. 2006;31:968-980.

34. Rubin TN, Koyejo O, Gorgolewski KJ, Jones MN, Poldrack RA, Yarkoni T. Ajutegevuse dekodeerimine inimese tunnetuse suuremahulise tõenäosusliku funktsionaal-anatoomilise atlase abil. PLoS Comput Biol. 2017;13:e1005649.

35. Eisenstein SA, Koller JM, Black KD jt. Subtalamuse tuuma stimulatsiooni funktsionaalne anatoomia Parkinsoni tõve korral. Ann Neurol. 2014;76:279-295.

36. Dembek TA, Roediger J, Horn A, et al. Tõenäolised magusad kohad ennustavad Parkinsoni tõve korral sügava aju stimulatsiooni motoorset tulemust. Ann Neurol. 2019;86:527-538.

37. Dembek TA, Barbe MT, Åström M, et al. Sügava aju stimulatsiooni mõju tõenäosuslik kaardistamine essentsiaalse treemori korral. Neuroimage Clin. 2017;13:164-173.

38. Smith SM, Nichols TE. Künnivaba klastri täiustamine: silumise, lävest sõltuvuse ja lokaliseerimise probleemide lahendamine klastri järeldustes. Neuropilt. 2009;44:83-98.

39. Goode TD, Maren S. Stria terminalide voodituuma roll aversiivses õppimises ja mälus. Õpi Mem. 2017;24:480-491.

40. Goode TD, Acca GM, Maren S. Ähvardunud oht dikteerib stria terminalide voodituuma rolli kontekstuaalses hirmus. Neurobiol Learn Mem. 2020;167:107116.

41. D'Esposito M, Verfaellie M, Alexander MP, Katz DI. Amneesia pärast traumaatilise kahepoolse fornixi transektsiooni. Neuroloogia. 1995;45:1546-1550.

42. Tsivilis D, Vann SD, Denby C jt. Ebaproportsionaalne roll fornixi ja rinnanäärme kehadel meeldetuletamise ja äratundmise mälus. Nat Neurosci. 2008;11:834-842.

43. Lewine JD, Doty RW, Astur RS, Provencal SL. Eesaju kommissuuride roll bihemisfäärilises mnemoonilises integratsioonis makaakides. J Neurosci. 1994;14:2515-2530.

44. Doty RW, Overman WH, Negrão N. Role of Forebrain Commissures in Hemispheric Specialization and Memory in Macaques. Tserebraalkommissuuride struktuur ja funktsioon;1979

45. Kucharski D, Burka N, saal WG. Eesmise kommissuuri eesmine jäse on juurdepääsutee kontralateraalsetele salvestatud lõhnaeelistuste mälestustele. Psühhobioloogia. 1990;18:195-204.

46. ​​Baldermann JC, Melzer C, Zapf A jt. Ühenduvusprofiil, mis ennustab tõhusat sügavat aju stimulatsiooni obsessiiv-kompulsiivse häire korral. Biol Psühhiaatria. 2019;85:735-743.

47. Yeo BTT, Krienen FM, Sepulcre J jt. Inimese ajukoore korraldus, mis on hinnatud sisemise funktsionaalse ühenduvuse järgi. J Neurophysiol. 2011;106:1125-1165.

48. Glasser MF, Smith SM, Marcus DS jt. Human Connectome Projecti neuropildistamise lähenemisviis. Nat Neurosci. 2016;19:1175- 1187.

49. Wang Q, Akram H, Muthuraman M jt. Normatiivne vs patsiendispetsiifiline ajuühenduvus sügavas ajustimulatsioonis. Neuroimage 2020;224:117307.