Aju reniini-angiotensiini süsteem kui Alzheimeri tõve uudne ja potentsiaalne terapeutiline sihtmärk

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Raúl Loera-Valencia 1,*, Francesca Eroli 1, Sara Garcia-Ptacek 2,3 ja Silvia Maioli 1,*

1 Alzheimeri uuringute keskus, Neurobioloogia hooldusteaduste ja ühiskonna osakond, Neurogeriaatria osakond, Karolinska Institutet, 171 64 Stockholm, Rootsi;

2 Alzheimeri uuringute keskus, neurobioloogia hooldusteaduste ja ühiskonna osakond, kliinilise geriaatria osakond, Karolinska Institutet, 171 64 Stockholm, Rootsi;

3 vananemise ja põletiku teema, vananeva aju teema, Karolinska ülikooli haigla, 141 57 Stockholm, Rootsi

Abstraktne

Aju reniin-angiotensiini süsteemi (RAS) aktiveerimine mängib kognitsiooni patofüsioloogias keskset rolli. Kuigi aju RAS-i on hüpertensiooni kontekstis varem uuritud, on selle rollist ja regulatsioonist seoses neuronaalse funktsiooni ja selle modulatsiooniga vähe teada. Aju piisav verevool ja metaboolsete kõrvalsaaduste nõuetekohane puhastamine muutuvad neurodegeneratiivsete häirete, nagu Alzheimeri tõve (AD) korral ülioluliseks. RAS-i inhibeerivad (RASi) ravimid, mis võivad läbida kesknärvisüsteemi, on andnud ebaselgeid tulemusi AD-patsientide kognitsiooni parandamisel. Järelikult on AD modifitseerimise kliinilistes uuringutes kaalumisel ainult üks Rasi-ravi. Veelgi enam, mittegeneetiliste tegurite, nagu hüperkolesteroleemia, roll AD patofüsioloogias jääb suures osas iseloomustamata, isegi kui on tõendeid selle kohta, et see võib viia RAS-i ja tunnetuse muutumiseni loommudelites. Siin vaatame üle tõendid aju RAS-i funktsiooni kohta kognitsioonis ja AD patogeneesis ning võtame kokku tõendid, mis seovad selle hüperkolesteroleemia ja muude riskiteguritega. Vaatame üle Rasi-ravi olemasolevad ravimid ja näitame uuringuid uudsete ravimite, sealhulgas väikeste molekulide ja nano kohaletoimetamise strateegiate kohta, mis võivad potentsiaalselt kõrge spetsiifilisusega sihtida aju RAS-i. Loodame, et edasised uuringud aju RAS-i funktsiooni ja modulatsiooni kohta viivad uuenduslike ravimeetoditeni, mis võivad lõpuks parandada AD neurodegeneratsiooni.

Märksõnad: Alzheimeri tõbi; reniin-angiotensiini süsteem; hiiremudelid; tunnetus; hüpertensioon

cistanche deserticola ekstrakti mõju

1 Reniini-angiotensiini süsteem (RAS) ajus

Alates sellest, kui seda esimest korda kirjeldati 120 aastat tagasi, avastatakse pidevalt erinevates kudedes ja füsioloogilistes seisundites reniin-angiotensiini süsteemi (RAS) uusi komponente, mis õpetavad meile selle loomupärast keerukust [1], mis suureneb ajus, kus keerukad jaotus neurogliia võrgu ja veresoonkonna vahel, vedeliku homöostaas ja metaboolne ööpäevane kontroll on muutnud isoleerimise ja uurimise keeruliseks. Kuigi käib tuline arutelu RAS-i olulisuse üle ajus seoses kardiovaskulaarse funktsiooni ja vererõhu (BP) reguleerimisega [2,3], jäetakse tähelepanuta aju RAS-süsteemi kõige olulisem omadus ja see on selle roll. tunnetuses ja neurodegeneratsioonis. Aju RAS-süsteemi selle olulise rolli väljatöötamiseks vaatame läbi mõned tõendid, mis toetavad aju RAS-süsteemi olemasolu, ja seejärel arutame selle olulisust tunnetuses ja neurodegeneratiivsete haiguste, nagu Alzheimeri tõve (AD) puhul. Lisaks leiti eelmisel aastal, et perifeerne RAS on seotud COVID-19 patogeneesiga, kuna SARS-CoV2 kasutab ja moduleerib angiotensiin ensüüm 2 (ACE2) ekspressiooni, et vahendada selle sisenemist limaskesta [4]. Teatati neuroloogilistest sümptomitest ja hiljutine UK Biobanki pildiuuring (eelhinnatud) näitas mahu vähenemist vasakpoolses parahippokampuse, orbitofrontaalses ja saarepiirkonnas isegi pärast kerget COVID{12}} infektsiooni, mis näitab, et COVID mõjutab ka närvisüsteemi{13}}. Need neuroloogilised mõjud võivad hõlmata RAS-i [5], eriti kuna ACE2 ekspresseerub neuronites ja mikrogliiades (joonised 1 ja 2).

Joonis 1. RAS-süsteemi geenid hiire ajurakkudes. Joonisel on kujutatud hiire aju peamistes rakutüüpides ekspresseeritud geene, mis on saadud üherakulise sekveneerimisega. Mustad geenid näitavad selles rakutüübis suurenenud ekspressiooni (nii koopiate arvu kui ka ekspresseerivate üksikute rakkude arvu). Agt-Angiotensinogeen. Äss-angiotensiini konverteeriv ensüüm. Ace2 Angiotensiini konverteeriv ensüüm 2. Agtr2-tüüp-2 angiotensiin II retseptor. Agtr1a-tüüpi{12}}angiotensiin II retseptor. Agtr1b-tüüpi -1B angiotensiin II retseptor. Agtrap-tüüpi-1 angiotensiin II retseptoriga seotud valk. Atp6ap2-Reniini retseptor. Ren1-Renin-1. MasR-Mas-seotud G-valguga seotud retseptor. AP-A-aminopeptidaas A (tuntud ka kui Enpep). AP-N-aminopeptidaas N (tuntud ka kui Anpep). Rnpep on aminopeptidaas B (tuntud ka kui AP-B) geen. Lnpep on angiotensiin IV retseptorit kodeeriv geen. Pange tähele, et ekspressiooniandmed saadi WT loomalt ja geenide ekspressiooni puudumine teatud rakutüüpides võib tähendada, et selliseid geene ekspresseeritakse konkreetses olukorras, näiteks põletiku või AD korral.

Joonis 2. Aju RAS-i komponendid. Aju rakutüüpidest on neuronid need, mis ekspresseerivad geene, mis hõlmavad klassikalist angiotensiini rada, alates angiotensinogeeni (AGT) tekkest, mis reniini toimel muundatakse angiotensiin I-ks (AngI), mis seejärel muundatakse angiotensiiniks. II (AngII) angiotensiini konverteeriva ensüümi (ACE) poolt. Reniin võib anda signaali reniini retseptoritele (RENR), mille neuronitel on kõrge ekspressioonitase (märgitud musta värviga). AngII võib anda signaali retseptoritele AT1R ja AT2R, mis esinevad neuronites. AngII seondumist AT1R-ga peetakse tavaliselt kahjulikuks (punased nooled), samas kui AT2R-ga seondumisel on neuroprotektiivne toime (sinised nooled). AngII saab muuta Ang1-7-ks angiotensiini konverteeriva ensüümi 2 (ACE2) toimel ja selle seondumine Mas-retseptoriga (MASR) on sageli seotud vasodilatatsiooni, põletikuvastase toime ja oksüdatsiooni vähenemisega (ka sinine). nooled). Uudsete RAS-i radade puhul võivad aminopeptidaasid A ja B (AP-A/AP-B) muuta AngII angiotensiin III-ks (AngIII), mis seejärel muudetakse aminopeptidaas B abil angiotensiin IV-ks (AngIV). Tähelepanuväärne on, et järgmine aminopeptidaasi rajas ekspresseerub aminopeptidaas-N (AP-N) ainult väikeses oligodendrotsüütide alamhulgas, mis tekitab küsimuse, kas AngIII võib jõuda oligodendrotsüütideni, et muutuda AngIV-ks, mis seejärel seoks kõigis rakutüüpides paiknevate AT4R-idega. Samamoodi ekspresseerivad oligodendrotsüüdid ja mikroglia ainult vastavalt ACE ja ACE2, tõstatades seega küsimuse selle kanooniliste substraatide päritolu kohta. Lisaks on astrotsüütidel kõrge AGT ekspressioonitase, mis viitab sellele, et nad võivad selle metabolismi neuronitesse transportida. Lõpuks võib AngII pärineda ka perifeeriast, kuna endoteelirakud ekspresseerivad ACE-d. Tõenäoliselt hõlbustab BBB katkemine AD-s (tähekuju) AngII infiltratsiooni ajju ja selle seondumist astrotsüütide ja mikrogliaga, millel on ainult AT1R ja mis võivad aktiveerida põletikulisi kaskaade, tekitades samal ajal vasokonstriktsiooni. AD võib suurendada punaseid nooli, vähendades samal ajal siniseid nooli. Joonis põhineb joonisel 1 näidatud üherakulistel ekspressiooniandmetel. Rakutüübid ei ole mõõtkavas ja sellel diagrammil ei ole ette nähtud organellide lokaliseerimist.

2. Kõik RAS-i võtmemängijad on ajus kohal

On olemas aastakümneid kestnud tõendid reniini ja reniinitaolise aktiivsuse olemasolu kohta närvirakkudes ja ajus üldiselt. Reniin tuvastati rottide primaarsetes neuronaalsetes ja gliiarakkudes [7] ning immunohistokeemilised meetodid näitavad reniinitaolist aktiivsust rottide ja hiirte ajus [8]. Molekulaarsete meetodite levik näitab, et ajus on aktiivsed mitmete RAS-i geenide promootorpiirkonnad [9], kuid tänapäeval saab RAS-i geenide ekspressiooniga tutvuda hiirte ja inimese aju üherakulistes sekveneerimisraamatukogudes, kus see on ilmne. et paljud RAS-süsteemi komponendid, nagu reniin, angiotensinogeen, aminopeptidaasid ja RAS-spetsiifilised sekundaarsed sõnumitoojad, ekspresseeritakse ühes või mitmes ajurakutüübis, nagu on näidatud joonistel 1 ja 2 [6, 10–12]. See kinnitab esialgseid leide, kus angiotensinogeeni mRNA ekspressiooni kirjeldati esmakordselt astrotsüütides [13] ja hiljem ka neuronites [14]. Lõpuks on olemas ulatuslikud füsioloogilised tõendid aju RAS-süsteemi toimimise ja selle mõju kohta, näiteks kui reniini või angiotensiin II (Ang II) manustatakse tsentraalselt rottide ajus, põhjustades süsteemse vererõhu tõusu (BP). [15] või transgeensete rottide kasutamisel, kellel on aju angiotensinogeeni puudulikkus ja kellel areneb diabeet insipidus koos süsteemse BP vähenemisega [16].

kasu cistanche deserticola

3. RAS-i signaalimise ülevaade

Perifeerias vererõhu RAS-i moduleerimise klassikaline rada algab reniini vabanemisega neeruarterioolide kaudu vereringesse. Seejärel muudab reniin angiotensinogeeni (Agt) angiotensiin I-ks (Ang I), mis seejärel muudetakse angiotensiini konverteeriva ensüümi (ACE) toimel angiotensiin II-ks (Ang II). Ang II seondumine angiotensiin 1 retseptoritega (AT1R) põhjustab vasokonstriktsiooni, samas kui seondumine angiotensiin 2 retseptoritega (AT2Rs) kutsub esile vasodilatatsiooni [17]. Aju kontekstis toodaksid nii reniini kui ka angiotensinogeeni astrotsüüdid ja muud rakud sellistes piirkondades nagu amügdala, retikulaarne moodustumine, hipokampuse CA1 ja CA3 piirkonnad [9]. Seejärel sõltub BP modulatsiooni aktiivsus endoteelirakkudest ja silelihasrakkudest, mis ekspresseerivad ATR-e ja G-valguga seotud MAS retseptoreid (MasR), mis võivad esile kutsuda vasokonstriktsiooni või vasodilatatsiooni. Koostasime ülevaate aju RAS-i signaaliülekandest erinevates rakutüüpides, tuginedes üherakuliste ekspressiooniandmetele, mis on näidatud joonisel 2. Selles raamistikus peetakse Ang II ja AngIII genereerimist üldiselt neuronaalset funktsiooni kahjustavaks, arvestades, et seondumine AT1R-idega viib vasokonstriktsioonile, mis võib käivitada valkude agregatsiooni ja vähendada glükoosi kättesaadavust neuronite jaoks, nagu selles töös hiljem arutatakse. Samas raamistikus põhjustab Ang 1–7 seondumine MasR-idega gliiarakkudes sageli vasodilatatsiooni ja põletikuvastaseid toimeid [18]. Joonisel 2 eeldame, et neuronaalset funktsiooni kahjustavad teed (tähistatud punasega) AD korral paranevad, samas kui neuroprotektiivseid radu (nooled sinisega) vähendatakse. Tahame rõhutada, et meie pakutud raamistik põhineb aju üksikute rakkude ekspressiooniprofiilil. Seega on aju RAS-i geenide neuron-glia interaktsioonid, modulatsioon ja aktiivsus veel täielikult välja selgitamata. Samamoodi võib teatud geenide puudumine viidata sellele, et neid ekspresseeritakse erinevates füsioloogilistes või patoloogilistes tingimustes, nagu põletik või neurodegeneratsioon.

4. Aju RAS-i tähtsus kognitsiooni ja Alzheimeri tõve puhul

Kõrge vererõhk on AD teadaolev riskitegur [19,20]. Kõrge BP võib aidata kaasa AD ja muud tüüpi dementsuse arengule, mõjutades negatiivselt aju perfusiooni, hematoentsefaalbarjääri läbilaskvust ja amüloid-beeta vaskulaarset kliirensit. Tähelepanuta ei saa jätta RAS-i mõju aju verevoolu dünaamikale. Metaboolsed teooriad neurodegeneratsiooni toetamiseks, mis vähendavad aju verevoolu koos glükoosisisalduse vähenemisega neuronitesse, põhjustavad rakusurma ja võivad süvendada neuropõletikku [21–23]. Veelgi enam, kardiovaskulaarne riskifaktor (CVD), nagu hüperkolesteroleemia, võib sellele mõjule kaasa aidata aminopeptidaaside A ja N (AP-A ja AP-N) muutumise kaudu, nagu on varem teatatud transgeense hiiremudeli (CYP27Tg) kohta, mis toodab üle {{9 }}hüdroksükolesterool (27-OH), kolesterooli metaboliit, mis suudab läbida hematoentsefaalbarjääri (BBB). Selles mudelis väheneb glükoosi omastamine kõigis peamistes ajupiirkondades 27-OH suurenenud taseme tõttu. Koos AP-A ja AP-N muutustega näitasid need loomad 9 kuu vanuselt Morrise veelabürindis vähenenud ruumimälu [24]. Oluline on see, et hiljutised genoomi hõlmavad assotsiatsiooniuuringud on tuvastanud ACE kui geeni, mis on seotud tundlikkusega AD suhtes [25]. Ühte neist ACE kodeerivatest variantidest (ACE1 R1279Q) uuriti hiljuti uutes hiiremudelites ja leiti, et see põhjustab hipokampuse neurodegeneratsiooni ja põletikku. See neurodegeneratsioon oli emastel hiirtel rohkem väljendunud, mis viitab võimalikule mehhanismile, mis suurendab naiste tundlikkust AD suhtes [26].

ACE ekspressioon AD ajukoes oli seotud amüloid-beeta (A) koormuse ja AD raskusastmega. Tserebrospinaalvedeliku (CSF) ACE taset seostati A tasemega [27] ja hilise algusega AD riskiga [28]. Kerge kognitiivse kahjustuse (MCI) ja AD juhtude korral tõusid CSF-i AKE tasemed [29] ning AT-patsientidel leiti kolesterooli ja 27-OH positiivne korrelatsioon RAS-süsteemi osalistega, mis seob kolesterooli metabolismi aju RAS-i regulatsiooniga. Teises uuringus oli ACE aktiivsus AD ajus kõrgenenud ja korreleerus Braaki staadiumidega, samas kui ACE tasemed vähenesid AD patsientide CSF-is [30]. Lisaks näitasid aju lahkamise analüüsid AD patsientidel suurenenud Agt ja Angi/II taset. Agt suurenemist leiti peamiselt gliiarakkudes [29], mis viitab võimalikule Agt sünteesi katkemisele või lõhustumisele AD hilises staadiumis. Ang II vahendab AD-s mitmeid neuropatoloogilisi protsesse [31] ja see oli hiljuti suunatud sekkumisele AD II faasi kliinilistes uuringutes [32]. Hiljutised tõendid on näidanud, et angiotensiin IV (AngIV) ja selle retseptor (AT4R) võivad olla potentsiaalsed terapeutilised sihtmärgid [33, 34], kuna sekkumine selle signaalide edastamisse parandas Alzheimeri tõve hiiremudelite ajus [35, 36] kognitsiooni ja veresoonte voolu. Seega oleme kasuliku rajana esile tõstnud AngIV tekke ja selle seondumise AT4R-idega (joonis 2). Sellegipoolest tuleb neid tulemusi inimestele üle kanda ning AT4R-ide lai aktiivsus ja lokaliseerimine muudavad selle raskeks farmakoloogiliseks sihtmärgiks. BP modulatsioon ajus on samuti otseselt seotud hiljuti kirjeldatud glümfisüsteemiga. Lümfisüsteem on keeruline võrgustik, mille moodustab ajuveresoonkonna ja astroglia lõppprotsesside vaheline ruum [37]. See süsteem jälgib neuronaalse aktiivsuse poolt toodetud toksiliste metaboliitide puhastamist ja seda kontrollib ööpäevane rütm.

Une ajal suureneb tserebrospinaalvedeliku vool perivaskulaarses ruumis ja toksilised valgud, nagu amüloid-beeta, eemaldatakse ärkvelolekuga võrreldes kiiremini [38]. Huvitav on see, et hüpertensioon vähendab CSF-i voolu läbi lümfisüsteemi, kuna see on seotud vere arteriaalse sisenemisega ajju [39]. On tehtud ettepanek, et muutused glümfisüsteemi funktsioonis võivad käivitada valkude agregatsiooni ja aidata kaasa neurodegeneratsioonile erinevate proteinopaatiate, sealhulgas AD korral [39]. Kuna glümfisüsteemi on raske uurida, ei ole meile teadaolevalt teatatud selle reaktsioonist RAS-i inhibeerimise (RASi) ravile süsteemselt või tsentraalselt, kuid spontaanselt hüpertensiivsetel rottidel on lümfisüsteemi muutused ilmsed [39], millel on mõju. A häiritud kliirensi eest ajust. Seetõttu on RAS-i modulatsioon seoses CSF-i puhastamisega aju lümfisüsteemi kaudu väga uudne ja potentsiaalselt paljutõotav uurimissuund.

põletikuvastane cistanche deserticola ekstrakt

5. RAS-i ravimid AD

CVD riski ja AD vahelise seose tõttu uuriti süsteemse RAS-i farmakoloogilist regulatsiooni seoses tunnetuse ja AD-ga. Viimastel aastatel on antihüpertensiivsete ravimite taaskasutamist AD-ravis üha enam arvesse võetud [40]. RASi-ravi seostati mitmes epidemioloogilises uuringus kognitiivse languse progresseerumise hilinemisega [20] ja dementsuse esinemissageduse vähenemisega [41,42]. Täiendavad tõendid näitasid korrelatsiooni vananemise kognitiivse languse ja keskea jooksul tuvastatud hüpertensiooni vahel ravimata hüpertensiivsetel osalejatel [43].

Sellegipoolest ei leidnud teised uuringud selget seost RASi-ravi ja kognitiivse languse vahel [44–47]. Metaanalüüs näitas, et RASi-ravi ei parandanud oluliselt kognitsiooni [48]. Kuid kaks vaatlusuuringut teatasid kognitiivsete funktsioonide paranemisest ja verevoolu parameetrite paranemisest angiotensiini retseptori blokaatorite (ARB) kasutamisel RASi-ravina [49,50]. Angiotensiini retseptori blokaatoreid (ARB-sid) on seostatud amüloidi retentsiooni vähenemisega patsientidel neuropiltimise uuringutes [51] ja väiksema AD patoloogiaga surmajärgses uuringus [52]. Ramipriil ei muutnud A taset tserebrospinaalvedelikus [53], samas kui ARB-d näitasid tau ja p-tau olulist vähenemist kerge kognitiivse kahjustusega (MCI) [54] patsientide seas ja CSF A vanusega seotud vähenemist -42 tervetel patsientidel pärast 24-kuulist ravi võrreldes teiste antihüpertensiivsete ravimitega [51]. Mitmed uuringud RAS-i ravimite kohta hiiremudelites aitavad selgitada RAS-i mehhanisme ja rolle ajus ja AD-s, mida kirjeldame allolevas jaotises ja võtame kokku tabelis 1.

6. RAS-ravimid AD-hiiremudelites

6.1. AKE inhibiitorid

Viimasel kümnendil viidi dementsuse hiiremudelitega läbi mitmeid uuringuid, et uurida, kas RAS-süsteemile suunatud antihüpertensiivsed ravimid võivad avaldada kasulikku mõju kognitsioonile ja selle taga olevatele mehhanismidele (vt tabel 1). Tsentraalselt aktiivse AKE inhibiitori perindopriili suukaudne manustamine hoidis ära ja parandas kognitiivseid häireid AD hiiremudelites aju ACE aktiivsuse pärssimise kaudu [55,56]. Samuti teatati, et kaptopriil, teine ​​BBB-d läbiv AKE inhibiitor, aeglustab neurodegeneratsiooni sümptomite tekkimist eakatel Tg2576 hiirtel, vähendades hipokampuse AKE aktiivsust ja sellega seotud ROS-i tootmist [57]. Vastupidi, samad ülaltoodud uuringud [55, 56] teatasid, et ajju mitteläbivad AKE inhibiitorid enalapriil ja imidapriil ei mõjutanud märkimisväärselt A-indutseeritud kognitiivseid häireid. In vitro uuringud näitasid, et ACE ekspressioon soodustab A 40 ja A 42 kliirensit ning et ACE inhibeerimine antihüpertensiivsete ravimite poolt võib suurendada A ladestumist (tabel 1) [65–67]. Erinevalt nendest in vitro vaatlustest ei toeta enamik in vivo leide ACE füsioloogilist rolli aju A valgu taseme reguleerimisel. Tõepoolest, ACE-puudulikkusega hiirtel ei ilmnenud A kontsentratsiooni muutusi [68] ning ACE inhibeerimine perindopriili ja kaptopriili poolt ei mõjutanud AD hiiremudelites aju A akumulatsiooni ja naastude jaotumist [55, 56, 69]. Hiirtel täheldatud BBB-d läbivate AKE inhibiitorite potentsiaalset neuroprotektiivset toimet võib seetõttu seostada pigem A indutseeritud põletiku ja oksüdatiivse stressi [56] vähenemisega, mitte selle taseme või naastude moodustumise muutusega. Teisest küljest leiti hiljutises uuringus APP transgeensete hiirtega, et ACE inhibeerimine kaptopriili poolt suurendas oluliselt A ladestumist ja et ACE-puudulikkusega hiirtel oli suurenenud A 42/A 40 suhe [70]. Leiti, et ACE2 farmakoloogiline aktiveerimine sümptomaatilistel Tg2576 hiirtel vähendab A 42 ja IL1- taset hipokampuses ning kaitseb kognitiivsete funktsioonide languse eest, mis viitab sellele, et ACE2 ekspressioon võib avaldada positiivset funktsiooni A-ga seotud kognitiivsete häirete korral [71]. Veelgi enam, Kehoe jt. varem leiti, et ACE2 aktiivsus on inimese AD ajus vähenenud [72]. Vastupidiselt sellele teatas hiljutisem uuring, et ACE2 oli AD patsientide ajus ülesreguleeritud [73]. Need vastuolulised tähelepanekud viitavad sellele, et ACE2 geeniekspressiooni ja selle ensümaatilise aktiivsuse vahelise seose selgitamiseks RAS-teljel on vaja täiendavaid uuringuid. Seega on ACE rolli kohta ajus A ladestumisel vastuolulisi tulemusi ning ACE modulatsiooniga seotud kasulikke mõjusid vahendavate sihtmärkide tuvastamiseks näib olevat vajalik edasine uurimine.

6.2. AKE inhibiitorid vanadel hiirtel

AKE-inhibiitorite kasulikku mõju on seostatud ka nõrkuse ja füüsilise funktsiooniga vananemise ajal, mis ulatub kaugemale tunnetusvõimest. Hiljutine uuring vanade isaste ja emaste metsiktüüpi hiirtega viidi läbi pikisuunas, et hinnata enalapriili mõju nõrkusele [74]. Krooniline ravi enalapriiliga vähendas emaste hiirte nõrkust rohkem kui vanematel isastel hiirtel, ilma et see mõjutaks vererõhku. Veelgi enam, enalapriiliga ravi tulemusena vähenes seerumi põletikueelsete tsütokiinide tase, millel oli suurem kasulik toime emasloomadel kui meestel, võrreldes kontrollloomadega [74]. Need soospetsiifilised ja süsteemsed põletikuvastased toimed, mida avaldavad mitte-BBB-läbilaskev ACEi, võivad mängida rolli ACEi positiivsetes tulemustes kõrgemates ajufunktsioonides. Asja veelgi keerulisemaks muutmiseks ei ole paljude RAS-ravimite aju läbilaskvus kindlaks tehtud, eriti seoses kroonilise kasutamisega või vanemate patsientidega, kellel on suurem BBB läbilaskvus [40].

6.3. Angiotensiini retseptori blokaatorid

On näidatud, et angiotensiini retseptori blokaatorid (ARB) ja eriti angiotensiin II tüüpi 1 retseptori (AT1R) antagonistid vahendavad positiivset mõju kognitsioonile AD loommudelites. On olemas ulatuslikud uuringud, mis näitavad, et AT1R blokaatorid, nagu losartaan, valsartaan, telmisartaan ja olmesartaan, võivad AD hiirtel päästa või leevendada kognitiivseid häireid [59–62,75]. Siiski jääb ARB-de neuroprotektiivse toimega seotud mehhanism ebaselgeks. Nagu AKE-inhibiitorid, on vastuolulised andmed selle kohta, kas ARB-de positiivset mõju kognitiivsetele funktsioonidele vahendab amüloidpatoloogia muutumine või mitte. Valsartaan näitas võimet vähendada aju A taset kortiko-hipokampuse neuronite primaarsetes kultuurides [61]. Vastupidi, losartaan ei muutnud APP transgeensete hiirte erinevaid A-liikide koguseid ega naastude koormust [59, 60]. Selle asemel teatati, et losartaan vähendab oluliselt oksüdatiivse stressi markereid AD hiirte ajukoores ja hipokampuses metsiktüüpi tasemele [75]. Uuriti teisi angiotensiini retseptori alatüüpe, et selgitada välja AT1R antagonismi eelised. Angiotensiin II tüüpi 2 retseptorite (AT2R) blokeerimine toob kaasa AT1R blokaatorite tekitatud neuroprotektiivsete sündmuste kaotamise, mis näitab, et AT2R on potentsiaalselt kaasa aidanud mõningatele ARB-de poolt esilekutsutud eelistele. Sellest hoolimata ei suutnud AT2R-de otsene aktiveerimine hiirtel AD-ga seotud sümptomeid ja neuropatoloogiat päästa [75]. See viitab sellele, et AT2R-id mängivad rolli ARB-de indutseeritud mõjudes, kuigi AT2R-i agonist üksi ei pruugi olla piisav kandidaatravina AD kognitiivsete häirete taastamiseks. Angiotensiin IV retseptori (AT4R) funktsioon osutus vajalikuks, et säilitada losartaani võime päästa ruumilist õppimist ja mälu noortel APP loomadel [35], mis viitab veelgi erinevate angiotensiini/angiotensiini retseptori kaskaadide mõjule. Sama APP hiiremudeli hiljutises uuringus leiti tõepoolest, et angiotensiin IV manustamine oli võimeline taastama A-ga seotud kognitiivseid häireid koos oksüdatiivse stressi vähendamisega, sõltumata A-patoloogiast [36]. Seda tähelepanekut toetas rakkude proliferatsiooni suurenemine, vastsündinute rakkude arv ja hipokampuse neuronite dendriitne arboriseerumine angiotensiin IV-ga ravitud AD hiirtel. Kognitiivse paranemisega kaasnes ka ajuveresoonkonna funktsiooni taastamine. Need leiud näitavad, et ARB-d ja eriti angiotensiin IV/AT4R kaskaadi komponendid on paljulubavad terapeutilised sihtmärgid AD-ga seotud neuronite ja veresoonte defitsiidi ennetamiseks ja raviks [33,34].

6.4. Neuroinflammatsiooni moduleerimine RAS-ravimite abil

Viimastel aastatel on üha rohkem tõendeid, mis viitavad RAS-i rollile AD-ga seotud neuropõletikus [76, 77], pakkudes RASi ravimeid neuroprotektiivsete ja seega potentsiaalsete raviainetena ajuhäirete korral. Viimasel kümnendil on mitmed dementsuse ja AD hiiremudeli uuringud näidanud, et gliia aktiveerimise moduleerimine on üks võimalikest mehhanismidest, mis vahendab RAS-i inhibiitorite positiivset mõju kognitsioonile.

AKE inhibiitorid perindopriil ja kaptopriil võivad takistada mikrogliia ja astrotsüütide aktivatsiooni AD hiiremudelite hipokampuses ja ajukoores [56,58]. Sarnast mikrogliia aktivatsiooni vähenemist täheldati ka Parkinsoni tõve hiiremudelis pärast kroonilist kaptopriiliravi [78]. RAS-i osalust gliaalfunktsiooni aktiivsuses AD-s uuriti täiendavalt ARB manustamisel. Näidati, et telmisartaan vähendab in vitro märkimisväärselt põletikueelsete vahendajate ja ROS-i tootmist hiire mikrogliiarakkude poolt [63]. Lisaks täheldati samas uuringus hipokampuse / kortikaalse mikrogliia ja makrofaagide aktiveerimise vähenemist in vivo 5XFAD hiirtel. Need leiud viitavad mikrogliia olulisele rollile RASi poolt ajus indutseeritud kasulike mõjude taga. Tsentraalselt aktiivsed RAS-i blokaatorid/inhibiitorid võivad seetõttu olla paljulubav ravi lisaks standardsetele AD-ravidele, nagu koliinesteraasi inhibiitorid. Selle seisukoha toetuseks leiti, et RAS-i inhibeerimine leevendab kognitiivseid häireid, vähendades mikrogliiaga seotud neuropõletikku ka teistes ajuhäirete loommudelites, nagu neuropsühhiaatriline luupus ja depressioon [79–81].

cistanche deserticola kasulikkus: põletikuvastane

7. Uudsed RAS-ravimid

Aminopeptidaas-A (AP-A) ja aminopeptidaas-N (AP-N) moduleerimine ajus on näidanud tõhusaid muutusi süsteemses BP-s intratserebroventrikulaarsete süstide kaudu rottidel [82,83]. Nendes töödes pakutud BP reguleerimise mehhanismid on kas AngIII tootmine [82] või selle suurenenud metabolism [83]. Teises uuringus leiti, et aminopeptidaasi aktiivsus hipokampuses võib hüdrolüüsida neuroprotektiivseid peptiide, nagu enkefaliin, mis näitab, et ravi bestatiiniga on neuroprotektiivne hapniku-glükoosi puudusest põhjustatud CA1 neuronaalse surma vastu [84]. Lisaks oma aktiivsusele aju RAS-is osales AP-A hiljuti amüloidi agregatsioonis A N-terminaalse kärpimise kaudu. Selles uuringus taastas AP-A inhibeerimine RB150-ga (kirjeldatud allpool) seente dendriitsete selgroogude tiheduse ja vähendas hipokampuse organotüüpilistes viiludes filopoodia-sarnaseid ebaküpseid selgroogu. Lisaks näitas töö AP-A aktiivsuse suurenemist AD varajastel juhtudel [85]. Nagu selles ülevaates varem arutatud, on näidatud, et AD keskkonnariskitegurid, nagu kolesterooli metaboliidid, muudavad AP-A ja AP-N ekspressiooni ning korreleeruvad hiirte ruumilise mälu vähenemisega [24]. Seega esindavad AP-A ja AP-N farmakoloogilisi sihtmärke, millel on tõestatud efektiivsus vererõhu reguleerimisel. Kuid nende moduleerimise mõju kognitsioonile ja AD ennetavale strateegiale on alles hakatud iseloomustama. AP-A ja AP-N ekspressiooni muutmiseks ajus on väljatöötamisel erinevad ravimid ning me töötame välja uudse klassi väikeste molekulide kohta, mis on võimelised läbima BBB-d, ja nanoosakeste vektoreid, mis võivad samuti ületada barjääriprobleeme. aju kohaletoimetamine.

7.1. Väikesed molekulid APA ja APN moduleerimiseks.

EC33 ja selle eelravim RB150/Firibastat EC33 ((S)-3-amino-4-merkaptobutüülsulfoonhape) on suukaudselt manustatav AP-A inhibiitor, mis ei saa läbida BBB-d [86]. Sellegipoolest inhibeeris EC33 intratserebraalselt vatsakestesse süstituna (kuni 100 mikrogrammi) teadvusel hiirtel aju AP-A aktiivsust vahemikus 12 kuni 50 mikrogrammi [87] ja teises uuringus inhibeeris see AngIII tootmist, nagu täheldati. [3H]Ang III [88] radiomärgistamise teel. Kuna EC33 ei saa ajju siseneda, töötati välja eelravim RB150, tuntud ka kui firibastaat. Suukaudsel manustamisel võib firibastaat ületada BBB-d ega muuda normotensiivsetel rottidel vererõhku. See eelravim võib läbida BBB ja siseneda ajju, kus selle keskse disulfiidsilla lõhustamine aju reduktaaside poolt vabastab kaks EC33 molekuli. Rottidel näitas see vererõhu langust 2–15 tundi pärast manustamist [89]. Nagu selles töös eelnevalt mainitud, põhineb firibastaadi tõestatud aktiivsus neurodegeneratsiooni suhtes aminopeptidaasi aktiivsuse pärssimisel üle A, mis vähendab toksiliste A liikide arvukust ja selle mõju neuronite füsioloogiale [85].

Oleme ka maininud, et vasokonstriktsioon ja glümfivoolu vähenemine võivad soodustada valkude agregatsiooni ajus; seetõttu võib firibastaat EC33 aktiivsuse kaudu ajus potentsiaalselt parandada neid riskitegureid, mis mõjutavad kognitsiooni otseselt, alandades AP-A aktiivsust ja AngIII taset. Firibastaat jõudis kliinilise uuringu IIb faasi nimega NEW-HOPE (NCT03198793), kus see näitas ohutust ja efektiivsust vererõhu langust kõrge riskiga populatsioonides [90].

7.2. NI929 ja NI956/QGC006

EC33 kavandati esmalt süsteemse AP-A inhibiitorina ja see näitas, et AP-A sidumine oli piisav selle aktiivsuse vähendamiseks [86]. Mittepeptiidne NI929 ([3S,4S]-3-amino- 4-merkapto-6-fenüülheksaan-1-sulfoonhape) on väike molekul, millel on tugev AP-A aktiivsus. inhibiitor, 10 korda tugevam kui EC33 in vitro (Ki=30 nmol) ja suudab läbida BBB-d ajju [91]. Kui NI929 dimeriseeritakse disulfiidsillaga, moodustab see dimeeri nimega NI956, mille peamiseks eeliseks on suu kaudu manustatuna BBB läbimine. Veelgi enam, NI956 alandaks tõhusalt AP-A aktiivsust, muutmata plasma naatriumi ja kaaliumi kontsentratsiooni 10--kordse osa annusega võrreldes RB150 jaoks vajalikuga. Kahjuks on seda ravimit testitud ainult loomadel ja kliinilisest uuringust ei ole teatatud.

7.3. Mitmeastmelised kohaletoimetamisvektorid (MDV-d) ja nanoosakesed RASi-teraapia jaoks

MDV-de väljatöötamine järgib vajadust tarnesüsteemi järele, mis saaks aktiivselt kasutada BBB-s transportereid, näiteks transferriini [92, 93]. Sellest tuleneb ka vajadus sihtida rakkudes esinevat konkreetset sihtmärki või sihtmärkide rühma, mida saab kasutada ka rakuspetsiifilise sihtmärgina [94]. MDV-d töötati algselt välja teatud tüüpi kasvajate raviks, mis sisaldavad oma tuumas vähi tüvirakke ja toodavad ulatuslikke side- ja vaskulaarkoe kihte [92]. Nendes kasvajates on MDV-del esialgne kate, mis võimaldab vektoril siseneda koe esimesse kihti(desse), mis vabastab vektori, mis on kaetud ligandiga, mis tagab sihtmärgispetsiifilisuse. Pärast ligandi ja retseptori sidumist sisestatakse vektor rakkudesse ja vabastab ravimi, millel on terapeutiline toime. Kasvajakihi visualiseerimine BBB-na tekitas aga idee kasutada mitmeastmelist katet otse ajju toimetamiseks [95, 96].

MDV-d ei tundu enam uudse ideena, kuid hiljutised avastused lüsosomaalse signaalimise kohta avavad tee uutele rakendustele, mis võivad MDV kohaletoimetamisest kasu saada. Teatud vähitüüpide korral edastavad valusignaali G-sidestatud retseptorid (GPCR-id), mis aktiveerimisel sisestatakse närvirakkude vesiikulitesse [97]. Tavaliselt viib see mehhanism valusignaali vähenemiseni, kuna GPCR-id ei suuda oma ligandide siduda, kuid vähi korral võivad internaliseeritud GPCR-id jätkata signaalide edastamist internaliseeritud lüsosoomidest, mis tähendab kroonilist valu, mis ei reageeri. opioidravile [98]. Selle probleemi lahendamiseks kavandasid Jimenez-Vargas ja kaastöötajad nanoosakeste süsteemi, mis kasutab ära lüsosoomides, kus GPCR-id sisestatakse, happelist pH-d. Nendel nanoosakestel on ligand, mis inaktiveerib G-valgu signaaliülekande GPCR-idest allavoolu ja vabaneb ainult lüsosoomi happelistes tingimustes, vältides GPCR-i inhibiitoritega seotud mittespetsiifilist seondumist ja vähendades efektiivset annust suurusjärkude kaupa [99].

Angiotensiini signaaliülekanne sõltub vähemalt osaliselt GPCR-idest, mis värbavad angiotensiini retseptorite sisestamiseks desensibiliseerimise viisina arrestiine [1100]. Angiotensiini retseptori-arrestiini kompleksid on suunatud endosoomile, et aidata kaasa retseptorite taaskasutamisele või lagunemisele [101]. Sellegipoolest võib pärast ATR-i peatavate komplekside moodustumist tekkida alternatiivne signaalimine ja karkass, kuna arrestiinid võivad värvata mitmeid signaalmolekule retseptoritele, mis on juba endosoomidesse dokitud [100]. See kujutab endast võimalikku signaaliülekande teed aju RAS-ile, mis püsib ka pärast angiotensiini peptiidide puudumist, mis võib takistada RASi-ravi. Seega oleks võimalik suunata angiotensiini retseptori blokaatoreid, mis seonduvad ainult happelistes endosomaalsetes tingimustes, võimaldades reguleerida vererõhu signaaliülekannet sõltumata ajus leiduvate angiotensiini isovormide kogustest. See tähendaks muutusi ATR-ide endosomaalses ringlussevõtus, kuna nende blokeerimine endosoomides võib suurendada selle lagunemist proteasoomi või autofagia mehhanismide poolt. Veelgi enam, kuna ATR-i blokaatorid võivad olla väikesed molekulid, sobivad nad MDV-dega seondumiseks ja potentsiaalselt süsteemselt manustamiseks [101,102]. Teeme ettepaneku, et angiotensiini signaaliülekande blokeerimise üldine mõju ajus võib takistada glia aktiveerimist (arvestades nende ekspressiooni ainult AT1R-idega) ja võib-olla ka vasokonstriktsiooni, parandades verevoolu ja glükoosi kättesaadavust neuronaalse funktsiooni jaoks. Kontseptsiooniteraapiate tõestus loommudelites näitas, et RAS-i inhibiitoreid on võimalik siduda BP-d alandava toimega polümeeripõhiste nanoosakestega [103]. Lisaks näitasid angiotensinogeeni jaoks siRNA-d sisaldavad lipiidide nanoosakesed rottidel BP-d alandavat toimet [104], kuigi see ravi asub signaalirajast ülesvoolu, samas kui me teeme ettepaneku reguleerida signaaliülekannet pärast ATR-ide aktiveerimist, tagades spetsiifilisema ravi. mis näiteks pärsivad RAS-i signaaliülekannet astrotsüütides, kuid mitte vaskulaarsetes rakkudes, muutmata globaalset Ang taset.

cistanche deserticola mõju

8. Tulevikuperspektiivid

Siin mainitud uuringute põhjal saab tuvastada mitu võimalust aju RAS-i uurimiseks. Mainisime nanoosakeste kasutamist RAS-i signaaliülekande pärssimiseks pärast ATR-i aktiveerimist, kuid lüsosomaalse signaaliülekande ja karkassidega seotud mehhanismid aju RAS-is on suures osas uurimata. Näiteks viib AT1R aktiveerimine teise sõnumitooja signaalini, mis stimuleerib membraaniproteaase, nagu ADAM, mis omakorda võib aktiveerida teisi türosiinkinaasi retseptoreid [105]. Meile teadaolevalt on ebaselge, kas see nähtus esineb astrotsüütides või aju vaskulaarsetes rakkudes.

24-S-hüdroksükolesterool (24-OH) ja 27-OH on kolesterooli metaboliidid, mis võivad in vitro aktiveerida RAS-i neuronaalsetes rakkudes [24,106]. Lisaks on neil oksüsteroolidel selge moduleeriv toime sünaptilisele funktsioonile, kuna CYP46A1 aktiveerumine on neuroprotektiivne [107–111] ja kõrge 27-OH tase on kahjulik [24, 112–114]. Kui rääkida AD loommudelitest, on väga vähe näiteid, mis kombineerivad selliseid riskitegureid nagu hüperkolesteroleemia teadaolevate geneetiliste muutustega, mis põhjustavad amüloidoosi. CYP27Tg hiirtel ei esine neurodegeneratsiooni, kuid pole teada, kuidas need fenotüübid sünergistuvad geneetiliste mudelitega, mis toodavad neuronite surma soodustamiseks üle amüloidi beetat. Vastupidi, CYP46A1 aktivatsiooni uuriti Alzheimeri tõve ja Huntingtoni tõve farmakoloogilise sihtmärgina [107, 109, 110], kuid neuroprotektsiooni pakkuvaid mehhanisme pole veel hästi mõistetud. CYP46Tg, hiiremudelit, mis üleekspresseerib CYP46A1 kõrge 24-OH tasemega [115], ei ole AD neurodegeneratsiooni kontekstis uuritud, kuna see võiks soodustada neuroprotektsiooni ja säilitada kognitsiooni vananemise ajal, nagu näitavad CYP46Tg käitumisuuringud. üksi [107].

Hiljutised avastused aju puhastussüsteemi ööpäevase modulatsiooni kohta avavad võimaluse uute proteinopaatiate ravimeetodite uurimiseks. Amüloidoosi ravi terapeutilised lähenemisviisid ei ole kunagi arvestanud, et une ajal toimub ajus kõrgem kliirens [116], mis viitab kohe sellele, et patsientidel võib melatoniini ja RASi-ravi vahel leida seost. Rottidel näitas melatoniin insuliiniga reguleeritud aminopeptidaasi (IRAP) moduleerimist käbinäärmes [117] ja varem pakuti, et IRAP-i pärssimine võib parandada kognitsiooni [118]. Siiski tuleb nende molekulide vahelist seost inimestel veel uurida.

Lõpuks on kindlaid tõendeid selle kohta, et AD võib olla multifaktoriaalne [119–122], mis tõstab esile kohordi kihistumise tähtsust neurodegeneratsiooni uuringusse sekkumiseks. Vanuseline kihistumine parandab kohortide analüüsi, et hinnata APOE genotüübi riski [123]. Lisaks uuriti põletikuliste biomarkerite õiget patsiendispetsiifilist profiili, et parandada AD ja Parkinsoni tõve diagnoosimist ja prognoosi [124]. Seetõttu tuleb uuringuid, mis käsitlevad RASi-teraapiate kasutamist inimestel, tugevdada piisava ja asjakohase patsientide kihistumisega, et leida selgemaid seoseid aju RAS-i funktsiooni ja tunnetuse vahel. See viib kindlasti paremate sihtmärkide avastamiseni kognitiivse funktsiooni parandamiseks aju RAS-i moduleerimise kaudu ja suurendab AD ja teiste neurodegeneratiivsete haiguste ravi alternatiive.