Ⅰ osa: Ägeda ja kroonilise neeruhaiguse biomarkerid

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

William R. Zhang¹, Chirag R. Parikh

Abstraktne:Praegune ühemõõtmeline paradigmaneerudhaigusavastamine ei sobi kokku neerupatoloogia keerukuse ja heterogeensusega. Neeruhaiguse diagnoos on suures osas keskendunud glomerulaarfiltratsioonile, samas kui neerutuubulite tervise hindamine on märkimisväärselt puudunud. Pärast solvamist läbivad neeru torukujulised rakud rakuliste reaktsioonide kaskaadi, mille tulemuseks on madala molekulmassiga valkude tootmine ja akumuleerumine uriinis ja süsteemses vereringes. Kaasaegsed edusammud molekulaaranalüüsis ja proteoomikas on võimaldanud identifitseerida ja kvantifitseerida neid valke kui biomarkereid neeruhaiguste hindamiseks ja iseloomustamiseks. Selles ülevaates tõstame esile paljutõotavad neerutuubulite tervise biomarkerid, millel on tugev alus neeruhaiguse patofüsioloogias. Neid biomarkereid on rakendatud erinevates spetsiifilistes kliinilistes tingimustes alates ägedast kunikroonilineneerudhaigusednäidata patsiendi ravi parandamise potentsiaali.

Märksõnad:biomarkerid; ägeneerudvigastus; AKI; kroonilineneerudhaigus; CKD;neerud

SISSEJUHATUS

Neeruhaigusedon keerulised ja heterogeensed. Siiski, kliiniline hinnangneerudhaigussõltub suures osas glomerulusest, neerude spetsiaalsest filtreerimisüksusest. See ühemõõtmeline paradigma piirab neeruhaiguste diagnoosimist ja ravi, mille tagajärjed on selgelt nähtavad: mõlemadägedad ja kroonilised neeruhaigusedületab jätkuvalt kliinilist juhtimist ja neid peetakse üha enam oluliseks ülemaailmseks terviseprobleemiks (1). Ja kuna need seisundid avastatakse haiguse kulgu liiga hilja, ei ole selle vähendamiseks välja töötatud tõhusaid ravimeetodeidneerudvigastus, muuta haiguse kulgu või piirata sellega seotud haigestumust ja suremust.

Täpsemalt on neeruhaiguse diagnoos tuginenud seerumi kreatiniinisisaldusele, kreatiini ja fosfokreatiini lagunemissaadusele, mida glomerulus suures osas vabalt filtreerib. Kättesaadav ja taskukohane seerumi kreatiniin on jäänud kullastandardiks peaaegu sajandiks, hoolimata paljudest hästi tunnustatud piirangutest neerukahjustuse kaudse markerina, sealhulgas vigastuste hilinenud tuvastamisel (tabel 1) (2, 3). Lisaks võib seerumi kreatiniini sisaldus suureneda glomerulaar- või tubulaarse kahjustuse puudumisel ja see võib muutuda olulise tubulaarse vigastuse korral, eriti kui patsientidel on hea neerufunktsioon ja märkimisväärne neerureserv (4–6).

Nende piirangute kõrvaldamiseks on uudseid tehnoloogiaid kasutavates uuringutes keskendutud neerutuubulite vigastuse struktuursete markerite tuvastamisele uriinis või süsteemses vereringes, mis tekivad otseselt neerus või tekivad neerukahjustuse järgselt tubulaarsete rakkude talitlushäirete tõttu (7– 10). Seotud patofüsioloogiaganeerudvigastus, võivad need torukujulise tervise biomarkerid võimaldada varakult avastada, identifitseerida vigastuse asukoht, etioloogiline eristus ja prognostiline ennustamine.neerudhaigused. Tegelikult iseloomustusneerudtorukesedvõib olla eriti oluline. Valdav enamus neerude energiakulust on pühendatud neeru mitteglomerulaarsete funktsioonide homöostaatilisele säilitamisele ja hiljutised uuringud on näidanud, etneerudhaigusisegi kui glomerulaarne päritolu (11) sõltub tubulointerstitsiaalse fibroosi ulatusest. Selles ülevaates tõstame esile paljutõotavad neeru biomarkerid, millel on tugev alus neerukahjustuse patofüsioloogias (12). Neid biomarkereid on uuritud ägeda neerukahjustuse (AKI) erinevates etioloogiates ja hiljuti on need laienenud kroonilise neeruhaiguse (CKD) erinevatele esitusviisidele. Tutvustame selliste biomarkerite rakenduste tulemusi erinevates spetsiifilistes kliinilistes tingimustes alates ägedate kuni krooniliste neeruhaiguste spektrist, näidates nende biomarkerite kliiniliste rakenduste ulatust.

Äge ja krooniline neeruhaigus on suur ülemaailmne terviseprobleem

NEerutorukeste TERVISE BIOMAMERKID

Suur osa neeru biomarkerite alal tehtud uuringutest sai alguse AKI uurimisest – seisundist, mille puhul seerumi kreatiniinisisaldus ei pruugi olla tasakaalus; seega oleksid biomarkerid, mis on tihedalt seotud tõelise neerukoe kahjustusega, mis on sarnased südamekoe troponiiniga, eriti olulised neeru ägedate solvangute tuvastamiseks. Loommudelites ja kliinilistes uuringutes on tuvastatud mitmesuguseid neerutuubulite tervise biomarkereid, mis võivad lokaliseerida nefroni spetsiifilistes osades ja kujutada endast erinevat mehaanilist reaktsiooni neerukahjustuse protsessis. Neerupatoloogia otseste näitajatena võivad need biomarkerid käsitleda seerumi kreatiniinisisalduse piiranguid. Mitmed hästi uuritud neeru biomarkerid on esitatud laia füsioloogilise ülevaatega, mis on liigitatud lokaliseerimise ja vigastuse mehhanismi järgi (joonised 1 ja 2). Need biomarkerid annavad ülevaate neerukahjustuse patogeneesi keerukusest ja heterogeensusest, mida praegused lähenemisviisid neeruhaiguse iseloomustamiseks ja raviks piisavalt ei kajasta.

Tubulaarse vigastuse biomarkerid

Vastusena esialgsele vigastusele läbivad tubulaarsed epiteelirakud peeneid muutusi ja vabastavad spetsiifilisi valke uriini ja süsteemsesse vereringesse. Neutrofiilide želatinaasiga seotud lipokaliin (NGAL), tuntud ka kui lipokaliin 2 (LCN2), on glükoproteiin, mis on seotud inimese neutrofiilides maatriksi metalloproteinaasiga-9 ja on üks enim uuritud neerude biomarkereid. See on lipokaliinide superperekonda kuuluv 25-kDa valk, mis osaleb hüdrofiilsete ainete transportimisel läbi membraanide, et säilitada raku homöostaas (13). Bakteriaalsete siderofooride sidumise ja raua eraldamise kaudu pärsib NGAL bakterite kasvu ja on oluline peremeesorganismi kaitses patogeenide vastu, mis vajavad ellujäämiseks raua omandamist. NGAL ekspresseerub keha erinevates kudedes, nagu kopsud, seedetrakt, maks ja neerud (14), ning seda indutseeritakse märkimisväärselt vigastatud epiteelirakkudes vastusena vigastusele, põletikule ja neoplastilisele transformatsioonile (14). Seega, kuigi nii plasma kui ka uriini NGAL-i on uuritud kui paljulubavaid neerukahjustuse biomarkereid, on uriini NGAL spetsiifilisem sellele, mida neerud pärast solvamist toodavad. Näriliste mudelite transkriptsiooniprofiilide koostamise uuringutes tuvastati NGAL kui üks enim reguleeritud geene neerudes väga varakult pärast tubulaarset vigastust, eriti distaalsetes nefroni segmentides, ja tõendid näitavad, et see võib olla varaseim teadaolev neerukahjustuse marker (15, 16). NGAL-i tase uriinis tõusis märkimisväärselt 2 tunni jooksul pärast neeruisheemia-reperfusioonikahjustust hiiremudelitel (17) ja nii uriini kui ka seerumi tase tõusis 2 tunni jooksul pärast südameoperatsiooni lastel, kellel tekkis postoperatiivne AKI (18). Lisaks on kroonilise neeruhaiguse korral näidatud, et uriini NGAL-i tase inimestel on pöördvõrdelises korrelatsioonis hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiirusega (eGFR) ja otseses korrelatsioonis nii interstitsiaalse fibroosi kui ka tubulaarse atroofiaga (19). Nende paljutõotavate leidude põhjal on kaubanduslikud NGAL-testid heaks kiidetud kasutamiseks AKI avastamiseks Euroopas ja Aasias ning USA Toidu- ja Ravimiameti (FDA) heakskiidu ootel.

Neerukahjustuse molekul-1 (KIM-1), tuntud ka kui T-raku immunoglobuliini ja mutsiini domeeni sisaldav valk-1 (TIM-1) ja A-hepatiidi viiruse rakuline retseptor 1 ( HAVCR-1) on 90-kDa 1. tüüpi transmembraanne glükoproteiin, mis pärast isheemilist kahjustust ekspresseerub märkimisväärselt neerudes, eriti proksimaalsetes tubulaarrakkudes, samas kui tervetes neerudes see praktiliselt puudub või esineb vähesel määral. (20, 21). KIM-1 on arenenud proksimaalse tubulaarse vigastuse markerina, mis on peaaegu kõigi proteinuursete, toksiliste ja isheemiliste neeruhaiguste tunnus. KIM-1 on osutunud väga tundlikuks ja spetsiifiliseks neerukahjustuse markeriks mitmes neeruhaiguse loommudelis, sealhulgas isheemiast (20, 22) ja erinevatest nefrotoksiinidest (23–28) tingitud vigastuste mudelites. Lisaks torukujulise vigastuse markerile on prekliinilised andmed näidanud ka seda, et KIM-1 on AKI hilisemates faasides ülesreguleeritud ja sellel arvatakse olevat oluline roll neerude paranemisel (29).

Koe metalloproteinaaside-2 (TIMP-2) ja insuliinitaolise kasvufaktorit siduva valgu 7 (IGFBP-7) inhibiitorid on rakutsükli seiskumise vahendajad, mis on sageli põhjustatud neerukahjustuse korral . Nii IGFBP-7 (läbi p523 ja p21) kui ka TIMP-2 (läbi p27) blokeerivad tsükliinist sõltuvate proteiinkinaasi komplekside toimet ja põhjustavad lühikesi G1 rakutsükli seiskumise perioode (30–32). Need biomarkerid avastati algselt kriitilise haiguse kliinilises keskkonnas ja FDA on need heaks kiitnud kasutamiseks koos kliinilise hindamisega intensiivravi osakonna patsientidel, kellel on äge kardiovaskulaarne ja/või hingamispuudulikkus (33).

Puudub tõhus ravi minimeerimiseksneerukahjustus

Tubulaarse funktsiooni biomarkerid

Adenosiini 5'-trifosfaadi (ATP) rikaste proksimaalsete tuubulite domineeriv funktsioon on enamiku filtraadi reabsorbeerimine. Seega võivad väikesed molekulid, mida glomerulus filtreerib ja proksimaalsetes tuubulites töödeldakse või reabsorbeerivad, toimida proksimaalse tubulaarse funktsiooni tõhusate biomarkeritena. Nende valkude taseme tõus uriinis võib viidata megaliini, mitme ligandi endotsüütilise retseptori, vähenenud imendumisele proksimaalsetes tuubulites enne pöördumatut rakusurma. Näiteks tsüstatiin C on madala molekulmassiga 13 kDa valk, mida toodavad konstantse kiirusega kõik tuumaga rakud ja mis elimineeritakse eranditult glomerulaarfiltratsiooni teel. Kuigi seda ei sekreteerita ega reabsorbeerita neerutuubulite kaudu, läbib see peaaegu täieliku katabolismi proksimaalsete tubulaarsete rakkude poolt ja seega ilmneb seda uriinis normaalsetes tingimustes vähe, kui üldse. Reabsorptsiooni halvenemine proksimaalsetes tuubulites võib loomadel ja inimestel põhjustada tsüstatiin C taseme märkimisväärset tõusu uriinis (34, 35).

1-Mikroglobuliin (1M) on veel üks prototüüpne näide proksimaalse torukujulise funktsiooni markerist. 1M on umbes 27–30 kDa madala molekulmassiga glükoproteiin ja teine ​​lipokaliinide superperekonna liige. 1M sünteesitakse peamiselt maksas ja see on saadaval nii vabas vormis kui ka kompleksina immunoglobuliiniga A (IgA) (36). 1M filtreeritakse vabalt glomerulites ja reabsorbeeritakse täielikult megaliini vahendusel ning kataboliseeritakse normaalse proksimaalse tuubuli kaudu. Seetõttu näitab kontsentratsiooni suurenemine uriinis 1 M proksimaalset tubulaarset vigastust või düsfunktsiooni ning neerutuubulite haigustega patsientidel on leitud, et uriini 1 M tase on kõrgem. Erinevalt 2-mikroglobuliinist ja retinooli siduvast valgust, mis järgivad analoogset mehhanismi, on 1M uriini pH-tasemete vahemikus stabiilsem (37), mis on muutnud selle praegu suurepäraseks kuseteede biomarkeriks tubulaarse düsfunktsiooni korral.

L-tüüpi ehk kangitüüpi rasvhappeid siduv valk (L-FABP) on 15-kDa valk, mis seondub selektiivselt vabade rasvhapetega ja transpordib need mitokondritesse või peroksisoomidesse, kus vabad rasvhapped oksüdeeritakse ja osalevad. intratsellulaarses rasvhapete homöostaasis. Esmakordselt maksas isoleeriti oleiinhappe ja bilirubiini siduva valguna. Nüüd on teada, et FABP-d on mitut erinevat tüüpi, mida ekspresseeritakse erinevates kudedes. Arvatakse, et tsirkuleeriv L-FABP filtreeritakse glomerulites ja reabsorbeeritakse proksimaalsete torukujuliste rakkude poolt. Kuigi seda hiiremudelites ei sünteesita, ekspresseeritakse L-FABP pärast ägedat isheemilist kahjustust inimese proksimaalsetes tuubulites (38). Seetõttu on kõrgenenud L-FABP tase osutunud tundlikuks ja spetsiifiliseks AKI markeriks nii täiskasvanutel kui ka lastel (39, 40). Kuna L-FABP-d ekspresseeritakse ka maksas, võib maksakahjustus olla potentsiaalne soodustaja selle biomarkeri taseme tõusule uriinis AKI ajal. Varasemad kliinilised uuringud on aga näidanud, et seerumi L-FABP tase ei mõjuta oluliselt uriini taset ja et uriini L-FABP tase ei ole maksahaigusega patsientidel oluliselt kõrgem kui tervetel isikutel (39–42).

Uromoduliin (UMOD), tuntud ka kui Tamm-Horsfalli valk, on 85-kDa glükoproteiin, mida toodavad ainult Henle paksu tõusva jäseme rakud. See on füsioloogilises uriinis kõige rohkem leiduv valk, millel on palju tsüsteiinijääke, kalduvus agregeeruda ja see on hüaliinvalandite peamine koostisosa (43). Kuigi UMOD-i füsioloogiline funktsioon on veel selgitamata, on see seotud soola homöostaasi reguleerimisega ja immunoloogilise neerukaitsega, sealhulgas infektsioonide ennetamisega ja neerukivitõve pärssimisega. Loommudelites ja kliinilistes tingimustes läbiviidud uuringud on näidanud selle võimet toimida torukujulise massi ja funktsiooni biomarkerina ning vastavalt on näidatud, et UMOD on pöördvõrdeliselt seotud paljude neeruhaiguse seisunditega. Tõendid näitavad ka, et UMOD on Henle ahela tõusva jäseme tervete torukujuliste rakkude hulga otsene marker ja võib seega esindada allesjäänud funktsionaalsete tuubulite arvu markerit (44).

Neeru biomarkerid on tuvastamiseks olulisedneerukahjustus

Neerupõletiku biomarkerid

Neerude põletikuliste radade aktiveerimine ja põletikuliste rakkude värbamine vigastuskohta on varajane reaktsioon neerukahjustusele; selliste põletikuliste vahendajate hulka kuuluvad interleukiin-18 (IL-18), 18-kDa põletikku soodustav tsütokiin ja IL-1 superperekonna liige. Varase vastusena vigastusele lõhustatakse selle põletikulise tsütokiini eelkäija pro-IL{5}} kaspaas 1 poolt neerutuubulite rakkudes ja makrofaagides ning IL-18 vabaneb tubulaarsesse luumenisse ja süsteemselt. ringlus. Prekliinilised uuringud on näidanud, et IL-18 on ägeda tubulaarse kahjustuse vahendaja, kutsudes esile nii neutrofiilide kui monotsüütide infiltratsiooni neeru parenhüümis (45, 46). Lisaks on näidatud, et IL-18 mängib olulist rolli makrofaagide aktiveerimisel – IL-18-puuduliku luuüdi siirdatud hiirtel esineb vähem AKI-d kui IL-18 täisüdi (47) ). Sarnaselt IL-18 knockout hiirtel, kellel on AKI, tuumori nekroosifaktor (TNF-), indutseeritav lämmastikoksiidi süntaas, makrofaagide põletikuline valk-2 ja monotsüütide kemoatraktantvalk-1 (MCP{{) 20}}) messenger-RNA ekspressioon on kõik vähenenud, mis näitab IL-18 peamist põletikku vahendavat toimet AKI-le. Immuunvastus hõlmab mitmesuguseid täiendavaid vahendajaid, sealhulgas IL-6 ja IL-10. IL-6 on peamine põletikuvastane vahendaja, mida iseloomustab hästi põletikulise reaktsiooni organiseerimine pärast ägedat neerukahjustust ja mis on näidanud, et see on neerupatsientide puhul parem marker võrreldes teiste põletikueelsete kandidaatidega, nagu süsteemne. põletikumarker C-reaktiivne valk. Teisest küljest on IL-10 prototüüpne põletikuvastane tsütokiin, mis täidab kriitilist funktsiooni põletikku moduleerida ja maha suruda, olles antagonistlik IL-6 mõjudele.

Lisaks toodavad neeru torukujulised rakud vastusena põletikueelsetele tsütokiinidele, sealhulgas TNF- ja IL-1 (48), ka MCP{0}}. MCP-1 on kemotaktiline valk, mis tõmbab ligi vere monotsüüte ja koe makrofaage interaktsiooni kaudu CC motiivi rakupinna retseptori kemokiini retseptoriga 2 (CCR2) (49, 50). Vastuseks põletikueelsetele stiimulitele ekspresseerub MCP{10}} erinevates inimrakutüüpides, sealhulgas fibroblastides, endoteelirakkudes, perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes ja epiteelirakkudes (50–54). Korrelatsiooni puudumine uriini ja seerumi MCP-1 taseme vahel viitab sellele, et uriini MCP-1 toodetakse lokaalselt neerudes, mitte seerumi MCP-1 filtreerimise tulemusena (55–57) .

Lahustuvaid TNF-retseptoreid (TNFR1 ja TNFR2), mis on ringlevad madala astme põletiku markerid, on hiljuti näidatud ka neeruhaiguse biomarkeritena. Need lahustuvad valgud on membraaniga seotud kolleegidest eraldatud retseptorite ringlevad vormid, mis on lahutamatud TNF-i signaaliülekande radadest ja millel on näidatud oluline roll aterosklerootilise ja neeruhaiguse progresseerumisel (58–60). Täpsemalt, TNF-rada on osalenud diabeetilise nefropaatia tekkes ja progresseerumises loommudelites (61) ning TNF-i inhibeerimine lahustuva TNFR2 liitvalgu etanertseptiga on parandanud albuminuuriat ja koekahjustusi (62). TNF-retseptorid kuuluvad TNF-i retseptorite superperekonda, 1. tüüpi üksikute transmembraansete glükoproteiinide rühma. TNF-i seondumine TNFR-idega reguleerib põletikulisi reaktsioone ja apoptoosi tuumafaktori kappa B (NF-κB) või aktivaatorvalgu 1 (AP-1) aktiveerimise kaudu. Inimestel on varased uuringud näidanud, et tsirkuleerivate TNFR-ide suurenenud tase on tugevalt seotud diabeetilise nefropaatia progresseerumisega kroonilise neeruhaiguse 3. staadiumiks ja lõppstaadiumis neeruhaigusega (ESRD) ning mis tahes põhjuste suremusega (59, 60, 63). Kuigi kirjandus on valdavalt toetanud nende kasutamist diabeetilise nefropaatia korral, on nendes uuringutes mittediabeetiliste patsientide osaanalüüsid kinnitanud nende kasulikkust ka teiste neeruhaiguste etioloogiate puhul (64).

Varajane uurimine ja ravi võivad suurendada neerukahjustuse pöördumise võimalust

Adaptiivse parandamise ja fibroosi biomarkerid

Pärast põletikku võivad vigastusele järgneda reparatiivsed protsessid või põletiku jätkuv progresseerumine, mis lõpuks viib fibroosini. Need tihedalt reguleeritud adaptiivse paranemise ja fibroosi teed võivad jäädvustada nende radadega seotud uriini biomarkeritega. YKL-40, tuntud ka kui kitinaas 3-ei meeldi valk 1 ja BRP-39 hiirtel, on 40-kDa põletikuline glükoproteiin, mida toodetakse paljudes põletikulistes rakutüüpides, mis osalevad soodsate reaktsioonide moduleerimine rakukahjustustele (65). On oletatud, et see valk võib anda märku põletikujärgsest adaptiivsest parandusvastusest. Näiteks on näidatud, et hüpoksilise kopsukahjustuse korral piirab BRP-39/YKL-40 kopsukahjustusi, põletikku ja epiteeli apoptoosi (66). Uuringud Brp39 knockout hiirtega on näidanud, et makrofaagidest tuletatud BRP{11}} oli kriitilise tähtsusega neerutuubulite apoptoosi piiramisel Akt (tuntud ka kui PKB, proteiinkinaas B) aktiveerimise kaudu ja seega paranes elulemus pärast neeru isheemilise reperfusiooni kahjustust ( 67).

Seevastu teised biomarkerid peegeldavad ekstratsellulaarse maatriksi ladestumist, mis on fibroosi tunnus. Füsioloogilistes tingimustes on neerudes interstitsiumis väike kogus kollageeni, samas kui neerudes, mis on läbinud progresseeruva ja püsiva vigastuse, on kollageeni tootmine suurenenud. III tüüpi prokollageeni N-terminaalne propeptiid (PIIINP) on III tüüpi prokollageeni 42-kDa aminohappeterminaalne peptiid, mis vabaneb III tüüpi kollageeni sünteesi ja ladestumise käigus. Sellest tulenevalt arvatakse, et uriini PIIINP tasemed on neerufibroosi varajases staadiumis biomarkerid. Uuringud on leidnud, et uriini PIIINP tase ei olnud korrelatsioonis proteinuuriaga ja on seega tõenäoliselt selle peptiidi intrarenaalne süntees (68). Käimasolev töö on keskendunud arenevale arusaamisele neerukahjustuse patofüsioloogiast neeruparanduse moduleerimisel. Erinevalt südamest ja ajust on neerudel pärast isheemilisi ja toksilisi kahjustusi sisemine regenereerimisvõime. Neerukahjustuse järgsetes tulemustes võib olla oluline roll see, kas parandamist alustatakse kohe või viivitatakse. Seega võib adaptiivse ja maladaptiivse parandamise protsess ja tasakaal olla terapeutilise sekkumise oluline ristmik ning see on olnud aktiivsete teadusuuringute keskmes. Neerubiopsiad on invasiivsed ja suhteliselt keerulised protseduurid ning seega võib nende mitteinvasiivsete biomarkerite abil saada võimalikuks kroonilise neeruhaiguse varajase fibroosi kvantifitseerimine.

Näiteks epidermaalne kasvufaktor (EGF), mis on seotud tubulaarse vastuse moduleerimisega vigastustele (69, 70), tuvastati kroonilise neeruhaiguse biomarkerina neerubiopsia transkriptoomipõhise avastusmeetodi abil nelja uuringus. mitmekesised kohordid (71). Geeniekspressiooni andmete erapooletu funktsionaalse analüüsi abil tuvastati unikaalselt, et EGF on seotud neerufunktsiooni langusega. Koos intrarenaalse EGF-i mRNA-ga leiti, et uriini EGF on tihedalt korrelatsioonis eGFR-iga biopsia ajal ja eGFR-i pikisuunaliste muutustega, sõltumata traditsioonilistest riskiteguritest. Lisaks lisas EGF ennustusvõimet kroonilise neeruhaiguse progresseerumise lõpp-punktide traditsioonilistele kliinilistele prognostilistele markeritele neljas erinevas kohordis. Eriti paljutõotava biomarkerina on näidatud, et uriini EGF on neerudele väga spetsiifiline ja seda esineb plasmas tavaliselt minimaalselt (72). Seega on oletatud, et EGF võib olla regeneratiivse funktsionaalse reservi biomarker ja peegeldada võimet reageerida solvangutele. Kooskõlas selle arusaamaga suurendas eksogeenne EGF-i manustamine AKI loommudelites tubulaarset paranemist ja neerufunktsiooni taastumist; Huvitaval kombel aga süvendas EGF põletikku soodustavate stiimulite olemasolul vigastusi veelgi (73). Lisaks on näidatud, et uriini EGF on pöördvõrdelises korrelatsioonis interstitsiaalse fibroosiga (74), diabeetilise nefropaatiaga (75), IgA nefropaatiaga (69, 76), täiskasvanute polütsüstilise neeruhaigusega (77) ja laste kroonilise neeruhaigusega (78).

Neerukahjustus võib põhjustada neerufibroosi

KLIINILISED RAKENDUSED

Sõltumata etioloogiast või kliinilisest keskkonnast tuvastatakse neeruhaigusest tingitud GFR-i kaotus seerumi kreatiniinitaseme identse tõusuga. Siiski võib seerumi kreatiniinisisalduse suurenemise tähendus vigastuse aluseks olevate mehhanismide ja tulemuste suhtes oluliselt erineda, olenevalt füsioloogilisest kontekstist ja miljööst, milles tõus esineb. Tubulaarse tervise biomarkeritel on võime pakkuda suuremat eraldusvõimet nende seisundite nüansside ja keerukuse osas, mis on näidanud võimet parandada avastamist, tuvastada haigustele vastuvõtlikkust, diagnoosida subkliinilist neeruhaigust ja ennustada kõrvalnähtude prognoosi mitmesugustes kliinilistes tingimustes. seaded. Üha enam mõistetakse, et ükski biomarker võib olla haigusseisundi iseloomustamiseks ebapiisav. Pigem on need biomarkerid kontekstist sõltuvad. Sellest lähtuvalt on erinevad biomarkerid näidanud kasulikkust erinevates seadetes, peegeldades vigastuse aluseks olevate mehhanismide ainulaadseid aspekte (joonis 3). Nende erinevate biomarkerite kategooriate vaheliste seoste mõistmine võib parandada nende haigusprotsesside mõistmist ja võimet fenotüüpida ning omakorda anda teavet uute raviühendite väljatöötamisel. Toome esile vaatlusandmed mitmest erinevast kliinilisest kontekstist, milles need biomarkerid on kliinilise ravi edendamisel näidanud paljutõotust.

Need biomarkerid näitavad lubadust kroonilise neeruhaiguse kliinilise ravi edendamisel

OSA Ⅱ saamiseks klõpsake siin