Toidu fenoolsete ühendite bioaktiivsus, biosaadavus ja soolestiku mikrobiota transformatsioonid: mõju COVID-ile{0}}
Feb 24, 2022
Kontakte-posti aadresstina.xiang@wecistanche.comrohkem informatsiooni
Alates 2020. aasta jaanuarist on Elsevier loonud COVID{1}} ressursikeskuse, kus on tasuta inglise ja mandariinikeelset teavet romaani kohtakoroonaviirus COVID-19. COVID{0}} ressursikeskus asub ettevõtte avalikul uudiste ja teabe veebisaidil Elsevier Connect.
Elsevier annab käesolevaga loa teha kõik oma COVID{0}}teemalised uuringud, mis on kättesaadavad COVID-19 ressursikeskuses – sealhulgas see uurimissisu – kohe PubMed Centralis ja muudes avalikult rahastatavates hoidlates, nagu WHO. COVID-andmebaas, millel on õigused piiramatuks uuringute taaskasutamiseks ja analüüsideks mis tahes kujul või mis tahes viisil, koos algallika kinnitusega. Elsevier annab need load tasuta seni, kuni COVID{5}} ressursikeskus on aktiivne.
Abstraktne
Salapärase kopsupõletiku puhang 2019. aasta lõpus on seotud laialdase uurimishuviga kogu maailmas. Thekoroonaviirushaigus-19(COVID-19) on põletikuliste, immuun- ja redoksmehhanismide kaudu sihikule mitmele elundile ning seni pole leitud ühtegi tõhusat ravimit selle profülaktikaks või raviks. Toidu bioaktiivsete ühendite, näiteks fenoolühendite (PC) kasutamine on tõusnud COVID-i oletatava toitumis- või terapeutilise abivahendina-19. Käesolevas uuringus vaadatakse läbi teaduslikud andmed PC bioaktiivsuse aluseks olevate mehhanismide ja nende kasulikkuse kohta COVID-19 leevendamisel. Lisaks,antioksüdant, uuritakse dieedi PC viirusevastast, põletikuvastast ja immunomoduleerivat toimet. Lisaks kirjeldatakse seedimise mõju PC toiduga saadavatele oletatavatele eelistele COVID-i vastu-19, käsitledes PC biosaadavust ja biotransformatsiooni soolestiku mikrobiota poolt. Lõpuks, ohutusprobleemid ja arvuti võimalikud koostoimed ravimitega ning nende mõjuCOVID-19käsitletakse ravimeetodeid.© 2021 Elsevier Inc. Kõik õigused kaitstud.Märksõnad: koroonaviirus; SARS-CoV-2}}; kurkumiin; Resveratrool; kvertsetiin; Oksüdatiivne stress; Põletik; Immuunsussüsteem.
1. Sissejuhatus
Raske ägeda respiratoorse sündroomi puhang 2019. aasta lõpus on toonud kaasa tohutu terviseprobleemi kogu maailmas. Haigus, mis on põhjustatudkoroonaviirus (COVID{0}})algatati Wuhanis (Hiina) ja on levinud üle maailma. Seetõttu kuulutas Maailma Terviseorganisatsioon (WHO) haiguse pandeemiaks. Kuni 28. aprillini 2021 registreeris WHO enam kui 145 miljonit nakatunud juhtumit ja surmade arv ületas 3 miljonit [172]. Patogeen, uudne raske ägeda respiratoorse sündroomi koroonaviirus 2 (SARS CoV-2), kuulub suurde viiruste perekonda, mis võib nakatada loomi ja inimesi, põhjustades hingamisteede, seedetrakti, maksa ja neuroloogilisi haigusi [168]. SARS-CoV-2 on teiste koronaviirustega (CoV-dega) võrreldes kõrgem edasikanduvus ja nakkavus, kuid madalam suremus. -CoV) [93].
Enamik SARS-CoV{1}}nakatunud inimesi on asümptomaatilised või kergete sümptomitega, mis on tõenäoliselt tingitud immuunsüsteemi aktiveerumisest. See haigus areneb aga ägedaks respiratoorse distressi sündroomiks (ARDS), ägedateks südame tüsistusteks, mitme organi düsfunktsiooni sündroomideks, septiliseks šokiks ja surmaks umbes 20 protsendil nakatunutest (tavalised inimesed, kellel on mõni kaasuv haigus) [52]. Arvatakse, et need tüsistused on seotud rasketepõletikulinejaoksüdatiivne stressviiruse replikatsioonist põhjustatud vastused [175].
Vaatamata haiguse tõsidusele ei ole kahtlustatavate või kinnitatud patsientide tulemuste parandamiseks saadaval tõhusat ravi.COVID-19. Selles kontekstis on toitumisstrateegiad COVID-i- 19 riski vähendamiseks või sümptomite leevendamiseks pälvinud märkimisväärset tähelepanu. Mittefarmakoloogilise täiendava lähenemisviisina on toitainete ja probiootikumide toidulisandid kergesti kättesaadavad ning sellel puuduvad kõrvaltoimed või on neid vähe [66, 67]. Sellega seoses on fenoolühendid (PC) esile kerkinud COVID-i oletatavate toitumis- või täiendavate ravimitena- 19, kuna need ühendid on seotud tervisega seotud eelistega mitmete patoloogiate vastu [47]. Lisaks on PC-l prebiootiline toime, mis mõjutab soolestiku mikrobiotot ja leevendab COVID-is teatatud seedetrakti tüsistusi-19. Käärsoole mikrobiota metaboliseerib PC-d ja saadud tooted võivad imenduda soolestikus ja avaldada kasulikku mõju mitmele elundile [149].
Vaatamata olemasolevale kirjandusele PC mõju kohta mitmetele viirustele, on vaid mõned uuringud näidanud nende toimet CoV-de vastu [8,98]. Hiljutises uuringus vaadeldi PC potentsiaalset võimet COVID-i ennetamisel ja ravimisel-19, käsitledes PC poolt moduleeritud molekulaarseid teid [89]. Selles ülevaates ei käsitletud aga seedimise ja metabolismi mõju PC biosaadavusele ega soolestiku mikrobiotast pärinevate PC metaboliitide mõju PC oletatavale rollileCOVID-19. Lisaks ei käsitletud ohutusprobleeme ja võimalikke ravimite koostoimeid.
See ülevaade võtab kokku praegused tõendid toidust saadava PC bioaktiivsete mehhanismide kohta COVID{0}} ilmingute vastu, samuti biosaadavuse ja soolestiku mikrobiota transformatsioonide mõju PC oletatavatele mõjudele. Lisaks on käsitletud ohutusprobleeme ja toitumisega seotud PC koostoimeid ravimitega, mida kasutatakse teatud COVID{1}} ilmingute leevendamiseks.
2. Meetodid
PubMedi (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) ja ScienceDirecti (HTTPS://www.sciencedirect.com) andmebaase kasutati artiklite otsimiseks terminite kombinatsiooni järgi:koroonaviirus, COVID-19, SARS, MERS, gripp, NF-kB, tsütokiinide torm, immunomodulatsioon JA fenoolsed ühendid, antotsüaniinid, flavonoidid, isoflavoonid, toitumine, fütokemikaalid, bioaktiivsed ühendid jaoksüdatiivne stress. Kuna tegemist ei olnud süstemaatilise ülevaatega, ei määratletud välistamis- ja kaasamiskriteeriume. Arvesse võeti kõik artiklid kuni 20. augustini 2020 (kaasa arvatud) ja need, mis pakuvad arutelu jaoks asjakohaseid andmeid, lisati ülevaatesse.
3. SARS-CoV-2 nakkuse ülevaade
CoV-d on ümbrisega ja üheahelalised RNA viirused, mis nakatavad mitmesuguseid peremeesliike. Struktuuriliselt on CoV-del neli struktuurvalku: spike (S), membraan, ümbris ja nukleokapsiid [181]. S-valk vahendab SARS-CoV-2 sisenemist peremeesrakku, seondudes peremeesrakkudes angiotensiini konverteeriva ensüümi 2 (ACE2) retseptoriga [145]. CoV sisenemine aktiveerib transmembraanse proteaasi seriini 2 (TMPRSS2); see koos ACE2-ga on selle viiruse sisenemise peamine tegur [145].
CoV replikatsiooni vahendab RNA polümeraas, et toota polüvalke. Neid polüproteiine töötlevad viiruse proteaasid, papaiinitaoline proteaas (PLPro) ja seriini põhiproteaas (kümotrüpsiinitaoline proteaas-3CLPro). Järgmisena kasutatakse viiruse messenger RNA-d (mRNA) viirusvalkude konstrueerimiseks (küpsemine), mis seejärel vabanevad [185]. Helikaas (Nsp13) on kõigis CoV-des väga konserveerunud ensüüm ja see on viiruse replikatsiooni jaoks ülioluline, muutes selle paljutõotavaks sihtmärgiks viirusevastases ravis [137].
Pärast SARS-CoV-2 nakatumist põhjustab viiruskoormuse suureneminepõletikulinetsütokiinitorm, kontrolli alt väljuv tsütokiini vabanemine, mis põhjustab peremeesorganismis hüperpõletikulise seisundi [96]. Tuumafaktor kappa B (NF-κB) mängib olulist rolli paljude immuun- ja põletikuliste reaktsioonidega seotud geenide ekspressiooni reguleerimisel [176]. Pärast aktiveerimist soodustab NF-κB rada ka T- ja B-rakkude diferentseerumist [92,117].
Üks peamisi NF-ĸ aktiveerimise teid pärast CoV-nakkust on müeloidse diferentseerumise esmase vastuse 88 (MyD88) rada läbi mustrituvastusretseptorite (PRR). See rada indutseerib mitmesuguseid põletikueelseid tsütokiine, sealhulgas interleukiini (IL)-6 ja TNF- [60,153]. ACE2 endotsütoositakse koos SARS-CoV-ga{10}}, mille tulemuseks on ACE2 vähenemine rakkudel, millele järgneb seerumi angiotensiin II (Ang II) suurenemine [61]. Ang II toimib nii vasokonstriktorina kui ka pro-põletikulinetsütokiini 1. tüüpi Ang II retseptori (AT1R) kaudu. Ang II-AT1R telg aktiveerib NF-ĸ ja indutseerib kasvaja nekroosifaktori (TNF-), epidermaalse kasvufaktori retseptori (EGFR) ja IL-6 retseptori (SIL-6R) lahustuva vormi kaudu. disintegriin ja metalloproteaas 17 (ADAM17) [60,61,153]. Seega, mida suurem on viiruskoormus, seda madalam on ACE-2 kontsentratsioon viirusega seondumise tõttu, mis põhjustab Ang II taseme tõusu seerumis, aktiveerides seega NF-ĸ raja. Teatud glükokortikoidid, nagu metüülprednisoloon, prednisoon ja deksametasoon, inhibeerivad NF-κ aktivatsiooni ja neid kasutatakseCOVID-19mitmes riigis [150]. Seega oleksid sama toimemehhanismiga ained selle haiguse ohjeldamisel olulised oletatavad ained.
Reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) ületootmine ja nende puudumineantioksüdantmehhanismid on viiruse replikatsiooni ja sellele järgneva viirusega seotud haiguse jaoks otsustava tähtsusega sündmused [21,33]. Lisaks on olulised sündmused rakkude pH kõikumised, vähendatud glutatiooni (GSH) taseme langus ja NADPH oksüdaasi (NOX) perekonna aktiivsus. NOX4-tuletatud ROS-i tootmist moduleerib ACE2 [21,33]. Veelgi enam, vabad radikaalid, nagu superoksiidi anioonradikaal (O2•–), klooroksiid (ClO–), lämmastikoksiid (NO) ja peroksünitrit (ONOO–), võivad olla viirusest põhjustatud kopsupõletiku surma põhjuseks [173]. Lisaks ei teki oksüdatiivset stressi mitte ainult vabanenud ROS-i, vaid ka fagotsüütide aktiveerimisel vabanevate prooksüdantsete tsütokiinide, nagu TNF- ja IL-1 tõttu [141].
Oksüdatiivne stressmängib olulist rolli patogeneesisCOVID-19. See põlistab tsütokiinide tormi ja süvendab hüpoksiat, sealhulgas mitokondriaalset düsfunktsiooni [18]. ROS-i ja tsütokiinitormi koosmõju loob tsütokiini tormi ja oksüdatiivse stressi vahel isemajanduva tsükli, mis põhjustab rasketel COVID{2}} patsientidel, kelle seisund areneb sepsiseks ja šokiks [18,173], mitme elundi puudulikkust.
Nrf{0}}vahendatudantioksüdantsüsteem on oluline mehhanism rakkude kaitsmiseks oksüdatiivsete kahjustuste eest. Oksüdatiivse stressi korral kandub transkriptsioonifaktor Nrf2 (tuumafaktori erütroidi 2-seotud faktor 2) ümber tuuma ja aktiveerib koordineeritult tsütoprotektiivseid geene oksüdatiivse stressi (OS) vastu, seondudesantioksüdantreageeriv element (ARE) DNA promootorpiirkonnas. Lisaks reguleerib Nrf2 geene, mis on seotud immuunsuse ja põletikuga, samuti mehhanismidega, mis mõjutavad viiruse tundlikkust ja respiratoorsete ja mitterespiratoorsete infektsioonide replikatsiooni [73,79,121,152,39,86].
Üks kordCOVID-19On näidatud, et need on põletikuliste, immuun- ja redoksmehhanismide kaudu suunatud mitmele elundile, neid mehhanisme moduleerivad toidust saadavad bioaktiivsed ühendid võivad olla toitumisalternatiiv haiguse raskusastme kontrollimiseks.
4. Arvuti potentsiaalne roll SARS-CoV-2 ilmingutes
PC-l on vähemalt üks aromaatne tsükkel, mille külge on kinnitatud üks või mitu hüdroksüülrühma. Vastavalt nende keemilisele struktuurile võib need jagada mitmeks klassiks: fenoolhapped, tanniinid, lignaanid, flavonoidid, stilbeenid, kumariinid ja kurkuminoidid (täiendav materjal, joonis S1). Need on taimede sekundaarse ainevahetuse saadused, mis täidavad olulisi funktsioone, sealhulgas taimede kaitsmine taimtoiduliste ja mikroobsete infektsioonide eest, tolmeldajate ja seemneid levitavate loomade ligitõmbamine, allelopaatilised toimed, UV-kaitse ja signaalmolekulid lämmastikku siduvate juuresõlmede moodustumisel. [56,32]. Inimese toitumises vastutab PC tervist edendava toime eest tänu omaantioksüdant, põletikuvastased, immuun- ja prebiootilised omadused [151]. Üha rohkem tõendeid viitab sellele, et PC-de mõõdukal pikaajalisel tarbimisel võib olla soodne mõju krooniliste haiguste esinemissagedusele ([114]; Paquette, 2017; [130]). Vaatamata mõnele inimese sekkumisuuringule arvuti mõju kohta ennetamisele ja võimalikule ravileCOVID-19, on juba teatatud, et neil ühenditel on CoV-nakkuse vastane viirusevastane toime ja tugevantioksüdantja põletikuvastased omadused, mis viitab nende potentsiaalsele rollile selle nakkushaiguse leevendamisel.
4.1. PC viirusevastane toime COV-nakkuste vastu
Hea viirusevastane aine peaks takistama viiruste kasvu nakatunud rakkudes, pärssides nende kinnitumist, läbitungimist, katte eemaldamist, genoomi replikatsiooni ja geeniekspressiooni. Tabelis 1 on kokku võetud uuringud PC viirusevastase toime kohta CoV-de vastu.
4.1.1. Tea PC
PC on Camellia sinensis L. peamine bioaktiivne komponent, mille lehti kasutatakse rohelise ja musta tee valmistamiseks [36]. Hiljuti vaadati üle rohelise tee ja musta tee PC viirusevastane toime COVID{1}} profülaktikas ja ravis [112].
Molekulaarse dokkimise uuringud (arvutusprotseduurid ligandide otsimiseks, mis sobivad valgu sidumissaiti) on näidanud, et {{0}}isotheaflaviin-3-gallaat, teaflaviin-3, 3-gallaat, ja parkhape kui tõhusad 3CLPro inhibiitorid (IC50 < 10="" µm)="" [22],="" mis="" võiks="" mõjutada="" cov="" replikatsiooni.="" teadlased="" teatasid,="" et="" 3'-positsiooni="" külge="" kinnitatud="" gallaadirühm="" on="" oluline="" 3clpro-ga="" suhtlemiseks.="" veel="" üks="" hiljutine="" in="" silico="" uuring="" näitas="" epigallokatehhiingallaadi="" (egcg),="" epikatehiingalaadi="" (ekg)="" ja="" gallokatehhiin-3-gallaadi="" (gcg)="" tugevat="" koostoimet="" 3clpro="" ühe="" või="" mõlema="" katalüütilise="" jäägiga="" [54].="" lisaks="" ennustati,="" et="" proteaasi="" ja="" nende="" pc="" vahelised="" kompleksid="" on="" väga="" stabiilsed.="" theaflflaviin,="" ühend,="" mis="" vastutab="" musta="" tee="" oranži/musta="" värvuse="" eest,="" on="" tugev="" sars-cov-2="" rna="" polümeraasi="" inhibiitor="" [94].="" katehhiingallaadil="" (cg)="" ja="" gallokatehhiingallaadil="" (gcg)="" oli="" kõrge="" inhibeeriv="" toime="" sars-cov-2="" n="" valgu="" suhtes="" kontsentratsioonist="" sõltuval="" viisil="" ja="" see="" mõjutas="" viiruse="" replikatsiooni.="" need="" pc-d="" kontsentratsioonis="" 0,05="" µg/ml="" näitasid="" kvantpunktidega="" konjugeeritud="" rna="" oligonukleotiidiga="" kujundatud="" kiibil="" enam="" kui="" 40="" protsenti="" inhibeerivat="" aktiivsust="">
4.1.2. Kurkumiin
Kurkumiini on pakutud kui võimalikku ravivõimalust COVID{0}} [187] patsientidele, kuna see inhibeerib ACE2 ja pärsib SARS-CoV-2 sisenemist rakkudesse [158]. Teises molekulaarse dokkimise uuringus avaldas kurkumiin SARS-CoV-2 S valku ja selle rakulist retseptorit ACE2 inhibeerivat toimet kõrgema afiinsusega kui sellistel ravimitel nagu nafamostaat ja hüdroksüklorokviin [105]. Kui EC50 oli suurem kui 10 µM, inhibeeris kurkumiin viiruse replikatsiooni, vähendades SARS-CoV-ga nakatunud Vero E6 rakkude kultuuris olevate S-valkude arvu [169].
4.1.3. Resveratrool
Hiljuti vaadati üle resveratrooli kaitsev toime mitmete viiruste vastu [1]. Resveratrool seondub stabiilselt SARS-CoV-2 viirusvalgu/ACE2 retseptori kompleksiga, mis näitab, et see on paljulubav aine COVID-19 vastu, lõhustades viiruse S-valgu [162]. Lisaks vähendas stilbeen N-valgu ekspressiooni SARS-CoV-2-s ja vähendas Vero E6 rakkude apoptoosi. Veelgi enam, resveratrool leevendas MERS-CoV poolt indutseeritud Vero E6 rakusurma, mis oli tõenäoliselt tingitud viirusevastasest toimest, kuna MERS CoV RNA ja viiruse tiitri tase oli resveratrooliga töödeldud rakkudes madalam (150–250 µM) [91].
4.1.4. kvertsetiinja sellega seotud PCA
hiljutine ülevaade esitas tõendeid kasutamise kohtakvertsetiinkoos C-vitamiiniga ravis ja profülaktikas
COVID-19 (Colunga [15]).kvertsetiinidentifitseeriti superarvuti SUMMIT ravimite dokkimisekraani ja ekspressiooniprofiilide koostamise katsete geenikomplekti rikastamise analüüside abil hea terapeutilise kandidaadina SARS-CoV{2}} nakkuse vastu [55]. Selle süsteemi kohaseltkvertsetiinpärssis mitme potentsiaalse COV-nakkust soodustava geeni ekspressiooni [55]. Lisaks näitasid dokkimisuuringud, et müritsetiin ja müritsetiini sisaldav fütomeditsiin Equivir seonduvad ACE2 retseptoriga ja hoidsid ära SARS-CoV-2-indutseeritud COVID-19 [119].kvertsetiininhibeeris MERS-CoV 3CLPro (IC50=34.8 µM), samas kui MERS-CoV PLPro suhtes inhibeerivat toimet ei tuvastatud [124]. Teised kvertsetiiniga seotud PC-d, nagu müritsetiin ja skutellariin, avaldasid SARS-CoV helikaasi inhibeerivat toimet [183]. Luteoliin, kvertsetiiniga struktuurselt sarnane PC, pärssis tõhusalt metsiktüüpi SARS-CoV sisenemist Vero E6 rakkudesse [182]. Hiljutises uuringus pärssis kvertsetiini, luteoliini ja kaempferooli sisaldav Hiina meditsiin Lianhuaqingwen SARS-CoV-2 replikatsiooni IC50 väärtusega 411,2 µg.mL–1 Vero E6 rakkudes [138].
4.1.5. Arvuti erinevatest allikatest
Sambucus nigra ekstrakt on mitme antotsüaniini (tsüanidiini {0}}sambubiosiid, mis moodustab neist peaaegu poole) ja kvertsetiin 3-rutinosiidi [161] allikas. S. nigra ekstrakt (0.004 g/mL) vähendas infektsioosse bronhiidi viiruse (IBV) tiitreid. See viirus on patogeenne kana koronaviirus ja viiruse membraani kahjustus on kõige tõenäolisem mehhanism, millest töötajad on teatanud, kahjustades ümbrise struktuuri ja vesiikulite moodustumist [23]. Forsüütia suspensa Vahl. Seda kasutatakse laialdaselt traditsioonilises hiina meditsiinis ja see on rikas Forsythoside A-ga. See PC inhibeeris annusest sõltuval viisil (0,16–0,64 mM) IBV poolt põhjustatud CEK-nakkust. PC manustamisel täheldati otsest virutsiidset toimet
enne IBV-d, kuid mitte siis, kui rakud olid varem nakatunud [90]. Broussonetia papyriferas esinev papyriflavonool A on kõige tugevam PLPro inhibiitor, mille IC50 väärtus on 3,7 µM [124]. Muu samast taimest pärit arvuti (brussohalkoon B, broussohalkoon A, 4-hüdroksüisoloonkokarpiin, papüüriflflavonool A, 3-(3-metüül-but-2- enüül)-3,4,{{ 12}}trihüdroksüflflavan, kasinol A, kasinol B, broussoflflavan A, kasiinol F ja kasinol J) olid PLPro vastu tugevamad kui 3CLPro vastu. Molekulaarse dokkimise uuring näitas, et Citrus sp. näitas kõrget afiinsust peremeesraku S-valgu retseptorit siduva domeeni ja ACE2 proteaasi domeeni suhtes [158].
4.2. Antioksüdantsed omadused
PC antioksüdantide võimet on viimastel aastatel laialdaselt uuritud. See on sageli aluseks mitmele nende kaitsvale toimele elusrakkudele. PC antioksüdantide võimekuse aluseks olevad mehhanismid hõlmavad metalliioonide kelaatimise võimet, ROS-i eemaldamist ja antioksüdantide kaitset [103].
4.2.1. Otsesed antioksüdantsed omadused
PC otsene eemaldamisvõime avaldub kas osaledes reaktsioonides, mis hõlmavad ühe elektroni loovutamist (st H-na) või redutseerides hüdroperoksiidi alkoholiks. See hoiab ära hüdroksüül- või alkoksüülradikaalide moodustumise [45]. PC antioksüdantne aktiivsus on otseselt seotud nende keemiliste struktuuridega [5]. -CH2COOH ja -CH=CHCOOH rühmade olemasolu fenoolhapete benseenitsüklil suurendab nende antioksüdantset aktiivsust võrreldes -COOH rühmaga (täiendav materjal, joonis S1). Lisaks soodustavad metoksüül- (-OCH3) ja fenoolhüdroksüülrühmad (-OH) selle PC-klassi antioksüdantset toimet [25]. Flavonoidide puhul on kõige olulisem struktuurne omadus, mis aitab kaasa suurele eemaldamisvõimele, B-tsükli hüdroksüülstruktuur [139] (täiendav materjal, joonis S1). Selle ringi hüdroksüülrühmad loovutavad vesinikku ja elektrone, et stabiliseerida ROS-i, sealhulgas hüdroksüül- ja peroksüülradikaale, tekitades antioksüdandi radikaalse vormi, millel on suurem keemiline stabiilsus kui algradikaal. Nende suhteliselt pikaealiste radikaalide moodustumine võib muuta radikaalide poolt vahendatud oksüdatsioone [127], mis on seotud mitmete haigustega, sealhulgas SARS-CoV-2 infektsiooniga. Lisaks võib metalli kelaatimise võime kaasa aidata PC antioksüdantsetele omadustele. Flavonoidid sisaldavad tugevaid nukleofiilseid keskusi, millel on kõrge afiinsus metalliioonide suhtes; need on peamised katalüsaatorid, mis vastutavad rakkude ROS-i tootmise eest [48].
4.2.1.1. Rakupõhised uuringud.
ROS-i liigne tase koos SARS-CoV-2 nakkuse tekitatud antioksüdantse kaitse vähenemisega põhjustavad kahjulikku mõju kopsurakkude (kopsuepiteeli- ja endoteelirakud) ja punaste vereliblede (RBC) funktsioonidele (mõjutavad rakumembraani). ja heemrühma funktsionaalsus), põhjustades hüpoksilist hingamispuudulikkust, mida on täheldatud enamikul COVID-19 rasketel juhtudel ([83]; [115]). Seetõttu võivad vabade radikaalide püüdjad, nagu PC, olla kasulikud kaasadjuvantravimid kõige haavatavamatele patsientidele.
Tabelis S1 (täiendav materjal) on esitatud mõned antioksüdantsete omadustega PC-d, mida on täheldatud mitmes rakuliinis, sealhulgas kopsuepiteeli- ja endoteelirakkudes ning RBC-des. Eelkõige mängib stilbeen-resveratrool potentsiaalset terapeutilist rolli kopsuepiteelirakkudes, vähendades Pseudomonas aeruginosa [19] ja Streptococcus pneumoniae [188] nakatumise järel tekkinud oksüdatiivset stressi. Resveratrooli antioksüdantset toimet on demonstreeritud ka i) kopsuveresoonte endoteelirakkudes, kus 0,1 kuni 10 µM ühendit nõrgendas HMGB1-mitokondriaalset oksüdatiivset kahjustust ja kaitses kopsu endoteeli barjääri [35]. ] ja ii) RBC-d, kus 100 µM ühendit takistas H2O2 tekitatud rakkude oksüdatsiooni [135]. Resveratrooli antioksüdantset potentsiaali H2O2-indutseeritud oksüdatiivse stressi vastu erütrotsüütides võimendab teiste punase veini ekstraktis sisalduvate PC-de koostoime [154].
Nagu on näidatud tabelis S1 (täiendav materjal), näitas oliiviõlist, rohelisest teest ja tsitrusviljadest saadud PC kaitsvat antioksüdantset toimet kopsuepiteelirakkudes ja RBC-des. Teatud oliiviõli PC-dest avaldasid 3,4-dihüdroksüfenüületanool-elenoolhape ja hüdroksütürosool 3 µM juures suurimat kaitseaktiivsust AAPH-indutseeritud oksüdatiivse stressi korral punastes verelibledes [123]. Oleuropeiin (462,5 µM) vähendas kopsuepiteelirakkude A549 oksüdatiivse stressi seisundit, samas kui see toime oli tugevam, kui ühend kapseldati nanostruktureeritud lipiidikandjatesse [63]. Rohelise tee PC-st pärssis EGCG (30 µM) kõige tõhusamalt AAPH-ga indutseeritud hemolüüsi erütrotsüütides [85] ning apelsini- ja bergamotimahlade flflavonoidide fraktsiooni (mis sisaldas viceniini-2, neohesperidiini, narirutiini, hesperidiini, tangeriini naritiiniini). ja nobiletiin) vähendasid ROS-i teket kopsuepiteelirakkudes [43].
4.2.1.2. Inimuuringud.
PC antioksüdantset aktiivsust on peamiselt uuritud kas in vitro või in vivo loommudelite abil [41,103], samas kui inimestega tehtud uuringud, st kliinilised uuringud, on endiselt piiratud. Tabel S2 (täiendav materjal) võtab kokku uuringud mõne valitud arvuti antioksüdantse toime kohta inimestel. Otsese in vivo antioksüdantse toime võimalus on alati kahtluse alla seatud, kuna see nõuab PC olemasolu ROS-i moodustumise täpses kohas. Seda olemasolu võib piirata PC madal biosaadavus, mis on suuresti tingitud nende halvast imendumisest soolestikus, kiirest metaboliseerumisest ja kiirest eliminatsioonist [24]. PC metabolism ja biosaadavus [30,103] on otsustava tähtsusega aspektid, mida tuleks arvesse võtta nende ühendite tervist edendava toime põhjalikumaks hindamiseks, nagu on täpsemalt käsitletud jaotises 6. Sellele vaatamata on läbi viidud teatud uuringuid, kasutades antioksüdantiderikkaid toite ja toite. joogid, mis näitasid, et teedest (must ja roheline), veinist, viinamarjadest, oliiviõlist, marjadest ning puu- ja köögiviljadest saadud PC parandas tervetel isikutel antioksüdantset seisundit (plasma antioksüdantne aktiivsus) (täiendav materjal, tabel S2).
4.2.2. Ensümaatiliste antioksüdantide kaitsemehhanismide geneetiline moduleerimine
Hiljuti on teatatud, et PC toimemehhanismid hõlmavad rohkem protsesse kui ROS-i otsene eemaldamine. Näiteks need ühendid i) aktiveerivad Nrf{0}}ARE rajaga seotud transkriptsioonifaktoreid ja indutseerivad antioksüdantseid ensüüme, ii) avaldavad ksenohormeetilist toimet ja iii) parandavad rakkude homöostaasi tänu nende seondumisaktiivsusele peptiidide ja valkudega [155] .
Kuigi hiljutised uuringud on teatanud teatud arvuti võimalikust kasutamisest COVID-i{0}} ravis, keskendusid need enamasti viirusevastase toime mehhanismidele [101]. Järgmiseks on vähe käsitletud PC mõju endogeensele antioksüdantsüsteemile, moduleerides Nrf2 rada [77], ja selle mõju COVID-19 ravile. PB125, fütokeemiline toidulisand, mis sisaldab segu ekstraktidest karnosooliga (6 protsenti) ja karnooshappega (15 protsenti) liigist Rosmarinus Officinalis, withaferiin A (2 protsenti) Withania somnifera ja luteoliinist (98 protsenti) taimest Sophora japonica. 15:5:2 (m/m/m) ja ekstraheeriti 50 mg segatud pulbrit ml kohta etanoolis, oli tugev Nrf2 aktivaator kontsentratsioonides vahemikus 4 kuni 22 µg/ml HepG2 rakuliinis [65] . Lisaks reguleeris PB125 inimese maksast pärinevates HepG2 rakkudes ACE2 ja TMPRSS2 mRNA ekspressiooni kontsentratsioonil 16 µg/ml [107]. Lisaks sellele vähendas PB125 märkimisväärselt 36 geeni, mis kodeerivad tsütokiine endotoksiini poolt stimuleeritud primaarsetes inimese kopsuarteri endoteelirakkudes. Arvestades, et mitu neist tsütokiinidest tuvastati surmaga lõppenud COVID-i juhtude puhul täheldatud tsütokiinitormis-19, soovitas uuringurühm, et nrf2 aktiveerimine vähendas oluliselt tormi intensiivsust patsientidel, keda tabas COVID{31}} [107].
PC moduleerib endogeenset antioksüdantide süsteemi teatud viirusnakkuste ajal [80]. Suukaudne lisamine kvertsetiiniga (1 mg päevas 5 järjestikuse päeva jooksul) paralleelselt gripiviiruse instillatsiooniga suurendas katalaasi (CAT) ja superoksiiddismutaasi (SOD) aktiivsust ning GSH kontsentratsiooni. Seetõttu võib kvertsetiin endogeenseid antioksüdante taastades kaitsta kopse gripiviiruse nakkuse ajal tekkiva ROS-i eest. Kvertsetiin (20 µg/L) indutseeris samaaegselt Nrf2 translokatsiooni tsütosoolist tuuma ning heemi oksügenaasi (HO-1) ja NAD(P)H kinoondehüdrogenaasi 1 (NQO1) (teised ensüümid, mida reguleerivad Nrf2 rada) alveolaarsetes makrofaagides, mis viitab sellele, et kvertsetiini lisamine oli kasulik hingamisteede viirusnakkuste ravis [179]. Sellest tulenevalt on arutatud suurenenud antioksüdantide kaitsevõimet, aktiveerides Nrf2 flavonoidide poolt [143], mis tõenäoliselt aitavad kaasa nende põletikuvastasele omadusele. Lisaks näitasid mitmed teised uuringud, et flavonoidid moduleerivad põletikulist vastust, aktiveerides teid, mis kutsuvad esile antioksüdantide ja detoksifitseerimiskaitsesüsteemide transkriptsiooni [131]. See PC antioksüdantse ja põletikuvastase toime koosmõju tugevdab nende oletatavat kasulikku rolli SARS-CoV{16}} nakkuse ilmingute vastu.
4.3. Immunomoduleeriv ja põletikuvastane toime
PC immunomoduleerivast võimest annab tunnistust selle võime moduleerida NF-k rada, pärssides IKK aktivatsiooni või takistades NF-κB seondumist DNA-ga. Lisaks moduleerib PC põletikueelsete geenide ekspressiooni ja tsütokiinide tootmist, lisaks mõjutab see mitmeid immuunrakkude populatsioone [165, 174].
Looduslikud tapjad (NK), T- ja B-rakud on COVID{0}}-nakkuse vastu võitlemisel eriti olulised, kuna need on bakterite ja viirustevastases immuunvastuses olulised osalised. Lümfopeenia (st T-, B- ja NK-rakkude vähene arv) on üks COVID{1}}-nakkuse tunnuseid. Seega on olulised terapeutilised või dieetained, mis suurendavad immuunrakkude arvu [95].
Cassia auriculata päritolu PC (25–100 mg/kg kehamassi kohta) manustamine suurendas T- ja B-rakkude arvu, samuti T-rakkude proliferatsiooni ja tundlikkust eakatel rottidel [71]. Resveratrool (2,5 µg/ml) mitte ainult ei suurendanud CD4 pluss ja CD8 pluss T-rakkude protsenti, vaid stimuleeris ka CD8 pluss T-lümfotsüütide ja NK-rakkude aktiivsust [42]. Magnooliapuu koorest ekstraheeritud PC Honokiol 120 mg/kg kehamassi kohta suurendas dendriitrakkude sagedust ning CD4 pluss T-rakkude arvu ja aktivatsiooni in vivo sepsise mudelis [74]. In vitro ja in vivo uuringud näitasid, et EGCG pärssis monotsüütide migratsiooni ja suurendas regulatoorseid T-rakkude populatsioone [110, 166].
Mitu PC-d, nagu narirutiin [58], buteiin [69], trans-kaneelmaldehüüd ja 2-metoksücinnamaldehüüd [134], hüdroksütürosool [9], kamebatsetaal A [64], kamebakauriin [64], ekstsisaniin A [64], On kirjeldatud, et kamebaniin [64], pitseatannool [12], naringiin [2] (Ahmad et al., 2014), sinapiinhape [186] ja malvidiin [31] pärsivad NF-k raja aktivatsiooni. Lisaks isoleeritud PC-le inhibeerivad taimeekstraktid, mis sisaldavad mitut PC-d, nimelt fenoolhappeid, flavonoide ja isegi PC prekursoreid, nagu kiniin- ja šikimiinhapped, NF-k rada in vitro kontsentratsioonides vahemikus 10 kuni 300 µg/ml [126,189] .
Tsütokiinitorm ehk põletikueelsete tsütokiinide massiline sekretsioon on üks COVID{1}} patoloogia halvimaid tunnuseid, mis sageli põhjustab suuri tüsistusi [27,96,111]. Sellest tulenevalt on uuringud näidanud, et PC võib mitmel juhul pärssida põletikueelsete tsütokiinide sekretsiooni. Näiteks kaempferool (28,62 µg/mL) vähendas oluliselt IFN-i kontsentratsiooni inimese täisvere kultuurides, samas kui oleuropeiin (54,05 µg/mL) vähendas IL-1 [113]. Resveratrool vähendas TNF- ja IL-6 taset in vivo (100 mg/kg kehamassi kohta päevas) [146] ja HTLV{17}}nakatunud CD4 pluss T-lümfotsüütides (20–40 µg/mL) [ 49]. Peale selle vähendas TNF- ja IL-6 sekretsiooni inimese primaarsetes monotsüütides oligonooli (25 µg/ml), litši viljadest saadud madala molekulmassiga PC segu [88]. Kontsentratsioonidel 10,8 kuni 61 µg/ml inhibeerisid kvertsetiin, fisetiin, apigeniin, resveratrool ja rutiin IL-6 tootmist, samas kui kurkumiin ja osaliselt fisetiin (vastavalt 7,4 ja 11,4 µg/mL) pärssisid tootmist. dengue viirusega (DENV-2) nakatunud makrofaagides [70]. Lisaks reguleerisid fisetiin, apigeniin ja resveratrool IL-10 tootmist, rutiin ja fisetiin aga IFN-i tootmist [70]. Kokkuvõttes näitasid need andmed, et toidu PC immunomoduleerivad ja põletikuvastased omadused toetavad PC-põhiste adjuvantide toitumisstrateegiate võimalikku rolli COVID-ile iseloomuliku põletikutormiga võitlemisel-19, välja arvatud selle põletikuga seotud tüsistuste leevendamine. .
5. Inimuuringud arvuti kasutamise kohta COVID-i korral-19
Kuigi neid on vähe, uurivad teatud käimasolevad uuringud PC terapeutilist potentsiaali COVID{0}} patsientide jaoks. Randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus teatasid COVID-19 patsiendid, kes said 14 päeva jooksul 160 mg kurkumiini nanomitsellaarset vormi päevast annust, IL-6 ja IL{{ 8}} ekspressioon ja sekretsioon seerumis võrreldes platseeborühmaga [159]. Praegu on saidil ClinicalTri als.gov registreeritud kolm kliinilist uuringut, mis kasutavad arvutit COVID-i põhjustatud põletiku sihtimiseks{10}}. Üks neist katsetest hindab quebracho, kastani tanniini ekstrakti ja vitamiini B12 molekulaarset kompleksi sisaldava toidulisandi kasutamist [128]. Teise uuringu eesmärk on hinnata PC-rikka Caesalpinia Spinosa ekstrakti, millel on kõrge antioksüdantne ja põletikuvastane toime, kasutamist põletikueelsete tsütokiinide (nt IL-6) tootmise vähendamisel [99]. Kolmanda kliinilise uuringu eesmärk on hinnata kolhitsiini ja taimsete fenoolsete monoterpeeni fraktsioonide ohutust ja efektiivsust, kui need lisatakse COVID-iga patsientide standardravile-19 [109]. Nende uuringute kohta pole veel tulemusi avaldatud.
6. Toidu PC biosaadavus
PC tervist edendava toime põhjalikumaks hindamiseks tuleks kaaluda toidust saadava PC biosaadavust [30,103]. Vaatamata sellele, et see on inimtoidus kõige rikkalikum bioaktiivne fütokemikaal, on toiduga saadava PC biosaadavus tavaliselt äärmiselt madal, ulatudes 1–10 protsendini esialgsest kogusest. PC biosaadavus sõltub mitmest tegurist, nagu toidu töötlemine (keetmine), toiduga seotud tegurid (toidumaatriks) ja koostoimed teiste ühenditega (rasv ja alkohol) ning peremeesorganismiga seotud tegurid, sealhulgas soolestiku tegurid [30].
Toiduga saadud PC-d imenduvad peensooles (joonis 1), mille tulemuseks on plasmakontsentratsioonid harva üle 1–10 µM [155]. Kõigist PC-klassidest on flavoonidel, nagu kvertsetiin ja rutiin, madal imendumismäär (0,3–1,5 protsenti), samas kui flavonoolidel (katehhiinidel), flavanoonidel (naringeniinil), genisteiinil ja antotsüaniinidel on kõrge biosaadavus (3–30 protsenti). [155]. Suure molekulmassiga tanniinid imenduvad oma suhteliselt suure molekuli suuruse tõttu halvasti. Suhkruga seotud PC biosaadavus on oma loomulikul kujul piiratud. Mõned neist hüdrolüüsitakse soolestikus, mis aitab kaasa PC biosaadavuse suurele varieeruvusele [72].
Lisaks madalale imendumisele metaboliseeritakse toidust saadav PC ulatuslikult soole- ja maksarakkudes. Seetõttu esinevad need inimese plasmas ja kudedes mitte ainult natiivsel kujul, vaid ka fenoolsete metaboliitidena. Need metaboliidid on muutunud mitmete uuringute objektiks, mis näitavad nende erinevate vormide (glükuroniseeritud, sulfaaditud või metüülitud) kasulikku mõju (võimsad antioksüdandid) [144].
Pärast suukaudset manustamist imendub resveratrool passiivse difusiooni teel või membraani transporteritega komplekside moodustamisel, millele järgneb vereringesse eraldumine. Vereringes esinevad need peamiselt glükuroniidina, sulfaadina või vabas vormis [50]. Resveratrooli kontsentratsioon inimese plasmas sõltub allaneelatud annusest; see on kõrgem, kui seda manustada hommikul [4]. Lisaks parandab selle manustamine koos riboosi või piperiiniga selle biosaadavust, samas kui selle manustamisel koos alkoholiga või ilma või kombinatsioonis teiste PC-ga, näiteks kvertsetiiniga, muutusi ei täheldatud [132]. Seevastu selle tarbimine koos rasvarikka toiduga kahjustab selle biosaadavust [132]. Inimese soolestiku mikrobiota mängib olulist rolli resveratrooli biosaadavuse ja selliste tüvede nagu Slackia equolifaciens sp. ja Adlercreutzia equolifaciens sp. on tuvastatud dihüdro resveratrooli tootjatena [14].
Kurkumiini biosaadavus on oluliselt madal – pärast suukaudset manustamist leitakse inimese plasmas ligikaudu 50 ng/ml (10–12 g kurkumiini) [6]. Peamised põhjused, mis põhjustavad kurkumiini madalat taset plasmas ja kudedes, näivad olevat selle vähene lahustuvus vees, halb imendumine, kiire metabolism ja kiire süsteemne eliminatsioon [6]. Selle biosaadavuse parandamiseks on kasutatud erinevaid lähenemisviise, nagu abiaine, nt piperiini kasutamine, mis häirib glükuronidatsiooni, liposomaalse kurkumiini kasutamine, kurkumiini nanoosakeste kasutamine, kurkumiini fosfolipiidide komplekside kasutamine ja kurkumiini struktuursete analoogide kasutamine. 6].
Kvertsetiini biosaadavus sõltub suuresti toidumaatriksi tüübist. Eelkõige on sibulakoore ekstrakti pulbrist saadud kvertsetiinaglükoon oluliselt biosaadavam kui õunakoore ekstraktist [87] või isegi kvertsetiindihüdraadi pulbriga täidetud kõvakapslitest [16] saadav. Kvertsetiini suukaudne biosaadavus on hästi teada. Vaatamata kvertsetiini suure suukaudse annuse manustamisele on vaba aglükooni maksimaalne kontsentratsioon plasmas ainult madalas nM vahemikus, kuna see toimub biotransformatsioonil seedimise, imendumise ja metabolismi ajal [3]. Seetõttu soovitatakse kliinilistes uuringutes COVID-19 patsientide raviks kvertsetiini manustada otse alternatiivsetel viisidel, näiteks nina- või kurguspreiga [171].
Inimese plasmas (0,16 protsenti), uriinis (1,1 protsenti) ja väljaheites (0,42 protsenti) on hinnanguliselt ainult umbes 1,68 protsenti allaneelatud teekatehhiinidest 6 tundi pärast manustamist. tee allaneelamine [167]. Eelkõige Yang et al. teatasid, et EGCG, EGC ja EC maksimaalsed plasmakontsentratsioonid olid pärast 3 g kofeiinivaba rohelise tee tarbimist vastavalt {{10}},57, 1,60 ja 0,6 µM [177]. Teekatehhiinide biosaadavuse parandamiseks on uuritud mitmeid lähenemisviise. Näiteks teekatehhiinide kapseldamine valgupõhistesse, süsivesikupõhistesse ja lipiidipõhistesse nanoosakestesse parandas nende stabiilsust, püsivat vabanemist ja rakumembraani läbitungimist, mille tulemuseks oli suurenenud biosaadavus [17]. Lisaks suurendas ühendite molekulaarne modifitseerimine, nagu hüperatsetüülitud EGCG sünteesimine, selle ühendi biosaadavust, kuna see kaitses EGCG hüdroksüülrühmi oksüdatiivse lagunemise eest, kuni see deatsetüülitakse rakkudes esteraaside toimel algseks EGCG-ks, vähendades EGCG biotransformatsiooni ja väljavoolu. 84]. Katehhiinide koosmanustamine teiste bioaktiivsete ühenditega andis sünergistliku efekti, mille tulemuseks on paranenud imendumine ja väljavoolu transporterite pärssimine [17].
Enamikku toidu PC viirusevastast ja otsest antioksüdantset toimet in vitro on täheldatud kontsentratsioonidel, mis jäävad vahemikku 0,1 kuni 640 µM (tabel 1 ja lisamaterjal, tabel S1). Nagu ülalpool kirjeldatud, jäävad PC süsteemsed tasemed tavaliselt nM või madala µM vahemikku nende madala biosaadavuse ja ulatusliku biotransformatsiooni tõttu seedimise ajal ja pärast soolestikust imendumist [41]. Seega võivad kontsentratsiooniprobleemid piirata PC otsese süsteemse viirusevastase ja antioksüdantse toime tähtsust in vivo. Sellegipoolest saavutavad PC-ühendid seedetraktis mM ja kõrge µM kontsentratsiooni [41], kus neil on tõenäoliselt viirusevastane ja antioksüdantne toime.
7. Arvuti ja soolestiku mikrobiota vastastikune mõju: mõju COVID-i eest kaitsmisele-19
Umbes 90 protsenti toidust saadavast PC-st ei imendu peensooles ja jõuab seetõttu käärsoolde [72], kus soolestiku mikrobiota metaboliseerib selle ulatuslikult väikese molekulmassiga ühenditeks, millel on tavaliselt suurem imendumiskiirus kui nende lähteühenditel (joonis 1). 1). Paljudel neist PC metaboliitidest on bioaktiivne toime ja nad vastutavad peamiselt toiduga saadava PC süsteemse bioloogilise mõju eest [28]. Seetõttu vastavad need nõuetele, et neid saaks pidada postbiootikumideks, st mikroobidest pärinevateks metaboliitideks, millel on peremeesorganismile kasulik mõju [28]. Lisaks moduleerib arvuti ja soolestiku mikrobiota koosmõju mikrobioomi koostist ja funktsiooni [28,72] (joonis 1). Selles jaotises käsitletakse, kuidas see koosmõju võib muuta arvuti bioaktiivseid omadusi, mis on olulised nende potentsiaalsete eeliste seisukohalt SARS-CoV{10}} nakkuse vastu.
Käärsoole mikrobiota dekonjugeerib glükosiid-, glükuroniidi- ja orgaaniliste hapete fragmente, vabastades fenoolist pärinevaid aglükoone, mis seejärel lõhustatakse heterotsükliliste ja aromaatsete tsüklite lõhustumisel ning läbivad dihüdroksüülimise, dekarboksüülimise, demetüleerimise, redutseerimise ja alkeenirühmade [28] isomerisatsiooni. Teatud kataboolsed rajad on välja selgitatud (joonis 2), mis näitavad, et protokatehhuiin- ja teised hüdroksübensoehapped on antotsüaniinide ja teiste flavonoidide peamised metaboliidid [28], samas kui urolitiinid on ellaghappega seotud PC peamised metaboliidid [72,129]. Proantotsüanidiinid muudetakse katehhiinideks, mis seejärel kataboliseeritakse hüdroksüfenüül- -valerolaktoonideks ja seejärel järjestikku järgmisteks fenoolhapeteks: hüdroksüfenüülpalderiin, hüdroksüfenüülpropioon, hüdroksüfenüüläädikhape, hüdroksübensoehape [10] ja hippurhape.
Toiduga PC mitmed süsteemsed tervisega seotud eelised sõltuvad soolestiku mikrobiota tekitatud fenoolsetest metaboliitidest. Nende fenoolsete metaboliitide teatud toimed, nagu antioksüdatiivsed, põletikuvastased ja immunomoduleerivad omadused, on olulised COVID-i vastase kaitse kontekstis-19 (joonis 2). Isoflavoonid, nagu genisteiin ja daidzeiin, metaboliseeritakse ekvooliks, millel on antioksüdantne, põletikuvastane, kardioprotektiivne, neuroprotektiivne ja östrogeenne toime. Tegelikult näib equol olevat vastutav oma isoflavooni lähteühendite mõjude eest [28,106]. Lisaks on urolitiinidel suurem antioksüdantne, põletikuvastane ja antiproliferatiivne toime kui nende lähteühenditel ellagitanniinidel ja ellagiinhappel [144], samas kui 3- (3-hüdroksüfenüül)propaanhape on seotud rakkude kaitsva toimega. viinamarjaseemnete polüfenooliekstrakt neurodegeneratiivsete haiguste vastu [164]. Seevastu flavonoidmetaboliitide, nimelt fenüülpropioon-, fenüüläädik- ja hüdroksübensoehappe derivaatide antioksüdantsed ja antiproliferatiivsed võimed olid madalamad kui nende lähteühendid [37,51].
Mikroobse päritoluga PC metaboliitide potentsiaalne roll SARS-CoV-2 infektsiooni vastu tuleneb protokatehhuiinhappe uuringutest. Pärast jõhvikamahla manustamist suurenes protokatehhhappe tase plasmas ja oli tugevamalt korrelatsioonis plasma antioksüdantide võimega kui selle lähte-PC [108]. Lisaks on makrofaagide funktsiooni moduleerimine protokatehhuiinhappega suures osas vastutav toidus sisalduva tsüanidiin-3-glükosiidi antiaterogeense toime eest ateroskleroosi hiiremudelis [163]. Lisaks on näidatud, et protokatehhuiinhape nõrgendab põletikulist vastust ja suurendab viiruse kliirensit ja gripiviirusega H9N2 nakatunud hiirte elulemust [122].
Arvuti ja soolestiku mikrobiota vastastikuse mõju teine tahk on toidust saadavate fenoolide poolt prebiootikumitaolise toimega esimese ümberkujundamine [28]. Selline toime on seotud mitmete fenoolidest põhjustatud kasuteguritega, sealhulgas soolestiku paranenud homöostaasiga [104] ja immuunvastusega ning muude asjakohaste bioloogiliste mõjudega [72] (joonis 2). Need prebiootikumilaadsed toimed võivad olla eriti olulised SARS-CoV-2-ravi puhul, kuna Hubeis läbi viidud mitmekeskuselises uuringus on seedetrakti probleeme teatatud ligikaudu 50 protsendil patsientidest, kõhulahtisust teatati 17 protsendil patsientidest [57]. Kriitiliselt haigete COVID{12}} patsientide taastumise ajal on toitumisteraapias soovitatud täiendavat toitumist lahustuvate kiudainetega, mis on klassikalised prebiootikumid, ja isegi probiootikumidega [102 118]. Lisaks ilmnes COVID{15}} patsientidel soole düsbioos, mida iseloomustas soolestiku mikrobiota mitmekesisuse ja arvukuse vähenemine [57 190], mis võib olla PC kasutamise potentsiaalne sihtmärk (joonis 2). Seda hüpoteesi toetades on näidatud, et resveratrool [29] ja teatud resveratrooli oligomeerid [184] leevendavad loommudelites rotaviiruse põhjustatud kõhulahtisust. Epiteeli Ca2 pluss aktiveeritud Cl-kanalite inhibeerimine aitab kaasa nende PC-de sekretsiooni- ja motoorikavastasele kaitsvale toimele [184] (joonis 2).
ACE2 retseptorid, mis teadaolevalt vahendavad SARS-CoV-2 sisenemist loomarakkudesse [145], ekspresseeruvad tugevalt seedetrakti epiteelirakkudes (Harmer, Gilbert, Borman & Clark, 2002). Näidati, et soolestiku mikrobiota taastamine gnotobiootilistel rottidel vähendab käärsoole ACE2 ekspressiooni võrreldes iduvabade rottide ekspressiooniga [178], mis tõendab, et soolestiku mikrobiota moduleerib ACE2 ekspressiooni käärsooles. Kuna PC suurendas soolestiku mikrobiota arvukust ja mitmekesisust, soodustades probiootiliste bakterite kasvu [149], võib soolestiku mikrobiota ümberkujundamine PC poolt oletatavalt moduleerida SARS-CoV{11}} sisenemist peremeesorganismi (joonis 2).
Lisaks näitas COVID{0}} raskusaste seost 23 bakteritaksoniga, mis on võetud väljaheiteproovidest, peamiselt sugukonnast Firmicutes [190]. Clostridium ramosum ja Clostridium hathewayi olid positiivselt seotud COVID-19 raskusastmega, samas kui Erysipelotrichaceae bakteril oli tugev positiivne seos väljaheite SARS-CoV{5}} koormusega [190]. Need Clostridiumi liigid on väidetavalt seotud inimese baktereemiaga [40, 46]. Lisaks näitab COVID-19 patsientide väljaheite SARS-CoV{10}} koormus pöördvõrdelist seost teatud Bacteroides liikidega [190], mis on väidetavalt vähendanud ACE2 ekspressiooni hiire soolestikus [53] ]. Need andmed viitavad sellele, et Bacteroides'i liigid aitavad tõenäoliselt kaasa SARS-CoV{16}} nakkuse vastu võitlemisele, takistades viiruse sisenemist ACE2 kaudu [190]. Hiljutise ülevaate kohaselt vähendavad mitmed PC- ja PC-rikkad toidud, nagu kurkumiin, resveratrool, polümeersed proantotsüanidiinid, alkoholivaba punane vein ja roheline tee, Firmicutes/Bacteroides'i suhet väljaheites [72]. Võttes arvesse põhjus-tagajärg seost soolestiku bakterite profiili ja COVID{23}} prognooside vahel, peaks PC vähendama viiruskoormust ja COVID{24}} raskusastet (joonis 2).
In vitro uuringud, loommudelid ja kliinilised uuringud annavad kogunevaid tõendeid selle kohta, et PC, eriti hüdrolüüsitavad ja kondenseerunud tanniinid, võivad avaldada prebiootilisi toimeid, soodustades laktobatsillide ja bifidobakterite [28,38] kasvu, mis mängivad võtmerolli lokaalsed ja süsteemsed immuunvastused [147]. Seetõttu eeldatakse, et PC tarbimine muudab COVID-19 patsientide soolestiku mikrobiota ökoloogiat, et võimaldada tasakaalustatud immuunvastust SARS-CoV-2 vastu. PC prebiootilise toime aluseks olevaid mehhanisme ei ole siiani täielikult välja selgitatud, kuigi soovitatakse lisada suhkruosakesed energiaallikana või selektiivsed antimikroobsed toimed patogeensete bakterite vastu, mis põhinevad raua kelaatimisel, adhesioonivastasel ja membraanivalkude inaktiveerimisel. soodustaks probiootiliste bakterite kasvu ja kujundaks ümber soolestiku mikrobioota [28].
Soolestiku mikrobiota ümberkujundamine suurendab lühikese ahelaga rasvhapete (SCFA), nagu atsetaat, propionaat ja butüraat, tootmist, mis on näidanud, et need vähendavad põletikueelseid tsütokiine, parandades samal ajal süsteemset immuunvastust pärast soolestikus imendumist [78] (joonis 1). . 2). See mehhanism võib olla eriti oluline SARS-CoV{5}}-ga seotud põletikulise tormi vastu võitlemisel, mida tavaliselt seostatakse ARDS-iga [147]. Tähelepanuväärne on, et lahustuv PC ja enamasti puuviljadest pärit maatriksiga seotud PC suurendasid SCFA tootmist väljaheites nii in vitro [116,129] kui ka in vivo [28,104]. Hiljuti hiirtel läbi viidud fekaalide ülekandmise katse näitas, et muutused soolestiku mikrobiotas põhjustasid A-gripiviiruse infektsioonist sekundaarse kopsu pneumokokkinfektsiooni [142]. Suukaudne lisamine atsetaadiga, mis on soolestiku mikrobiota poolt toodetud domineeriv SCFA, vähendas selle bakteriaalse infektsiooni mõju, moduleerides alveolaarsete makrofaagide aktiivsust [142]. Need andmed näitavad, et SCFA on asjakohane terapeutiline aine viiruslike hingamisteede infektsioonide tüsistuste vastu ja tugevdab soolestiku kopsu telje osalust nendes patoloogiates (joonis 2). Soole-kopsu telg hõlmab kahesuunalist interaktsiooni, kus kopsu funktsiooni ja immuunhomöostaasi võivad mõjutada soolestiku mikrobiota metaboliidid ja vastupidi [26].
COVID{0}}seotud düsbioosil [57] on potentsiaalne mõju mikroobidest pärinevate PC-metaboliitide profiilile ja seepärast tuleks seda hoolikalt hinnata, kui kaaluda PC-d kui SARS-CoV-2 ravi lisaainet (joonis 1). . 2). Fekaalsed Clostridium liigid, mis on positiivselt seotud kõrge raskusastmega COVID{7}} juhtudega [190], on samuti seotud PC metabolismiga soolestikus [28]. Veelgi enam, uued tõendid näitavad, et indiviididevahelised erinevused soolestiku mikrobiota ökoloogias põhjustavad fenoolist pärinevate postbiootikumide erinevaid profiile, millel võib olla võtmeroll PC bioloogilistes mõjudes. Ellagitaniinide/ellagiinhappe [28] ja isoflavoondaidzeiini [106] puhul tuvastati erinevad metabotüüpide nimed, mis viitavad personaalse toitumise ja farmakoloogilise ravi olulisusele.
Vaatamata soolestiku mikrobiota üldisele vähenemisele SARS-CoV{1}} patsientidel, on ka oportunistlike bakterite, nagu Rothia ja Streptococcus [57] liikide suhteline arvukus väljaheites suurenenud, mida tavaliselt seostatakse suurenenud vastuvõtlikkusega sekundaarne bakteriaalne kopsuinfektsioon immuunpuudulikkusega patsientidel [100] ja muude hingamisteede viirusnakkuste all kannatavatel patsientidel [148]. Seevastu on tõestatud, et gripiinfektsioon muudab soolestiku mikrobioomi, mobiliseerides kopsudest pärinevad immuunrakud (T-rakud) peensoolde, kus need rakud stimuleerivad IFN-i tootmist [34]. Need leiud kinnitavad soolestiku-kopsu telje osalust seedetrakti ja kopsude düsfunktsioonide ühendamisel hingamisteede infektsioonide, sealhulgas COVID-i korral-19. Lisaks kinnitab käärsoole ACE2 moduleerimine soolestiku mikrobiota poolt, et soole-kopsu telg on tõenäoliselt seotud COVID{11}} infektsiooniga [178]. Seetõttu võib soolestiku mikrobiota toitumise moduleerimine olla paljulubav lähenemisviis COVID{13}}-nakkuse ravis, nagu hiljuti soovitas kiudaineid ja probiootikume soovitav uuring [26].
Nagu on kokku võetud joonisel 2, näitavad selles jaotises käsitletud tõendid, et soolestiku mikrobiootal on tõenäoliselt võtmeroll PC oletatavas toimes SARS-CoV{2}} infektsiooni vastu. Seetõttu võib soolestiku mikrobiota pakkuda metaboolseid teid kas spetsiifiliste bioaktiivsete PC-st pärinevate postbiootikumide tootmiseks või olla suunatud immuunvastuse moduleerimisele, mille tulemuseks on viirusnakkuste ja haigestumuse vähenemine. Erinevatel PC-st saadud postbiootikumidel on kõrged antioksüdantsed ja põletikuvastased omadused, mis võivad olla kasulikud SARS-CoV{7}} nakkuse vastu. Lisaks on näidatud, et soolestiku mikrobiota ümberkujundamine PC poolt käivitab mitmesuguseid mehhanisme, mis võivad aidata kaasa SARS-CoV-2 nakkuse vähendamisele, näiteks soolestiku ACE2 ekspressiooni vähenemine, SCFA tootmise ülesreguleerimine ja oportunistlike bakterite kontroll. . Soolestiku mikrobiota ümberkujundamine arvuti abil võib isegi moduleerida SARS-CoV-2 nakkuse hingamisteede tüsistusi soolestiku-kopsu telje kaudu.
8. Ohutusküsimused
Lisaks nende loomulikule esinemisele puu- ja köögiviljades on PC-d ka toidu lisaainetes värvimiseks ja tervise parandamiseks. PC on saadaval ka tablettide, kapslite või pulbriliste toidulisanditena. Enamikul arvutitest ei ole loomadega läbi viidud piisavalt toksikoloogilisi uuringuid, et määrata kindlaks konkreetne vastuvõetav päevadoos (ADI) inimestele ohutuks tarbimiseks. Siiski peetakse PC- ja PC-rikkaid toite tavaliselt ohutuks, tuginedes empiirilistele tõenditele, mis on saadud nende regulaarsest tarbimisest looduslike toidu koostisosadena, ja arvukatele loomkatsetele, mis näitavad nende kasulikku mõju tervisele. Mõnede valitud arvutite jaoks saadaolevaid toksikoloogilisi hinnanguid käsitletakse allpool. Üldiselt näib, et kvertsetiin on inimestel suukaudsel manustamisel hästi talutav, kuni 1500 mg ööpäevas annuste puhul on kõrvaltoimete esinemissagedus märkimisväärselt väike [7]. Lääne dieedi puhul on hinnanguline kvertsetiini päevane tarbimine vahemikus 3 kuni 40 mg (aglükooni ekvivalendid), samas kui kvertsetiini aglükooni soovitatavad ööpäevased annused toidulisandite kaudu on tavaliselt umbes 500 mg. 2010. aastal loeti toidu- ja ravimiamet (FDA) ettenähtud kasutustingimustel kõrge puhtusastmega kvertsetiinist toidu koostisosaks GRAS ("Generally Recognized As Safe"). Selles hinnangus peeti ohutuks ka suurt tarbimist hinnangulise ADI piires 19–22 mg/kg kehamassi kohta, mis võrdub 1330–1540 mg kvertsetiiniga päevas 70-kg täiskasvanu jaoks [44]. kroonilise toksilisuse uuring näitas, et rottidel, kes said 40, 400 või 1900 mg kvertsetiini päevas kahe aasta jooksul, ilmnes kroonilise nefropaatia annusest sõltuv sagenemine ja veidi suurenenud neerutuubulite epiteeli fokaalse hüperplaasia esinemissagedus. Lisaks täheldati isastel rottidel suuremat neeruadenoomide esinemissagedust annuste 400 ja 1900 mg kvertsetiini juures päevas [157].
Resveratrooli, mille toiduga tarbimine on väike, 6–8 mg päevas [20], on kaubanduslikes toidulisandites 50–500 mg trans-resveratrooli [140]. Uuringus ei ilmnenud resveratroolil ja resveratrooli (Longevinex) sisaldaval toidulisandil Sprague-Dawley rottidel, kes said 28 päeva jooksul ööpäevaseid annuseid 50 ja 100 mg, mingeid toksilisuse märke. Teisel kõrge puhtusastmega trans-resveratrooli (resVida) sisaldaval preparaadil oli madal suukaudne toksilisus, kuigi suured annused (2–3 g/kg kehamassi kohta päevas) näisid olevat kahjulikud loomade neerudele ja põiele. Inimestel, kes said 29 päeva jooksul suuri annuseid (2,5 g või 5 g päevas) resveratrooli, täheldati sagedast seedetrakti ebamugavustunnet/kõhulahtisust [160]. NOAEL-i uuringute põhjal peeti 450 mg resveratrooli ööpäevast annust ohutuks 60-kg inimese jaoks, kasutades 10-kordset ohutustegurit [170].
Inimkatsetes on kurkumiin teadaolevalt tõhus, ohutu ja talutav erinevate krooniliste haiguste vastu [81]. Tervete inimestega läbiviidud kliinilised uuringud näitasid, et kurkumiin kutsus 40 mg/päevases annuses esile sapipõie kokkutõmbumise 50% [133]. Sellele vaatamata kehtestasid JECFA (Ühine FAO/WHO toidu lisaainete ekspertkomitee) ja EFSA (Euroopa Toiduohutusamet) kurkumiini ADI-ks kuni 3 mg/kg kehamassi kohta, mis on võrdne 210 mg-ga päevas {{6 }}kg täiskasvanud [76].
EGCG on rohelise tee peamine arvuti. Toksikoloogilised uuringud on näidanud hepatotoksilisuse mustrit, mis on seotud EGCG 140–1000 mg päevas tarbimisega [120]. 13-nädalane uuring rottide ja koertega teatas, et EGCG NOAEL oli 500 mg/kg kehamassi kohta päevas [68]. Arvestades puhtuse ja ohutusteguri arvutusi, andis see uuring EGCG puhul ADI-ks 4,6 mg kehamassi kg kohta päevas, mis võrdub 322 mg EGCG-ga päevas 70- kg täiskasvanud inimesel. Hiljuti vaadati üle ka teised EGCG toksilisuse uuringud nii loomadel kui ka inimestel ning teatati, et 338 mg EGCG ööpäevas tarbimine on ohutu [62]. Lisaks on Euroopa reguleerivad asutused pakkunud välja toidulisandite EGCG päevased piirmäärad, mis jäävad vahemikku 300–1600 mg päevas [180].
Kuigi olemasolevad uuringud näitavad, et suured annused on enamiku dieediga seotud PC-de jaoks ohutud, on oodata asjakohast muret, kui dieetravi kasutatakse adjuvantravina rasedatel COVID{0}} patsientidel. Soovitatav on piirata PC-rikaste toitude ja toidulisandite tarbimist raseduse kolmandal trimestril, kuna need on seotud loote südame kanalite ahenemisega [59]. Seda toimet vahendavad tõenäoliselt põletikuvastased mehhanismid ja seda jagavad ka mittesteroidsed põletikuvastased ravimid [59]. Seetõttu tuleks enne PC kliinilise kasutamise kohta lõpliku avalduse esitamist kaaluda võimalikku toksilisuse esinemist PC-toitumise lähenemisviiside ajal COVID-19-ravimite puhul.
9. Ravimite koostoimed
Toidu toitainete/toiduainete ja terapeutiliste ravimite vahelisi keerulisi koostoimeid ei ole veel selgitatud. Sellegipoolest võib PC muuta farmakoloogiliste ravimeetodite tõhusust, mõjutades ravimite imendumist ja biosaadavust, kuna PC konkureerib ravimite transportijate ja metaboliseerivate ensüümidega. Ravimitransporte esindavad peamiselt ATP-siduva kassett (ABC) ja lahustunud kandja (SLC) transporterid, millel on keskne roll ravimi imendumisel ja dispositsioonil, määrates seeläbi ravimi ohutuse ja efektiivsuse (Li et al., 2016). Ravimit metaboliseerivad ensüümid hõlmavad soolestiku ja maksa tsütokroom P (CYP) ensüüme, glükuronosüültransferaase (UGT) ja sulfotransferaase. PC võib muuta teatud ravimite farmakokineetikat, inhibeerides transportereid või moduleerides transporterite ja ravimit metaboliseerivate ensüümide ekspressiooni. Flavonoidid, mis on UGT-de substraadid, kui neid tarbitakse koos teatud ravimitega, võivad konkureeriva inhibeerimise tulemusena pärssida ravimite glükuronisatsiooni [82].
Arvutipõhise toitumisstrateegia koostamisel COVID- 19-ravi jaoks tuleb arvestada arvuti koostoimet paljude terapeutiliste ravimitega, näiteks nendega, mida kasutatakse COVID-19 ilmingute kontrolli all hoidmiseks (viirusevastased ravimid, antibiootikumid ja glükokortikoidid). kaalus. On näidatud, et rohelise tee ekstrakt (sisaldab 100 µM EGCG-d) inhibeerib in vitro ravimitransporte OATP1A1 ja OATP1A2 [75]. Kuna need transportervalgud osalevad fluorokinoloonide ja retroviirusevastaste ravimite transpordis, tuleks nende ravimite kasutamisel vältida rohelise tee ekstrakti [11]. Teisest küljest võimendasid PC-rikkad sibula- ja küüslauguekstraktid streptomütsiini ja klooramfenikooli efektiivsust in vitro [97]. Uuringus näitasid küülikutel, kes said antibiootikumi norfloksatsiini (100 mg/kg kehamassi kohta) pärast eeltöötlemist kurkumiiniga (60 mg/kg kehamassi kohta päevas, 3 päeva, pook), suurenenud norfloksatsiini tase plasmas [125]. Praktiliselt vähendas kurkumiinravi jätkamine norfloksatsiini säilitusannust ja küllastusannust vastavalt 24% ja 26% [125]. Seetõttu tuleb kurkumiini ja norfloksatsiini pikaajalisel manustamisel olla ettevaatlik, et vältida norfloksatsiini kõrvaltoimete suurenemist.
Viirusevastaste ravimite osas avaldasid küüslaugu flavonoidid sakvinaviiri ja darunaviiri maksa farmakokineetikat erinevalt [13]. Lisaks võib flavonoidide allika naistepuna krooniline kasutamine inimestel oluliselt vähendada indinaviiri imendumist ja biosaadavust. On näidatud, et fenoolirikkad taimed, nimelt naistepuna ja Glycyrrhiza uralensis, vähendavad vastavalt COVID-19 patsientide orotrahheaalseks intubatsiooniks kasutatavate ravimite midasolaami ja lidokaiini biosaadavust (Barnes et al. , 2001; Tang et al., 2009). Meile teadaolevalt ei ole glükokortikoidide ja PC koostoimete kohta uuringuid praegu saadaval.
Lisaks ravimitele, mida kasutatakse COVID{{0}} ilmingute vastu võitlemiseks, tuleks hinnata ka pideva kasutamise ravimeid patsientidele, kellel on kaasuvaid haigusi (kroonilised haigused, nagu diabeet, südame-veresoonkonna haigused ja hingamisteede haigused), koostoimete suhtes PC-ga. Tõepoolest, teatati, et kvertsetiini ühekordsed või korduvad ööpäevased annused 0,6 kuni 300 mg kvertsetiini kehakaalu kg kohta suurendasid kardiovaskulaarsete haigustega patsientidel kasutatavate ravimite, nagu digoksiin, ranolasiin, valsartaan, verapamiil ja diltiaseem, biosaadavust. Teisest küljest vähenes kvertsetiini suukaudsel manustamisel simvastatiini biosaadavus [7]. Diabeedi ravi osas suurendas kvertsetiin (10 mg/kg) emastel rottidel intravenoosselt ja suukaudselt manustatud pioglitasooni biosaadavust 25–75 protsenti [156]. Siiski on praeguseid tõendeid PC koostoimete kohta nende ravimitega vähe ja seetõttu on nende ravi saavatel isikutel soovitatav olla PC tarbimisel ettevaatlik.
10. Järeldused
Nagu on kujutatud joonisel 3, on näidatud, et paljudel arvutitel on mitmeid toimeid, mis võivad leevendada COVID{1}} ilminguid, sealhulgas viirusevastane, antioksüdantne, immunomoduleeriv ja põletikuvastane toime. Kuna enamiku toidust saadavate PC-de biosaadavus on piiratud, on geenivahendatud antioksüdantsed, põletikuvastased ja immunomoduleerivad toimed tõenäoliselt vastutavad PC süsteemse toime eest SARS-CoV{6}} infektsiooni vastu. Sellegipoolest võib seedekulglas, kus PC esineb suurtes kontsentratsioonides, ilmneda otsene viirusevastane ja antioksüdantne toime. Veelgi enam, PC ja soolestiku mikrobiota koosmõju, mis hõlmab PC-st pärinevate postbiootikumide tootmist ja soolestiku mikrobiota ümberkujundamist, viib erinevate metaboolsete ja signaaliradade aktiveerimiseni, mis oletatavasti tugevdavad peremeesorganismi antioksüdante ja immuunvastust SARS-CoV vastu. 9}} infektsioon. Tähelepanuväärne on, et mitmed käesolevas ülevaates käsitletud mõjud ja mehhanismid on olulised ka PC võimaliku kaitsva toime seisukohast teiste viirushaiguste, sealhulgas hingamisteede viiruste ja muude kui SARS-CoV poolt põhjustatud haiguste vastu{11}}.
Vaatamata paljutõotavatele eesmärkidele, mis on tuvastatud PC kasutamisel SARS-CoV-2 nakkuse vastu võitlemiseks, tuleb PC-d hõlmava toitumisalase lähenemisviisi väljatöötamisel arvesse võtta ohutusprobleeme, mis on seotud PC ja nende koostoimega teiste terapeutiliste ravimitega. Lisaks sõltub toidupõhise PC ohutu ja ratsionaalne kasutamine täiendavast arusaamisest selle kohta, kuidas COVID-19 haigus mõjutab soolestiku mikrobiotat ja selle võimalikku mõju PC kasulikule mõjule. Lisaks võib inimese erinevate fenoolsete metabotüüpide ainulaadne mikrobioomiprofiil anda erinevaid vastuseid, mis viitab vajadusele kavandada isikupärastatud lähenemisviise.
11. Piirangud ja väljavaated
Kuigi käesolev uuring pakub palju kasulikku teavet PC oletatava rolli kohta COVID{0}} ilmingutes, tuleb märkida selle uuringu olulist piirangut, st kliiniliste uuringute puudumist, mis hindaksid PC-ühendite kasutamist COVID{0} korral. {1}} patsienti. Siiani on lõpetatud ainult üks kliiniline uuring, mis on näidanud kurkumiini (nano-mitsellaarses vormis) positiivset mõju põletikuliste ilmingute vähendamisel COVID-19 patsientidel [159]. Kuigi praegu tehakse muid kliinilisi uuringuid, puudutavad need PC-d sisaldavate taimeekstraktide, mitte isoleeritud PC mõjusid.
PC juures. Seetõttu on vaja täiendavaid uuringuid, mis uurivad PC viirusevastast toimet loommudelites või kliinilistes uuringutes, et täiendavalt kinnitada paljutõotavaid in silico ja in vitro leide teatud PC viirusevastase toime kohta. Kuna PC võib avaldada teatud toksilisuse taset ja võib interakteeruda COVID{0}} ravis kasutatavate ravimitega, tuleks läbi viia in vivo uuringud, mis määravad PC ohutute annuste tasemed terapeutiliseks kasutamiseks. Kui see hindamine on lõpule viidud, tuleks järgmise sammuna läbi viia kliinilised inimkatsed, et teha kindlaks PC Inhumansi kasutamise ohutus.
Mitmed PC potentsiaalsed kaitsemehhanismid COVID{0}} nakkuse vastu sõltuvad tõenäoliselt arvuti ja soolestiku mikrobiota kahepoolsest koostoimest. Seetõttu oleks parem mõista, kuidas COVID-19 mõjutab soolestiku mikrobiootat, ja nende muutuste mõju PC transformatsioonile seedimise ajal, et kavandada PC ratsionaalset kasutamist COVID-19-ravi lisandina.
Kuna PC on saamas COVID-i{0}} toitumisstsenaariumi peategelasteks, ilma ulatuslike inimuuringuteta, võiks käesolev ülevaade olla aluseks kliiniliste uuringute kavandamisel selles osas.
Tänuavaldused
CIA individuaalse toetuse saamiseks CEECIND/04801/2017. iNOVA4Health – UIDB/04462/2020 ja UIDP/04462/2020, programm, mida rahaliselt toetavad Fundação para a Ciência e Tecnologia/Ministério daCiência, Tecnologia e Ensino Superior, riiklike fondide kaudu. Tänuväärselt tunnustatakse ka INTERFACE programmi rahastamist Innovatsiooni, Tehnoloogia ja Ringmajanduse Fondi (FITEC) kaudu. Autorid tänavad toitumisnõustajat AllanaV. Brasiilia abi eest joonise 3 ja graafilise abstrakti joonistamisel.
Konkureerivate huvide deklaratsioon
Autorid ei deklareeri huvide konflikti.
Täiendav materjal
Selle artikliga seotud lisamaterjali leiate veebiversioonist aadressil doi:10.1016/j.jnutbio.2021.108787.
Paula R. Augusti a,*, Greicy MM Conterato b, Cristiane C. Denardinc, Inês D. Prazeres d,e, Ana Teresa Serra d,e, Maria R. Bronze d,e,f, Tatiana Emanuelli g
a Instituto de Ciência e Tecnologia de Alimentos, Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Porto Alegre, RS, Brasiilia
b Laboratório de Fisiologia da Reprodução Animal, Departamento de Agricultura, Biodiversidade e Floresta, Centro de Ciências Rurais, Universidade Federal de Santa Catarina, Campus de Curitibanos, Curitibanos, SC, Brasiilia
c Universidade Federal Do Pampa, Campus Uruguaiana, Uruguaiana, RS, Brasiilia
d iBET, Instituto de Biologia Experimental
e Tecnológica, Oeiras, Portugal ja Instituto de Tecnologia Química e Biológica António Xavier, Universidade Nova de Lisboa, Oeiras, Portugal
f iMED, Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa, Lisboa, Portugal
g Núcleo Integrado de Desenvolvimento em Análises Laboratoriais (NIDAL), Departamento de Tecnologia e Ciência dos Alimentos, Universidade Federal de Santa Maria, Santa Maria, RS, Brasiilia
Viited
[1] Abba Y, Hassim H, Hamzah H, Noordin MM. Resveratrooli viirusevastane toime inimeste ja loomade viiruste vastu. Adv Virol 2015;2015:184241. doi:10.1155/ 2015/184241.
[2] Ahmad SF, Attia SM, Bakheet SA, Zoheir KMA, Ansari MA jt. Naringiin nõrgendab karrageenist põhjustatud ägeda kopsupõletiku teket NF-κb, STAT3 ja põletikueelsete vahendajate pärssimise ning IκB ja põletikuvastaste tsütokiinide võimendamise kaudu. Põletik 2015;38:846–57. doi: 10.1007/s 10753-014-9994-a.
[3] Almeida AF, Borge GIA, Piskula M, Tudose A, Tudoreanu L, Valentová K jt. Kvertsetiini biosaadavus inimestel, keskendudes indiviididevahelisele variatsioonile. Comprehensive Rev Food Sci Food Safety 2018;17(3):714–31. doi:10.1111/1541-4337.12342.
[4] Almeida L, Vaz-da-Silva M, Falcão A, Soares E, Costa R, Loureiro AI jt. Trans-resveratrooli farmakokineetiline ja ohutusprofiil tõusvas mitmeannuselises uuringus tervetel vabatahtlikel. Mol Nutrition Food Res 2009;53(1):7–15. doi:10.1002/mnfr.200800177.
[5] Amic D, Davidovic-Amic D, Beslo D, Rastija V, Lucic B, Trinajtic N. SAR ja QSAR flavonoidide antioksüdantsest aktiivsusest. Curr Med Chem 2007;14:827–45. doi: 10.2174/092986707780090954.
[6] Anand P, Kunnumakkara AB, Newman RA, Aggarwal BB. Kurkumiini biosaadavus: probleemid ja lubadused. Curr Med Chem 2013;20(20):2572–82. doi:10.2174/09298673113209990120.
[7] Andres S, Pevny S, Ziegenhagen R, Bakhiya N, Schäfer B, Hirsch-Ernst KI jt. Kvertsetiini toidulisandina kasutamise ohutusaspektid. Mol Nutrition Food Res 2018;62(1):1–15. doi:10.1002/mnfr.201700447.
[8] Annunziata G, Sanduzzi Zamparelli M, Santoro C, Ciampaglia R, Stor naiuolo M jt. Kas polüfenoolid võivad koronaviiruse nakkuse vastu võidelda? Ülevaade in vitro tõenditest. Front Med 2020; 7:1–7. mai. doi:10.3389/ fmed.2020.00240.
[9] Aparicio-Soto M, Redhu D, Sánchez-hidalgo M, Babina M. Oliiviõlist saadud polüfenoolid nõrgendavad tõhusalt inimese keratinotsüütide põletikulisi reaktsioone, segades NF-κB rada. Mol Nutrit Food Res 2019;63(21):e1900019. doi:10.1002/mnfr.201900019.
[10] Appeldoorn MM, Vincken JP, Aura AM, Hollman PCH, Gruppen H. Inimese mikrobiota metaboliseerib protsüanidiini dimeere 2-(3,4- dihüdroksüfenüül)äädikhappe ja 5-( 3,4-dihüdroksüfenüül)- - valerolaktoon kui peamised metaboliidid. J Agricult Food Chem 2009;57(3):1084–92. doi: 10.1021/ jf803059z.
[11] Asher GN, Corbett AH, Hawke RL. Tavalised taimsete toidulisandite ja ravimite koostoimed. Am Family Phys 2017;96(2):101–7.
[12] Ashikawa K, Majumdar S, Banerjee S, Bharti AC, Shishodia S, Aggarwal BB. Piceatannool inhibeerib TNF-i poolt indutseeritud NF-KB aktivatsiooni ja NF-KB-vahendatud geeniekspressiooni, pärssides IKB kinaasi ja p65 fosforüülimist. J Im Immunol, 2002;169(11):6490-7. doi: 10.4049/jimmunol.169.11.6490.
[13] Berginc K, Milisav I, Kristl A. Küüslaugu flavonoidid ja väävelorgaanilised ühendid: mõju sakvinaviiri ja darunaviiri maksa farmakokineetikale. Drug Metab Pharmacokinetics 2010;25(6):521–30. doi:10.2133/dmpk.DMPK-10-RG-053.
[14] Bode LM, Bunzel D, Huch M, Cho GS, Ruhland D, Bunzel M jt. Trans-resveratrooli metabolism in vivo ja in vitro inimese soolestiku mikrobiota poolt. Am J Clin Nutrit 2013;97(2):295–309. doi:10.3945/ajcn.112.049379.
[15] Biancatelli RMLC, Berrill M, Catravas JD, Marik PE. Kvertsetiin ja C-vitamiin: eksperimentaalne sünergiline teraapia SARS-CoV-2-ga seotud haiguse (COVID-19) ennetamiseks ja raviks. Front Immunol 2020; 11:1–11. juuni. doi:10.3389/fifimmu.2020.01451.
[16] Burak C, Brüll V, Langguth P, Zimmermann BF, Stoffel-Wagner B, Sausen U jt. Kõrgem kvertsetiini tase plasmas pärast sibulakoore ekstrakti suukaudset manustamist võrreldes puhta kvertsetiini dihüdraadiga inimestel. Eur J Nutrit 2017;56(1):343–53. doi: 10,1007/s 00394-015-1084-x.
[17] Cai ZY, Li XM, Liang JP, Xiang LP, Wang KR, Shi YL jt. Teekatehhiinide biosaadavus ja selle parandamine. Molecules 2018;23(9):10–13. doi: 10,3390/ molekulid23092346.
[18] Cecchini R, Cecchini AL. SARS-CoV-2 nakkuse patogenees on seotud oksüdatiivse stressiga kui vastusega agressioonile. Med Hypotheses 2020. doi:10.1016/ j.mehy.2020.110102.
[19] Cerqueira AM, Khaper N, Lees SJ, Ulanova M. Kopsuepiteelirakkude Pseudomonas aeruginosa infektsiooni mudel 1. Can J Physiol Pharmacol 2013; 255:248–55 jaanuar.
[20] Chachay VS, Kirkpatrick CMJ, Hickman IJ, Ferguson M, Prins JB, Martin JH. Resveratrool – pillid, mis asendavad tervislikku toitumist? Br J Clin Pharmacol 2011;72(1):27–38. doi:10.1111/j.{9}}.2011.03966.x.
[21] Checconi P, De Angelis M, Marcocci ME, Fraternale A, Magnani M, Pala mara AT jt. Redoks-moduleerivad ained viirusnakkuste ravis. Int J Mol Sci 2020; 21 (11): 1–21. doi: 10.3390/ijms21114084.
[22] Chen CN, Lin CPC, Huang KK, Chen WC, Hsieh HP, Liang PH jt. SARS-CoV 3C-sarnase proteaasi aktiivsuse inhibeerimine teaflaviin-3,3-gallaadi (TF3) poolt. Tõenduspõhine täiendav alternatiivne alternatiiv Med 2005;2(2):209–15. doi: 10.1093/ecam/neh081.
[23] Chen C, Zuckerman DM, Brantley S, Sharpe M, Childress K, Hoiczyk E, Pendleton AR. Sambucus nigra ekstraktid inhibeerivad nakkuslikku bronhiidi viirust replikatsiooni varases staadiumis. BMC Vet Res 2014;10:24. doi:10.1186/ 1746-6148-10-24.
[24] Chen C, Jiang X, Lai Y, Liu Y, Zhang Z. Resveratrool kaitseb arseentrioksiidist põhjustatud oksüdatiivsete kahjustuste eest glutatiooni homöostaasi säilitamise ja apoptootilise progresseerumise pärssimise kaudu. Physiol Behav 2016;176(12):139–48. doi:10.1016/j.physbeh.2017.03.040.
[25] Chen J, Yang J, Ma L, Li J, Shahzad N, Kim CK. Fenoolhapete metoksü-, fenoolhüdroksüül- ja karboksüülhapperühmade struktuuri-antioksüdantse aktiivsuse suhe. Scient Rep 2020;10:2611. doi:10.1038/ s41598-020-59451-z.
[26] Conte L, Toraldo DM. Kiudainerikka dieedi ja probiootikumide abil soole-kopsu mikrobiota telje suunamine võib COVID-19-nakkuse korral avaldada põletikuvastast toimet. Therapeut Adv Respir Dis 2020;14:1–5. doi:10.1177/ 1753466620937170. [27] Coperchini F, Chiovato L, Croce L, Magri F, Rotondi M. Tsütokiinitorm COVID-is-19: ülevaade kemokiini/kemokiini retseptori süsteemi osalusest. Cytokine Growth Factor Rev 2020;53:25–32. mai. doi:10. 1016/j.cytogfr.2020.05.003.
[28] Cortés-Martín A, Selma MV, Tomás-Barberán FA, González-Sarrías A, Espín JC. Kust uurida polüfenoolide ja tervise puslet? Postbiootikumid ja soolestiku mikrobiota on seotud inimese Metabo tüüpidega. Mol Nutrit Food Res 2020;64(9):1–17 Tsilingiri. doi:10.1002/mnfr.201900952.
[29] Cui Q, Fu Q, Zhao X, Song X, Yu J, Yang Y jt. Kaitsev toime ja immunomodulatsioon rotaviirusega nakatunud põrsastel pärast resveratrooli lisamist. PLoS One 2018;13(2):1–11. doi:10.1371/journal.pone.0192692.
[30] D'Archivio M, Filesi C, Varì R, Scazzocchio B, Masella R. Polüfenoolide biosaadavus: staatus ja vaidlused. Int. J. Mol. Sci. 2010;11(4):1321–42. doi: 10.3390/ijms11041321.
[31] Dai T, Shi K, Chen G, Shen Y, Pan T. Malvidin nõrgendab valu ja põletikku osteoartriidiga rottidel, pärssides NF-κB signaalirada. Inflflamm Res 2017;66(12):1075–84. doi:10,1007/s00011-017-1087-1096.
[32] Del Rio D, Rodriguez-Mateos A, Spencer JPE, Tognolini M, Borges G, Crozier A. Toidu (polü)fenoolid inimeste tervises: struktuurid, biosaadavus ja tõendid krooniliste haiguste eest kaitsva toime kohta. Antioksüdandid ja redokssignaalid, 2013; 18 (14): 1818–92. doi:10.1089/ars.2012.4581.
[33] Delgado-Roche L, Mesta F. Oksüdatiivne stress on raske ägeda respiratoorse sündroomi koroonaviiruse (SARS-CoV) infektsiooni võtmetegur. Arch Med Res 2020;51(5):384–7. doi:10.1016/j.arcmed.2020.04.019.
[34] Deriu E, Boxx GM, He X, Pan C, Benavidez SD, Cen L jt. Gripiviirus mõjutab I tüüpi interferoonide kaudu soolestiku mikrobiootat ja sekundaarset salmonellainfektsiooni soolestikus. PLoS Pathogens 2016;12(5):1–26. doi:10.1371/ journal.ppat.1005572.
[35] Dong WW, Liu YJ, Lv Z, Mao YF, Wang YW, Zhu XY jt. Kopsude endoteeli barjääri kaitse resveratrooli poolt hõlmab HMGB1 vabanemise ja HMGB{2}}indutseeritud mitokondriaalse oksüdatiivse kahjustuse pärssimist Nrf2- sõltuva mehhanismi kaudu. Free Rad Biol Med 2015;88 (B osa): 404–16. doi:10. 1016/j.freeradbiomed.2015.05.004.
[36] Du GJ, Zhang Z, Wen XD, Yu C, Calway T, Yuan CS jt. Epigallokatehhiingallaat (EGCG) on kõige tõhusam vähktõve kemopreventiivne polüfenool rohelises tees. Toitained 2012;4(11):1679–91. doi:10.3390/nu4111679.
[37] Dueñas M, Surco-Laos F, González-Manzano S, González-Paramás AM, Santos Buelga C. Kvertsetiini peamiste metaboliitide antioksüdantsed omadused. Eur Food Res Technol 2011;232:103–11. doi: 10.1007/s{10}}a.
[38] Dueñas M, Muñoz-González I, Cueva C, Jiménez-Girón A, Sánchez-Patán F, Santos-Buelga C jt. Uuring soolestiku mikrobiota moduleerimise kohta toidu polüfenoolide poolt. BioMed Res Int 2015:850902 2015. doi:10.1155/2015/ 850902.
[39] El Kalamouni C, Frumence E, Bos S, Turpin J, Nativel B, Harrabi W jt. Heemoksügenaasi-1 viirusevastase aktiivsuse õõnestamine zika viiruse poolt. Viirused 2019;11(1):1–13. doi:10.3390/v11010002.
[40] Elsayed S, Zhang K. Clostridium hatheawayi põhjustatud inimese infektsioon. Emerg Infect Dis 2004;10(11):1950–2. doi:10.3201/eid1011.040006.
[41] Espín JC, González-Sarrías A, Tomás-Barberán FA. Soolestiku mikrobiota: (polü)fenoolide ravitoime võtmetegur. Biochem Pharmacol 2017;139:82–93 sept. doi:10.1016/j.bcp.2017.04.033.
[42] Falchetti R, Fuggetta MP, Lanzilli G, Tricarico M, Ravagnan G. Resveratrooli mõju inimese immuunrakkude funktsioonile. Life Sci 2001;70(1):81–96. doi:10.1016/ S0024-3205(01)01367-4.
[43] Ferlazzo N, Visalli G, Smeriglio A, Cirmi S, Lombardo GE, Campiglia P jt. Apelsini- ja bergamotimahlade flavonoidfraktsioon kaitseb inimese kopsuepiteelirakke vesinikperoksiidi poolt põhjustatud oksüdatiivse stressi eest. Tõenduspõhine täiendav Alt Med 2015:957031 2015. doi:10.1155/2015/957031.
[44] Toidu ja ravimite manustamine. GRAS-i märge kõrge puhtusastmega kvertsetiini kohta; 2010. Lk. 1–41.
[45] Forman HJ, Davies KJA, Ursini F. Kuidas toitumisalased antioksüdandid tegelikult töötavad: nukleofiilne toon ja parahormees versus vabade radikaalide eemaldamine in vivo. Free Rad Biol Med 2014;66:24–35. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2013.05.045.
[46] Forrester JD, Hispaania DA. Clostridium ramosum baktereemia: juhtumiaruanne ja kirjanduse ülevaade. Surg Infect 2014;15(3):343–6. doi:10.1089/sur.2012.240.
[47] Fraga CG, Croft KD, Kennedy DO, Tomás-Barberán FA. Polüfenoolide ja muude bioaktiivsete ainete mõju inimeste tervisele. Food Function 2019;10(2):514–28. doi:10.1039/c8fo01997e.
[48] Fraga CG, Galleano M, Verstraeten SV, Oteiza PI. Põhilised biokeemilised mehhanismid polüfenoolide tervisele kasulike mõjude taga. Mol Aspects Med 2010;31(6):435–45. doi:10.1016/j.mam.2010.09.006.
[49] Fuggetta MP, Bordignon V, Cottarelli A, Macchi B, Frezza C, Cordiali-Fei P jt. Resveratrooli poolt põletikku soodustavate tsütokiinide alareguleerimine HTLV-1-nakatunud T-rakkudes. J Exp Clin Cancer Res 2016;35:118. doi:10.1186/s13046-016-0398-8.
[50] Gambini J, Inglés M, Olaso G, Lopez-Grueso R, Bonet-Costa V, Gimeno Mallench L jt. Resveratrooli omadused: metabolismi, biosaadavuse ja bioloogiliste mõjude in vitro ja in vivo uuringud loommudelitel ja inimestel. Oxidative Med Cellular Longevity 2015:837042 2015. doi:10.1155/2015/ 837042.
[51] Gao K, Xu A, Krul C, Venema K, Liu Y, Niu Y jt. Peamistest fenoolhapetest, mis moodustuvad inimese tee, tsitruseliste ja soja flavonoidlisandite mikroobse kääritamise käigus, on ainult 34-dihüdroksüfenüüläädikhappel antiproliferatiivne toime. J Nutrit 2006;136(1):52–7. doi:10.1093/jn/136.1.52.
[52] Gattinoni L, Coppola S, Cressoni M, Busana M, Rossi S, Chiumello D. COVID-19 ei põhjusta "tüüpilist" ägeda respiratoorse distressi sündroomi. Am J Respir Crit Care Med 2020; 201 (10): 1299–300. doi: 10,1164/rccm.{9}}LE.
[53] Geva-Zatorsky N, Sefifik E, Kua L, Pasman L, Tan TG, Ortiz-Lopez A jt. Inimese soolestiku mikrobiota kaevandamine immunomoduleerivate organismide jaoks. Cell 2017;168(5):928–43. doi:10.1016/j.cell.2017.01.022.
[54] Ghosh R, Chakraborty A, Biswas A, Chowdhuri S. Rohelise tee polüfenoolide hindamine uudsete koronaviiruse (SARS CoV-2) peamiste proteaasi (Mpro) inhibiitoritena – in silico dokkimis- ja molekulaardünaamika simulatsiooniuuring. J Biomol Struct Dyn 2020;0(0):1–13. doi:10.1080/07391102.2020.1779818.
[55] Glinsky GV. Pandeemiat leevendavate ainete kandidaatainete kolmepoolne kombinatsioon: D-vitamiini, kvertsetiini ja östradiooli ravimite omadused COVID-19 pandeemia sihipäraseks leevendamiseks, mis on määratletud SARS-CoV-2 sihtmärkide genoomikapõhise jälgimisega inimestel rakud. Biomeditsiin 2020;8:129. doi:10.3390/biomeditsiinid8050129.
[56] Gould KS, Lister C, Andersen OM, Markham KR. Flavonoidide funktsioonid taimedes. Artiklis: Flavonoidid, keemia, biokeemia ja rakendused. Boca Raton: CRC Press; 2006. lk. 397–442.
[57] Gu S, Chen Y, Wu Z, Chen Y, Gao H, Lv L jt. Soolestiku mikrobiota muutused COVID-19- või H1N1-gripiga patsientidel. Clin Infect Dis 2020 ciaa709. doi: 10.1093/cid/ciaa709.
[58] Ha SK, Park HY, Eom H, Kim Y, Choi I. Tsitrusviljade koorte narirutiini fraktsioon nõrgendab LPS-i poolt stimuleeritud põletikulist vastust NF-κB ja MAPK-de aktivatsiooni pärssimise kaudu. Food Chem Toxicol 2012;50(10):3498–504. doi:10. 1016/j.fct.2012.07.007.
[59] Hahn M, Baierle M, Charão MF, Bubols GB, Gravina FS, Zielinsky P jt. Polüfenoolirikas toit üldiselt ja mõju rasedusele: ülevaade. Drug Chem Toxicol 2017;40(3):368–74. doi:10.1080/01480545.2016.1212365.
[60] Hirano T, Murakami M. COVID-19: uus viirus, kuid tuttav retseptor ja tsütokiinide vabanemise sündroom. Immuunsus 2020. doi:10.1016/j.immuni.2020.04.003.
[61] Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S jt. SARS-CoV-2 rakkude sisenemine sõltub ACE2-st ja TMPRSS2-st ning seda blokeerib kliiniliselt tõestatud proteaasi inhibiitor. Cell 2020;181(2):271–280.e8. doi:10. 1016/j.cell.2020.02.052.
[62] Hu J, Webster D, Cao J, Shao A. Rohelise tee ja rohelise tee ekstrakti tarbimise ohutus täiskasvanutel – süstemaatilise ülevaate tulemused. Regulatory Toxicol Pharmacol 2018;95:412–33. märts. doi:10.1016/j.yrtph.2018.03.019.
[63] Huguet-Casquero A, Moreno-Sastre M, López-Méndez TB, Gainza E, Pe draz JL. Oleuropeiini kapseldamine nanostruktureeritud lipiidikandjatesse: biosobivus ja antioksüdantide efektiivsus kopsuepiteelirakkudes. Farmaatsia 2020;12(5):429. doi: 10.3390/pharmaceutics12050429.
[64] Hwang BY, Lee JH, Koo TH, Kim HS, Hong YS, Ro JS jt. Isodon japonicuse Kaurane diterpeenid pärsivad lämmastikoksiidi ja prostaglandiini E2 tootmist ning NF-KB aktivatsiooni LPS-stimuleeritud makrofaagide RAW264.7 rakkudes. Planta Medica 2001;67(5):406–10.
[65] Hybertson BM, Gao B, Bose S, McCord JM. Fütokeemiline kombinatsioon PB125 aktiveerib Nrf2 raja ja indutseerib raku kaitset oksüdatiivsete vigastuste eest. Antioksüdandid 2019;8(5):1–21. doi: 10.3390/antiox8050119.
