Bakteriaalne ja viiruslik kaasinfektsioon soolestikus: võistlusstsenaarium ja nende mõju peremeesorganismi immuunsusele

Abstraktne:Bakterid ja viirused on mõlemad olulised sooleinfektsioone põhjustavad patogeenid ning nende patogeensete mehhanismide uuringud keskenduvad tavaliselt ainult ühele patogeenile. Kliinilistes tingimustes esineb aga sageli bakteriaalseid ja viiruslikke kaasinfektsioone ning ühe patogeeniga nakatumine võib otseselt või kaudselt mõjutada teise patogeeniga nakatumise raskust. Kahe patogeeni sünergistlike või antagonistlike toimete esinemine kaasinfektsiooni korral võib mõjutada haiguse progresseerumist erineval määral. Bakterite, viiruste ja soolestiku koostoimete triaad hõlmab mitmeid põletikulise ja immuunsüsteemi signaalide, autoimmuunsuse, toitumise immuunsuse ja soolestiku mikrobioomi aspekte. Selles ülevaates arutasime erinevaid stsenaariume, mille vallandavad erinevad soolestiku bakteriaalsete ja viirusnakkuste järjekorrad, ning tegime kokkuvõtte nende kaasinfektsiooniga seotud sünergia või antagonismi võimalikest mehhanismidest. Samuti uurisime peremeesorganismi soolestiku immuunliideses bakteriaalse ja viirusliku kaasinfektsiooni regulatiivseid mehhanisme mitmest vaatenurgast.

Märksõnad: bakteriaalne-viiruslik kaasinfektsioon; signaali edastamine; autoimmuunsus; toitumisalane immuunsus; soolestiku mikrobioom

Tistanche kasulikud omadused meestele - tugevdavad immuunsüsteemi

1. Sissejuhatus

Kõhulahtisus on üks peamisi inimeste haigestumuse ja suremuse põhjuseid kogu maailmas [1], millel on suurem mõju alla 5-aastastele lastele [2–4]. Lisaks inimeste haigustele kaotavad mitmesugused kodulinnud ja koduloomad oma majanduslikku väärtust kõhulahtisuse tõttu [5–8]. Seedetrakti infektsioone võivad põhjustada mitmesugused patogeenid, nagu bakterid, viirused ja parasiidid. Võimalikud patogeenid on rotaviirus (RV) A, noroviirus (NoV) GI ja GII, adenoviirus, salmonella, Campylobacter jejuni, Shigella ja Escherichia coli (E. coli) [2,9]. Nende patogeenide kaasinfektsioonid põhjustavad sageli raskemaid tagajärgi kui ühe patogeeni infektsioonid [10]. Kuigi nende patogeenide põhjustatud üksikute infektsioonide mehhanisme on märkimisväärselt uuritud, on nendevaheliste kaasinfektsioonide regulatiivsete mehhanismide kohta vähe teada [11]. Bakteriaalsest ja viiruslikust kaasinfektsioonist põhjustatud kõhulahtisus on arengumaades oluline terviseprobleem [12]. Kaasinfektsiooni mehhanismide mõistmine on täpsemate haigustõrjestrateegiate väljatöötamiseks hädavajalik. Arpit Kumar Shrivastava jt. tegi patogeensed testid India lastekliinikust 130 ägeda kõhulahtisusega lapse väljaheiteproovidele ja näitas, et patogeensed organismid olid peamiselt E. coli (30,07%), millele järgnesid RV (26,15%), Shigella (23,84%), adenoviirus ( 4,61%), Cryptosporidium (3,07%) ja Giardia flagellates (0,77%) ning 44 juhtu 130-st (33,84%) olid nakatunud samaaegselt kahe või enama patogeeniga [4]. Shilu Mathew et al. testiti 70 gastroenteriiti põdeva pediaatrilise patsiendi patogeene ning esines erineva raskusastmega segatud viirus- ja bakteriaalseid infektsioone, sealhulgas RV, NoV, enteroaggregatiivne E. coli (EAEC) ja enteropatogeenne E. coli (EPEC). Võrreldes ainult RV ja NoV infektsioonidega, suurendavad EPEC ja EAEC kaasinfektsioonid kõhulahtisuse ja oksendamise sagedust [13].

Tistanche toidulisandi eelised - ravige kõhukinnisust

Kaasinfektsioonid põhjustavad soolestiku mikrofloora arvukuse muutumist, soolestiku mikroobide mitmekesisuse vähenemist ja soolestiku mikrofloora häirete suurenemist [14,15], mis on saavutatud Clostridiaceae ja Streptococcaceae suurema arvukusega soolestikus, mikrobiota võib interakteeruda otse epiteelirakkudega. mis põhjustab põletikulises protsessis mitmeid sündmusi [13]. Seevastu Sabrina J. Moyo et al. analüüsis Tansaanias 723 kõhulahtisusega lapse väljaheiteproove ja leidis, et kaasinfektsioonid esinevad sageli kõhulahtisuse korral, kuid mõnikord suurendab kaasnakkus ühe patogeeni patogeensust ja vähendab kaasinfektsiooni, ilma et kaasinfektsioon mõjutaks kõhulahtisuse raskusaste [16]. See erineb üldlevinud arusaamast, et mida rohkem on patogeene, seda raskem on infektsioon, mis viitab sellele, et kaasinfektsiooni puhul on veel selgitamata regulatiivseid mehhanisme. Soolestikus on suurimad limaskestapinnad ja see toimib inimkeha suurima immuunorganina. Soolestik puutub kokku keerulise keskkonnaga, kus see puutub pidevalt kokku mitmete võõrantigeenide stiimulitega [17,18]. Kaasasündinud või mittespetsiifiline immuunsüsteem soolestikus on meie keha esimene kaitseliin ja koosneb immuunrakkudest ja muudest immuunefektoritest. Kaasasündinud immuunsusrakud hõlmavad mitmesuguseid rakutüüpe, sealhulgas sooleepiteelirakud (IEC) [19], mononukleaarsed makrofaagid, dendriitrakud, looduslikud tapjarakud, nuumrakud, granulotsüüdid, M-rakud jne. Immuunsuse efektorid on peamiselt ained, mida sekreteerivad immuunrakud, nagu mutsiin, sekretoorne immunoglobuliin A (sIgA) ja defensiinid [20]. IEC-d, mononukleaarsed fagotsüüdid ja soolestikuga seotud lümfoidkoed mängivad olulist rolli soolestiku mikrobiomi elementide tuvastamisel ja immuunvastuse reguleerimisel [21]. Lisaks sellele on üha rohkem tõendeid selle kohta, et autonoomsed närvid ja neurotransmitterid, aga ka neuropeptiidid moduleerivad soolestiku immuunsüsteemi ja seega ka soole põletikulist protsessi [22]. Enteraalsel närvisüsteemil (ENS) on laialt levinud innervatsioon teistele kehaorganitele, sealhulgas kesknärvisüsteemile, muutes keskkonnast pärinevad keemilised signaalid neuronaalseteks impulssideks, et kontrollida ja integreerida kõiki keha tegevusi. See moodustab keeruka enteraalse neuroimmuunsuse võrgustiku, et tajuda seedetrakti dünaamilist ökosüsteemi ja sellele reageerida [23]. Stimuleerimisel tuvastab soolestik (või tunneb ära) patogeeniga seotud molekulaarmustri molekulid (PAMP) ja kahjustusega seotud molekulaarmustri molekulid (DAMP-d) erinevate mehhanismide [24] kaudu, reguleerides allavoolu geenide transkriptsiooni ja põletikulisi reaktsioone [25]. Hiljutised uuringud viiruste ja bakterite koostoimete kohta näitasid, et eukarüootsete viiruse ja bakterite koostoimed võivad olla levinud ja avaldada tõsist mõju mikroobide patogeneesile, mis nõuab edasist uurimist [10]. Kaasnakatavate patogeenide vastastikmõjud peremeesorganismis võivad muuta patogeeni ülekandumist ja nende mõju sõltub üldiselt patogeenide peremeesorganismi saabumise suhtelisest järjestusest (peremehesisene eelistusefekt) [26]. Korduvalt on esile tõstetud hingamisteede epiteeli bakteriaalse ja viirusliku kaasinfektsiooni kliinilist ja põhiuuringut. Sooleepiteelis on kaasinfektsiooni kliinilisi juhtumeid teatatud rohkem, kuid interaktsioonimehhanismide uurimine jääb algstaadiumisse [27]. Selles ülevaates arutasime soolestikus esineva bakteriaalse ja viirusliku koinfektsiooni erinevaid stsenaariume ja kaasinfektsiooni mõju peremeesorganismi soolestiku immuunsusele ning tegime kokkuvõtte ka praegu teadaolevatest molekulaarsetest mehhanismidest ja aktuaalsetest probleemidest soolestiku kaasinfektsiooni valdkonnas. patogeenid, mis võivad anda uusi ideid tulevasteks uuringuteks.

cistanche ürt- Ravige kõhukinnisust

2. Tõelised "tapjad" on bakterid või viirused? Nakatumise järjekord on oluline

Esialgsed uuringud bakteriaalse ja viirusliku kaasinfektsiooni kohta algasid "hispaania gripiga", kus 95% suremusest oli tingitud Streptococcus pneumonia ja Staphylococcus aureuse kaasinfektsioonist. Varasemad teadlased uskusid, et see oli suhteliselt sirgjooneline oportunistlik lähenemisviis, mille puhul looduslikult uinuvad bakterid, nagu Staphylococcus aureus, kasutasid ära primaarsete viirusnakkuste põhjustatud vähenenud immuunsust, et muutuda patogeenseks. See on aga liialt lihtsustatud; kuigi kaasinfektsioon sageli süvendab ja pikendab sümptomeid, võib see mõnel juhul neid leevendada [28]. Kuigi seda seisundit leitakse hingamisteede patogeenidega kaasnevate infektsioonide korral, esineb see sarnases olukorras ka soolestiku kaasuvate infektsioonide korral.

2.1. Viirusinfektsioon, millele järgneb bakterid / bakterite oht

Kui viirused tungivad peremeessoolerakkudesse, põhjustab rakumembraanide seisund ja immuunfunktsiooni pärssimine suurenenud haavatavust soolestiku bakteriaalsete infektsioonide suhtes; kui aga soolestik on vähem vastuvõtlik patogeensete bakterite poolt nakatumisele ja on kaitseseisundis, võivad teatud viirused stimuleerida soolestiku immuunsüsteemi. Selles jaotises kirjeldame enteroviiruse infektsioonile järgnevate sekundaarsete bakteriaalsete infektsioonide erinevaid mõjusid.

2.1.1. Viirus nakatab esmalt ja soodustab bakteriaalset nakatumist

Soolestikus looduslikult asustavate viiruste poolt esile kutsutud rakulised modifikatsioonid võivad moduleerida teiste patogeenide (nt bakterid või viirused) võimet kleepuda epiteelirakkudele ja neid tungida ning põhjustada või soodustada raskemaid infektsioone inimestel. Viirused, kuidas bakteriaalset infektsiooni sünergiseerivad, hõlmavad individuaalseid või kombineeritud mehhanisme, nagu rakuliste retseptorite ülesreguleerimine, epiteeli barjääride katkestamine ja immuunsüsteemi pärssimine [29, 30]. Transmissiivne gastroenteriidi viirus (TGEV) on koroonaviirus, mida iseloomustavad kõhulahtisus ja kõrge haigestumus ning püsiv TGEV-infektsioon kutsub esile sooleepiteeli-mesenhümaalse ülemineku (EMT), st rakkude konversioon epiteelirakkudest mesenhümaalseteks rakkudeks soodustas motoorikat ja invasiivsust ning suurendas Enterokokoki adhesiooni. näohooldusvahendid (E. facials) ja enterotoksigeenne E. coli (ETEC) K88 rakkudele [31]. Patogeensed bakterid seonduvad esmalt tõmbluku mehhanismi kaudu bakteriaalse retseptori fibronektiiniga ja seejärel rakku tungimiseks membraanivalgu integriiniga 5. Samuti tungib see peremeesorganismi läbi laienenud rakuvahe. EMT ümberpööramine reguleerib alla integriin 5 ja fibronektiini ekspressiooni ning pärsib ETEC K88 adhesiooni IEC-dega (joonis 1A) [7,31]. RV-d on kaheahelalised RNA-viirused, mis kuuluvad perekonda Reoviridae ja nakatavad peensoole suu kaudu. Inimese käärsoole adenokartsinoomi rakumudelis muudab RV-nakkus Caco{11}} rakud vastuvõtlikumaks Yersinia pestis'e ja Yersinia pseudotuberculosis'e suhtes peensooles, tugevdades varajasi bakteri-rakkude interaktsioone ja internaliseerumist. Bakterite rakusisene vohamine põhjustab intratsütoplasmaatilisi organellide kahjustusi, mille tulemusena väheneb viiruse antigeeni süntees keset kaasinfektsiooni [32]. Aeromonas on rühm gramnegatiivseid lühikesi vardaid perekonnast Vibrionaceae, mis on olulised kalade patogeenid ja põhjustavad mõnikord inimestel ja loomadel kõhulahtisust ja sooleväliseid infektsioone [33]. Caco-2 rakkude eelnakatamine RV-ga võib samuti mõjutada mõnede Aeromonase liikide kleepumisomadusi peremeesrakkudega ja see toime varieerub sõltuvalt viirusinfektsiooni kestusest (joonis 1A) [34]. Listeria monocytogenes (L. monocytogenes) on grampositiivne bakter ja selle patogeneesi võtmeetapp on selle mikroorganismi invasioon IEC-desse [35]. RV või polioviiruse (PV) ja L. monocytogenes'e kaasinfektsiooni uuriti Caco-2 rakkudes, kus RV-ga nakatunud rakkudel ilmnes L. monocytogenes'e tõhustatud internaliseerumine ja see soodustas bakterite replikatsiooni, samas kui PV infektsioonil oli ainult kerge häiriv mõju bakterite sisenemisele enne nakatumist, takistades teatud määral bakterite vohamist (joonis 1A) [36].

Joonis 1. Bakteriaalne ja viiruslik kaasinfektsioon soolestikus. (A) viirused soodustavad bakteriaalseid infektsioone;

2.1.2. Viirus nakatab esmalt ja pärsib bakteriaalset nakatumist

Viirusnakkuste korral reageerib peremehe kaasasündinud immuunsüsteem patogeeni stimulatsioonile kohe; see võib piirata patogeenset infektsiooni ja seejärel käivitada sobivad signaalid, et aktiveerida adaptiivne immuunvastus nakatava mikroorganismi eemaldamiseks. Seevastu kui immunosupressiivsete viiruste klass koloniseerib esmakordselt soolestikku, pärsib see peremeesorganismi immuunsüsteemi ja viib bakterite lihtsama koloniseerimiseni [37]. Näiteks enteroviirus 71, mis võib algselt koloniseerida soolestikku ja põhjustada süsteemseid kahjustusi, aktiveerib immuunsüsteemi ja pärsib hilisemas staadiumis teiste patogeenidega nakatumist [37,38].

Barton et al. teatasid, et hiire gamma-herpesviirusega 68 või hiire tsütomegaloviirusega latentselt nakatunud hiirtel oli L. monocytogenes'e pärssiv toime [39]. Inhibeeriv toime sõltub makrofaagide süsteemsest aktiveerimisest ja tsütokiinide tootmisest aluseks olevas kaasasündinud immuunsüsteemis, sealhulgas tsütokiini interferooni tootmisest. Nende tulemuste põhjal võib oletada, et viiruste varjatud nakatumine kohandab peremeesorganismi immuunsusrežiimile ja valmistab peremeesorganismi ette võitlema bakterite vastu [39, 40]. Astroviirused võivad jäljendada ka mikrobiota rolli immuunläve seadmisel ja epiteeli kaitsmisel soolepatogeenide eest, indutseerides III tüüpi IFN ekspressiooni IEC-des [41]. Nov-nakkus võib mängida kaitsvat rolli DSS-indutseeritud soolekahjustuse ja hiire tsitrobakteri poolt põhjustatud sooleinfektsioonide korral, kutsudes esile IFN-I (/) vastuse hiire käärsooles ja soodustades interleukiin 22 (IL-22) tootmist looduslike lümfotsüütide poolt (Joonis 1B) [42].

cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi

2.1.3. Viirus nakatab esmalt ja selle paljunemist mõjutavad hiljem nakatavad bakterid

Huvitav on see, et nakkuse määrajad ei ole kooskõlas mikroorganismide nakatunud järjestusega. Mõnel juhul ei mõjuta mitte ainult esimene kaasnakkus, vaid viimane võib mõjutada ka seda, kes esimesena koloniseerib. Juba 1996. aastal on F. Superti jt. leidis, et 5-tunnine koosinkubeerimine L. monocytogenes'ega temperatuuril 37 ◦C suurendab RV antigeeni sünteesi, kuid see ei mõjutanud PV replikatsiooni Caco-2 rakkudes [36]. See artikkel näitas, et enterotsüütide sarnaste rakkude nakatumine erinevate enteroviiruste poolt võib mõjutada rakkude vastuvõtlikkust sekundaarsele bakteriaalsele invasioonile, kuid mehhanismi ei uuritud põhjalikult. Nov ja Salmonella on peamised patogeenid, mis mõjutavad inimeste tervisekaitset. Hiire NoV (MNV) aktiveerib kaspaaside vahendatud apoptootilisi radu, mis tapavad peremeesrakke ja tekitavad produktiivseid infektsioone [43]. Salmonella on invasiivne patogeen, mis koloniseerib peremeesrakke, hoides ära rakusurma ja suurendades rakkude ellujäämist, luues seeläbi peremeesrakkudes pikaajalise infektsiooni [44]. RAW 264.7 rakkude nakatumine hiire NoV-ga põhjustab apoptoosi ja Salmonella Heidelbergi suurenenud replikatsiooni polü-ADP riboosi polümeraasi (PARP), kaspaaside 3 ja 9 lõhustamise kaudu [43,45]. Sellegipoolest blokeeris Salmonella Heidelbergiga nakatumine MNV põhjustatud apoptootilise protsessi ja see võib olla seotud III tüüpi sekretsioonisüsteemi efektori SopB poolt indutseeritud PI3K/Akt raja aktiveerimisega (joonis 1C) [45].

2.2. Bakteriaalsed infektsioonid, millele järgnevad viirused

Piiridevahelised interaktsioonid bakterite ja viiruste vahel mängivad peremees-patogeeni liideses üliolulist rolli. Sarnaselt 2.1-ga on bakteriaalsetel infektsioonidel järgnevatele viirusnakkustele kaks mõju. Ühest küljest võivad enterobakterid aidata kaasa ka paljudele enteroviiruste infektsioonidele, nt paljud enterobakterid parandavad PV segunemise tõhusust ja sobivust, soodustades viiruse DNA rekombinatsiooni [46]; teatud polüsahhariidid ja lipiidid soolebakterite pinnal võivad parandada mõnede enterokatte viiruste termilist stabiilsust [10]. Teisest küljest võivad soolebakterid pärssida viirusnakkust, nt Salmonella pärsib Nov replikatsiooni hiire makrofaagides [45]; bakteriotsiin CRL35 (ECRL), mida eritab E. fecalis, pärsib viirusnakkuse ja replikatsiooni jaoks vajalike viiruse glükoproteiinide sünteesi [47]; viirusevastase toimega mikrobakteriotsiinide olemasolu bakterite supernatantides vähendab oluliselt viiruse tiitreid in vitro [48].

2.2.1. Bakterid nakatavad esmalt ja soodustavad viirusnakkust

Mikrobioota suurendab enteroviiruste replikatsiooni ja levikut mitme mehhanismi kaudu. Me mõistame tavaliselt, et bakterid võivad pärssida kaasasündinud immuunvastust, et kaitsta viirusi kliirensi eest [46, 49]. Bakteriaalsete pinnapolüsahhariidide otsene seondumine võib suurendada enteraalsete virioonide stabiilsust ja suurendada viiruse seondumist peremeesretseptoritega [50].

Teatud tüved suurendavad imetajarakkude viiruslikku kaasinfektsiooni. Bakterite poolt vahendatud viiruslik kaasinfektsioon on seotud bakterite kleepumisega rakkudele [50]. RNA-viirused, nagu PV, enteroviirused ja NoV-d, eksisteerivad geneetiliselt mitmekesiste viirusrühmadena, millel on erinevad kohandused, ja nende RNA-de mutatsioonid replikatsiooni ajal võivad põhjustada kahjulikke tagajärgi [51]. Leiti, et enteraalne PV seondub otse mitmesuguste bakteritega, soodustades seeläbi peremeesrakkude tugevamat viirusinfektsiooni ja vahendades tõhusamat viiruse rekombinatsiooni. Oluline on see, et viirustega seotud bakteritüved aitavad kaasa kahe erineva viiruse vahelise geneetilise rekombinatsiooni soodustamisele, kõrvaldades seeläbi kahjulikud mutatsioonid, taastades viiruse sobivuse ja saades järglasi, kellel on võime kasvada muidu piiravates tingimustes (joonis 1D) [46] . Enteroviirused võivad seonduda bakteritega bakteripinna polüsahhariidide kaudu. Arvatakse, et sooleepiteelis ekspresseeritud koe veregrupi antigeenid (HBGA-d) on inimese NoV-de (HuNoV) retseptorid või kaasretseptorid [52]. HuNoV-d interakteeruvad HBGA glükaaniga ja seonduvad spetsiifiliste bakteritega [53]. Enteroviiruste seondumine bakterite ümbrise komponentidega suurendab ka nende termilist stabiilsust (joonis 1D) [54]. Bakterite pinna polüsahhariidide otsene sidumine suurendab enteroviiruse osakeste stabiilsust ja suurendab viiruse seondumist peremeesretseptoritega. Sharon K. Kuss et al. leidis, et PV elujõulisus suurenes oluliselt pärast inkubeerimist gramnegatiivsete (E. coli) või grampositiivsete (Bacillus cereus (B. cereus), E. facials) bakteritega. Kokkupuude B. cereusega suurendas PV adhesiooni Hela rakkudega ja suurendas nakkavust rohkem kui 500% [55]. Edasised uuringud näitasid, et bakteriaalsed komponendid – lipopolüsahhariid (LPS), peptidoglükaan (PG) ja teised N-atsetüülglükoosamiini sisaldavad polüsahhariidid suurendasid PV seondumist selle retseptoritega ja viiruse levikut (joonis 1D) [55]. Sellest järeldub, et bakterikomponentidega seondumine suurendab kõrge temperatuuriga kokkupuutel viiruse kesta stabiilsust ja soodustab enteroviiruste kohanemist keskkonnaga [56].

Tsistantsi mõjudtubulosa- Ravige kõhukinnisust

2.2.2. Bakterid pärsivad viirusinfektsioone

NoV ja Salmonella kaasinfektsioonide käigus leiti, et Salmonella enterica RAW 264.7 rakkude eelinfektsioon vähendas hiirtel NoV replikatsiooni, blokeerides viiruse seondumist makrofaagidega viiruse elutsükli alguses ja indutseerides viirusevastaste tsütokiinide tootmist, näiteks IL-6, IFN- , TNF- hiljem [11,45,57]. Lisaks elusbakteritele indutseerivad teatud bakterikomponendid Toll-like retseptorite (TLR) kaudu kaasasündinud viirusevastast immuunsust. 1. tüüpi pilusadhesiini FimH-indutseeritud kaasasündinud viirusevastane immuunsus on seotud IFN-i tootmisega ja nõuab MyD88, Trif, TLR4, IRF-3 ja I tüüpi IFN-i signaalide kaasamist (joonis 1C) [58]. Bakteriaalne flagelliin, mis on bakteriaalse flagellumi põhikomponent, võib tõhusalt aktiveerida peremeesorganismi kaitsegeeni ekspressiooni IEC-des, mida peetakse peamiseks immuunaktivaatoriks soolestikus ja mida kasutatakse adjuvandina mitme vaktsiini väljatöötamisel [59, 60]. Zhang et al. teatas, et hiiremudeli süsteemne ravi bakteriaalse flagelliiniga võib ennetada ja ravida RV-nakkust. Seda kaitset saab laiendada ka teistele enteroviiruse infektsioonidele, sealhulgas eutheria viirusele [61]. Viirusevastase infektsiooni esilekutsumine flagelliini poolt sõltub Toll-sarnase retseptori 5 (TLR-5) ja NOD-sarnase retseptori C4 (NLRC-4) aktiveerumisest dendriitraku pinnal ning allavoolu induktsioonist. tsütokiinid IL-22 ja IL-18 [62]. IL-18-indutseeritud apoptoosi ja IL-22-indutseeritud proliferatsiooni kombinatsioon põhjustab villi epiteelirakkude kiirema ringluse kui uute rakkude viirusnakkuse kiirus (joonis 1C) [61].

2.3. Enteraalsete patogeenide vahelise sünergismi või antagonismi mehhanismid

Üha ilmsemaks muutub, et kuningriikidevaheline suhtlus ning bakterite ja viiruste vaheline interaktsioon mängib peremees-patogeeni liideses olulist rolli [50]. Üldiselt jaguneb soolestiku patogeenidega kaasinfektsiooni mõju kaheks peamiseks aspektiks: esiteks, otsene interaktsioon patogeenide vahel, nagu bakteriaalsete pinnapolüsahhariidide seondumine viirusosakestega, suurendab nende termilist stabiilsust [54,56]. Teiseks mõjutab kaudse tegevuse korral patogeeni infektsioon peremeessoolestikku ja see läheb "häiritud" olekusse, mis on vastuvõtlik teiste patogeenide poolt nakatumisele, nagu kahjustatud soolebarjäär, soolefloora häired ja rakupinna retseptori ekspressiooni ülesreguleerimine [63], jne (joonis 1E). On olemas ka antagonism patogeenide vahel, sealhulgas, kuid mitte ainult, erinevate patogeenide vaheline toitumisalane konkurents [64]; teatud bakterite sekretsioonid pärsivad oluliste viirusvalkude sünteesi; esimene nakatunud patogeen aktiveerib kaasasündinud immuunkaitse hilisemate patogeenide vastu [39,40]; avaldab immuunkaitseseisundit või stimuleerib peremeesorganismi vabastama ainet, mis ei ole talle kahjulik, kuid inhibeerib viimase nakatumist, nagu interferoonid, bakteriotsiinid, viirusevastase toimega antimikroobsed peptiidid jne (joonis 1E) [29,57] .

3. Patogeenide koostoimete mõju peremeesorganismi soolestiku immuunsusele (meisterlik kohtumine patogeeni ja soolestiku vahel)

Sool on suur ja korrastatud tervik; nakatumise ajal võib see tasakaal häiruda. Seos bakterite, viiruste ja soolestiku immuunsuse vahel on keeruline ja mitmesuunaline ning nende kolme vaheline koostoime hõlmab erinevaid mehhanisme [65]. Selles ülevaates klassifitseeritakse need koostoimed üldjoontes ja kirjeldatakse üksikasju viies aspektis: soolestiku rakud ja nende sekreteeritud efektorid, signaalimine, autoimmuunsus, toitumise immuunsus ja soolestiku mikrobioom.

3.1. Soole immuunrakud ja nende sekreteeritud ained

Sooleepiteel koosneb kuuest funktsionaalselt määratletud diferentseeritud rakust: enterotsüüdid, enteroendokriinsed rakud, Panethi rakud, tuftrakud, kuperakud ja mikrovoldirakud (M) [25]. Need rakud mängivad rolli vastavalt toitainete imendumisel, hormoonide sekretsioonil, antimikroobse peptiidi (AMP) sekretsioonil, maitse-kemosensoorsel reaktsioonil, lima tootmisel ja antigeeni proovide võtmisel [66]. Kuigi epiteelirakke ei peeta tavaliselt immuunrakkudeks, on nad infektsioonidele väga reageerivad ja mängivad olulist rolli immuunkaitse loomisel soolestikus, kasutades nii autonoomseid kui ka tahtmatuid mehhanisme [67]. Tihedad rakkudevahelised ühendused moodustavad soolebarjääri, et kontrollida mikrobiota, toitainete ja muude ainete sisenemist luumenist organismi [18,68]. Enterotsüütide pinnal esinevad teatud valgud, mis võivad toimida patogeenide retseptoritena [68, 69]. Stimuleerides patogeeni, toodavad enterotsüüdid antimikroobseid aineid, näiteks pärsivad lokaalset nakatumist sekreteeritud tegurite kaudu. Lisaks toodavad enterotsüüdid tsütokiine ja kemokiine, mis koordineerivad immuunvastuseid ja kutsuvad esile süsteemse immuunsuse kudedes elavate immuunrakkude kaudu [67]. Viirused ja intratsellulaarsed bakteriaalsed patogeenid (IBP-d) tungivad monotsüütidesse/makrofaagidesse (MO-d/MP-d) ja dendriitrakkudesse, epiteelirakkudesse, fibroblastidesse ja soole endoteelirakkudesse. Kuid need lõpuks diferentseerunud rakud jäävad nakatumise ajal vaiksesse metaboolsesse olekusse ega suuda vastu võtta viiruste ja IBP-de tõhusat rakusisest replikatsiooni. Viirused ja IBP-d võivad peremeesraku metabolismi ümber programmeerida patogeenispetsiifilistel viisidel, et suurendada toitainete, energia ja metaboliitide pakkumist, mis nõuavad patogeeni replikatsiooni võimaldamist [70]. Lühidalt öeldes manipuleerib enamik viirusi peremeesraku metabolismi "viirust soodustavate metaboolsete muutuste" kaudu, et optimeerida viiruse biosünteesivajadusi. Lisaks on peremeesrakud välja töötanud metaboolsed strateegiad viiruse replikatsiooni pärssimiseks "viirusevastaste metaboolsete muutuste" kaudu [70,71]. Tuftrakud on kemosensoorsed rakud, mis on seotud soolestiku immuunsusega tsütokiinide, näiteks IL-25 tootmise kaudu [72]. CD300lf on MNV retseptor. Leiti, et kobarrakud on haruldane IEC tüüp, mis ekspresseerivad CD300lf ja on hiire soolestiku MNV sihtrakud. Leiti, et 2. tüüpi tsütokiinid, mis indutseerivad klastrirakkude proliferatsiooni, soodustavad MNV nakatumist in vivo. Need tsütokiinid võivad asendada kommensaalse taimestiku rolli viirusinfektsiooni soodustamisel [73]. Epiteeli mikrovoldirakud (M) asuvad folliikuliga seotud epiteelis ja võivad vedelikufaasi tsütosoolse joomise ja retseptori vahendatud endotsütoosi kaudu võtta erinevaid aineid, nagu lahustuvad antigeenid ja mikroorganismid [74]. M-rakkudest sõltuvat antigeeni omastamist vahendavad vähemalt osaliselt spetsiifilised retseptorid, nagu 1-integriinid, raku prioonvalgud ja glükoproteiin-2 (GP2). GP2-sõltuv bakteriaalne omastamine käivitab M-rakkude antigeenispetsiifilise sekretsiooni ja võib rakulist immuunsust vahendades säilitada soolestiku immuunhomeostaasi [75]. M-rakkudest sõltuv antigeeni transport soodustab rakulist immuunvastust soolestiku kommensaalse floora vastu, et leevendada hiirtel patogeenset bakteriaalsest infektsioonist põhjustatud koliiti [76]. Erinevad soolepatogeenid, nagu Shigella, Yersinia pestis, Brucella abortus, eutherian viirus ja sügelev prioonvalk, kasutavad M-rakke aga esialgse invasiooni portaalina [74]. Sellest tulenevalt on M-rakkudest sõltuval antigeeni omastamisel nii kasulik kui ka kahjulik roll limaskesta infektsiooni ja peremeesorganismi kaitse keskkonnas (joonis 2).

Joonis 2. Bakteriaalse ja viirusliku kaasinfektsiooni võistlusstsenaarium ning nende mõju peremeesorganismi immuunsusele

Panethi rakud on spetsiaalsed IEC-d, mis piiravad bakterite sissetungi, sekreteerides antimikroobseid valke, sealhulgas lüsosüümi [77, 78]. Patogeensed mikroorganismid võivad häirida Golgi aparaati, vallandada endoplasmaatilise retikulumi (ER) stressi, häirida valkude sekretsiooni ja pärssida antimikroobse valgu kohaletoimetamist, pärssides seeläbi soolestiku antimikroobset kaitset. Bakteriaalse infektsiooni ajal võib lüsosüümi sekreteerida sekretoorse autofagia kaudu (alternatiivne autofagiapõhine sekretoorne rada), minnes seega mööda traditsioonilisest sekretoorsest rajast; bakterite poolt indutseeritud endoplasmaatilise retikulumi stress vallandab Panethi rakkudes sekretoorse autofagia, mis nõuab natiivsetelt immuunrakkudelt eksogeenseid signaale [77]. AMP-d on suur klass väikeseid, tavaliselt positiivselt laetud polüpeptiide, mis on bakterite, seente ja muude mikroorganismide rakumembraanide vastu [67]. Imetajate Panethi rakud on peamised AMP tootjad soolestikus. Salmonella infektsioon põhjustab Panethi rakkude ja IEC-de arvukuse suurenemist ning aktiveerib ulatuslikult antimikroobse programmi [79]. Panethi rakud võivad bakteripopulatsioone reguleerides kaudselt mõjutada soolestiku mikrobiotat või viirusnakkuse tagajärgi. Panethi rakud mängivad võtmerolli ka peremeesorganismi kaitses, tuvastades mikroobid TLR-ide kaudu [78]. Seega mängivad Panethi rakud mikrobioomi ja peremeesorganismi kaitse moodustamisel lahutamatut rolli. III tüüpi looduslikud lümfotsüüdid (ILC3) esinevad lümfoidorganites ja soolestikus ning on vajalikud soolestiku bakteriaalsete infektsioonide vastu resistentsuse tagamiseks. G-valguga seotud retseptor 183 (GPR183) on kemotaktiline retseptor, mida ekspresseeritakse hiirtel ja inimestel ILC3-l. In vivo põhjustab GPR183 puudulikkus ILC3 ebakorrapärast jaotumist mesenteriaalsetes lümfisõlmedes ja vähendab ILC3 akumuleerumist soolestikus ning seega on GPR{16}}puudulikud hiired vastuvõtlikumad patogeensete soolebakterite poolt nakatumisele [80]. Lisaks ekspresseerib ILC3 vasoaktiivse intestinaalse peptiidi (VIP) retseptorit 2 (VPAC2) ja tuvastati, et VIP suurendab resistentsust hiire Citrobacter'i infektsiooni suhtes, soodustades ILC3 CCR9 ekspressiooni ja soolestiku värbamist [81]. Salmonella Typhimurium (STM) on soolepatogeen, mis vallandab põletiku ja seejärel programmeerib põletik ümber soolestiku metaboolse ja immuunkeskkonna, soodustades seeläbi STm laienemist [82]. Soole limaskest sekreteerib soolestiku luumenisse mitmeid antimikroobseid peptiide, sealhulgas antimikroobset lektiini RegIII [83] ja uudset bakteritsiidset valku SPRR2A (väike proliinirikas valk 2A) [84]. RegIII suurendab limaskesta põletikku, suurendades hiirel TNF- ja IL-6 tsütokiinide, Kc ja Mpi2 kemokiinide ning lipokaliini-2 taset. STm-nakkuse äge faas soodustab STm-i püsivat soolestiku kolonisatsiooni [83]. RegIII muutis nakatumise ajal põhjalikult ka kommensaalse taimestiku koostist, vähendades anafülaktiliste batsillide osakaalu. See pikendab patogeensete bakterite püsivat koloniseerimist ja enteropaatia kestust infektsioonide ajal, samas kui spetsiifiliste miimika või B6-vitamiini lisamine kiirendab soolepatogeenide kliirensit ja leevendab enteropaatiat [83]. Uus bakteritsiidne valk SPRR2A (väike proliinirikas valk 2A) erineb teadaolevast taimestikust põhjustatud AMP-st oma fülogeneesi ja toimemehhanismi poolest, on indutseeritud 2. tüüpi parasiitidevastase immuunsusega ning inhibeerib selektiivselt grampositiivseid kommensaalseid ja patogeenseid baktereid, soolebarjääri kaitsmine bakteriaalse invasiooni eest soolehelmintiainfektsioonide ajal [84]. Interferoone toodavad lümfotsüüdid. I tüüpi (IFN- / ) ja III tüüpi (IFN-λ1-4) IFN-id avaldavad rakkudele sünergistlikku viirusevastast toimet, kutsudes esile sadade viirusevastaste IFN-stimuleeritud geenide (ISG) transkriptsiooni ja soodustades viiruse kliirensit [85]. On olulisi tõendeid selle kohta, et I tüüpi IFN-i kõrge ekspressioonitase võib kahjustada antimikroobset immuunvastust ning viirus-bakteriaalsete kaasinfektsioonide korral arvatakse, et I tüüpi IFN on oluline sekundaarsete bakteriaalsete infektsioonide soodustamisel. I tüüpi IFN-iga on teadaolevalt seotud erinevad mehhanismid, sealhulgas Th17 ja neutrofiilide reaktsioonide inhibeerimine; vähenenud neutrofiilide tootmine, värbamine ja ellujäämine; neutrofiilide kemotaktiliste ainete pärssimine; ja vähendas T-rakkude IL-17 tootmist [86]. III tüüpi IFN-id (IFN-λ) on nakkustormi keskmes [85]. III tüüpi IFN-id kaitsevad täiskasvanud ja imetavaid hiiri enteroviiruse infektsiooni ja enteroviiruse põhjustatud surma eest [87]. Hiire RV indutseerib IEC-s IFN-l ekspressiooni ja IL-1 tootmist, samas kui IEC-st tuletatud IL-1 aktiveerib IL-22 ekspressiooni soolestiku ILC3 populatsioonis lamina propriast. IL-22 aktiveerib sünergistlikult STAT1 koos IFN-l-ga, et vähendada enteraalset RV infektsiooni. Kombineeritud ravi IL-22 ja IL-18 kaitses hiiri RV infektsiooni ja patoloogiliste vigastuste eest [67]. Nov-infektsioon võib mängida kaitsvat rolli DSS-indutseeritud soolekahjustuse ja hiire tsitrobakteri poolt põhjustatud sooleinfektsiooni korral, kutsudes esile IFN-I vastuse hiire käärsooles, et soodustada IL-22 tootmist looduslike lümfotsüütide poolt (joonis 2) [42] . IFN- ja IFN hoidsid ära NoV-ga süsteemse infektsiooni hiirtel, kuid ainult IFN-λ kontrollis püsivat sooleinfektsiooni, mis viitab sellele, et IFN-λ inhibeerib spetsiifiliselt soole NoV-d [88]. Seega mängib IFN-λ olulist rolli soole limaskesta kaitsmisel viirusnakkuse eest [57]. Lisaks mängib IFN-λ rolli mitmesuguste rakusiseste ja rakuväliste bakteriaalsete nakkushaiguste korral, sealhulgas L. monocytogenes, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza, Staphylococcus aureus, Salmonella enterica, Shigella ja Mycobacterium tuberculosis [89]. Näiteks hiire platsenta nakatumine Listeria monocytogenesega põhjustas IFN-λ2/λ3 mRNA ekspressioonitasemete ülesreguleerimise platsentas, mis näitab, et IFN-III aitab kaasa epiteeli kaitsele bakteriaalse infektsiooni eest (joonis 2) [90]. D-vitamiini retseptor (VDR) kuulub tuumaretseptorite perekonda, mida ekspresseeritakse tugevalt peensooles ja käärsooles ning mis täidavad kriitilist rolli kohalikus ja süsteemses immuunsuses, peremeesorganismi kaitses ning peremees-mikroobide vastasmõjus [91]. VD-VDR signaalimine säilitab soole barjääri funktsiooni erinevate mehhanismide kaudu, nagu näiteks tiheda ristmiku valgu ekspressiooni ülesreguleerimine, IEC apoptoosi pärssimine, autofagia soodustamine IEC-s ja limaskesta paranemise tõhustamine [91]. VDR-il on reguleeriv toime nii bakteriaalsete kui ka viiruslike sooleinfektsioonide korral. Rong Lu et al. leidis, et Panethi rakuspetsiifiliste VDR knockout (VDR∆PC) hiirte Panethi rakkudes vähenes lüsosüüm märkimisväärselt, vähenes patogeensete bakterite kasvu pärssimine ja vähenes autofaagiline reaktsioon; VDR∆PC hiirtel oli pärast Salmonella nakatumist tugevnenud põletik ja nende autofagilise vastuse halvenemine põhjustab nõrgenenud kaitset patogeensete bakterite sissetungi vastu ja soodustab hiirte soolepõletikku [92]. Konstrueerides knockout hiiri spetsiifilise VDR-i deletsiooniga IEC-s (VDR∆IEC), Panethi rakkudes (VDR∆PC) ja müeloidrakkudes (VDR∆Lyz), Jilei Zhang et al. analüüsis iga hiirte rühma bakteriaalset ja viiruslikku koostist ja metaboliite ning leidis, et VDR-i koespetsiifiline kustutamine muutis viiruse populatsiooni ja funktsionaalselt muutis viiruse retseptorit, mille tulemuseks oli ökoloogiline düsregulatsioon, metaboolne düsfunktsioon ja nakkusoht. TLR3/7, NOD1/2 ja NLR6 ekspressioon oli knockout-hiirtel ülesreguleeritud ja C-tüüpi lektiini retseptor 4L (CLR4L) oli oluliselt ülesreguleeritud (joonis 2) [93]. Üldiselt näitavad tingimuslike VDR-i knockout-hiirte mustrituvastusretseptorite (PRR-de) olulised muutused VDR-i mõju soolestiku homöostaasile ja PRRS-i ekspressioonile. VDR-i puudumine Panethi rakkudes võib põhjustada viiruse düsregulatsiooni, mis võib veelgi kaasa tuua epiteeli barjääri funktsiooni halvenemise. VDR-i aktiveerimisel on enteroviiruse ja peremeesorganismi interaktsioonides regulatiivne roll [91–93]. See viitab sellele, et VDR võib olla potentsiaalne sihtmärk bakterite, viiruste ja peremeesorganismi interaktsioonide uurimiseks.

3.2. Immuun- ja põletikulised signaalirajad

Kaasasündinud immuunsüsteem koordineerib laia valikut idutee kodeeritud PRR-e, et tajuda PAMP-sid ja DAMP-sid [24,94]. PRR-id koosnevad peamiselt TLR-idest, C-tüüpi lektiini retseptoritest, tsütoplasmaatilisest DNA anduritest (st tsüklilistest GMP-AMP süntaasidest) ja mitmetest teistest tsütoplasma retseptoritest, nagu RIG-I-sarnased või Nod-tüüpi retseptorid [24,95] . Tüüpilised põletikulised vesiikulid on tsütoplasmaatilised multivalgukompleksid, mis on seotud sisemise immuunsusega, mis on peremeesorganismi kaitseks ja parandamiseks üliolulised [96]. Need on peamiselt kokku pandud nukleotiidi siduvate domeenide ja leutsiinirikaste korduste (NLR) valkudega, nagu NLRP1, NLRP3, NAIP ja NLRP6 [62, 97]. Aktiveerimisel värbavad need sensorvalgud kaspaasi-eelset-1 otse või kaudselt adapterite ASC või NLRC4 kaudu, mis viib kaspaasi-1 dimeriseerumiseni ja aktiveerimiseni. Seejärel viib pro-interleukiini (IL)-1, pro-IL-18 ja poore moodustava valgu gasdermiin D (GSDMD) kaspaaside poolt vahendatud töötlemine nende tsütokiinide küpsemiseni ja vabanemiseni. rakukõrvetamisena (joonis 2) [97]. On tehtud palju uuringuid patogeeni häirete kohta peremeesorganismi signaaliradadega hingamisteede kaasinfektsiooni korral, näiteks TLR2-MYD88-NLRP3 signaalitelje aktiveerimine, mis vahendab IL-1 suurenemist koos. - A-gripiviiruse ja Streptococcus pneumoniae [98] infektsioon ning soolestikus on sarnane mehhanism. Soole patogeense bakteriaalse infektsiooni ajal aktiveeruvad hiirte kaasasündinud immuunrakud ja toodavad IL-23 ja IL-22, et soodustada antimikroobsete peptiidide tootmist ja bakterite kliirensit. IL-36R signaaliülekanne soodustab IL-23/IL-22/antimikroobse peptiidi ja IL-6/IL-22/antimikroobse peptiidi poolt vahendatud soole patogeense bakteriaalse infektsiooni pärssimist kaasasündinud ja adaptiivseid immuunvastuseid integreerides (joonis 2) [99]. TLR3 esineb IEC-des ja tunneb ära viirusnakkuse ning indutseerib NF-κB signaaliülekannet ja IL{48}} tootmist [67]. RV genoomne dsRNA ja selle sünteetiline analoog polüinosiinpolütsütidüülhape (polü (I: C)) põhjustavad peensooles tõsiseid limaskesta kahjustusi. TLR3-ga seondumisel käivitab dsRNA IEC-de poolt IL-15 sekretsiooni, mis häirib limaskestade homöostaasi, toimides CD8 + IEL-idele [100]. Soole epiteeli TLR3 ekspressioon korreleerub RV tundlikkusega. Viiruse levik suurenes oluliselt TLR3 või Trif-puudulike hiirte puhul võrreldes kontrollrühmaga RV infektsiooni katsetes ning põletikueelsete ja viirusevastaste geenide ekspressioon vähenes (joonis 2) [101]. TLR3 signaalimine avaldab sooleinfektsioonile kahekordset mõju, aidates kaasa mitte ainult peremeesorganismi kaitsele, vaid ka viiruse patogeneesile. TLR4 ekspresseeritakse erinevate fagotsüütiliste rakkude, sealhulgas makrofaagide, perifeerse vere monotsüütide, neutrofiilide ja DC-de [24] pinnal, kas I tüüpi "juuksed" FimH [58] või gramnegatiivsete bakterite toodetud LPS võivad stimuleerida TLR4 ja vahendada allavoolu NF-κB ja MAPK signaalirajad (joonis 2) [102]. TLR5 tunneb ära ekstratsellulaarse flagelliini ja kasutab MyD88, et algatada MAPK signaalimine ja NF-KB aktiveerimine, et stimuleerida tsütokiinide sekretsiooni ja vallandada põletikuline reaktsioon patogeenide kõrvaldamiseks [103]. F4 ETEC flagelliin indutseerib IEC-des TLR5-vahendatud IL-17C ekspressiooni ning suurendab antimikroobsete peptiidide ja tihedate ühendusvalkude ekspressiooni autokriinsel/parakriinsel viisil, mis soodustab limaskesta peremeesorganismi kaitset bakteriaalse infektsiooni vastu [24,104 ]. Lisaks aktiveerib flagelliin IL-22 ja IL-18 aktivatsiooni TLR5/NLRC4 kaudu (joonis 2) [62], põhjustades nii IL-18-indutseeritud viirusinfektsiooni apoptoosi kui ka IL{{84} }indutseeritud proliferatsiooni [61], pärssides seeläbi viirusnakkust. Leiti, et epiteeli NAIP/NLRC4 põletikulised vesiikulid põhjustavad IEC heterogeenset rakusurma (sealhulgas kaspaasi-1-vahendatud kõrbemissurma ja kaspaasi-8/-3 vahendatud apoptoosi), et vähendada STm-i kudede koormust. , võib sooleepiteelirakkude väljutamise soodustamiseks vähendada STm-koormust, põhjustades soole epiteelirakkude põletussurma või apoptoosi ja soodustades sooleepiteelirakkude väljutamist, leevendades seeläbi TNF-i indutseeritud sooleepiteeli barjääri häireid (joonis 2). NAIP/NLRC4 puudulikkus põhjustab hiirtel TNF-i taseme tõusu, sooleepiteeli barjääri katkemist ja kudede regeneratsiooni halvenemist [105]. NLRP6 põletikulised vesiikulid osalevad lima sekretsiooni, antimikroobsete peptiidide tootmise, NF-κB, MAPK ja IFN signaaliradade reguleerimises ning mängivad olulist rolli peremeesorganismi kaitses [106]. NLRP6 täidab rolle erinevates rakkudes. IEC-des tunneb NLRP6 mikroobidega seotud metaboliite, moodustab ASC-st sõltuvaid põletikulisi vesiikuleid ning soodustab allavoolu IL{101}} vabanemist ja antimikroobsete peptiidide sekretsiooni (joonis 2) [96]. Soolestikus reguleerib NLRP6 IL{105}} tootmist, rakuliste rakkude funktsiooni ja taimestiku homöostaasi ning teeb NLRP9-ga koostööd viirustevastases kaitses [106]. Kupu munarakkudes näidati, et NLRP6 reguleerib lima sekretsiooni põletikulises vesiikulis ja autofagiast sõltuval viisil, et vältida soolebakterite sissetungi [106, 107]. Samuti leiti, et NLRP6 hoiab ära enteroviiruse infektsiooni, suurendades viiruskoormust tserebraalse müokardiidi viirusega või MNV-ga süsteemselt nakatunud knockout hiirtel Nlrp6 knockout- ja kontrollhiirtel. Näidati, et NLRP6 inhibeerib enteroviiruse infektsiooni interferooni raja kaudu, seondudes RNA-d lõhustava ensüümi DHX15 kaudu viiruse RNA-ga [108]. Paljude viiruste toodetud ligandid, näiteks kaheahelaline RNA (dsRNA), võivad interakteeruda NLRP6-ga, et kutsuda esile vedeliku ja vedeliku faasi eraldumine (LLPS). Mutatsioonid NLRP6 positiivselt laetud piirkonnas on olulised LLP-de jaoks, mis pärsivad dsRNA-ga indutseeritud NLRP6 täppide moodustumist, GSDMD lõhustumist ja rakusurma ning kahjustavad hiirte antimikroobset kaitset [107]. Imetajate IEC-d suudavad tuvastada viirust MDA{126}} ja NLRP6 kaudu, et aktiveerida III tüüpi IFN signaaliülekanne, või TLR3 kaudu, et aktiveerida NF-κB signaalimine [67]. RV-d nakatavad spetsiifiliselt peremeesorganismi väikeseid IEC-sid ja on välja töötanud strateegiad IFN-i ja NF-κB signaaliradade antagoniseerimiseks [109]. NLRP9 ekspresseerub spetsiifiliselt IEC-des ja piirab RV-nakkust [110]. NLRP9b tunneb ära lühikesed kaheahelalised RNA fragmendid RNA-d eraldava ensüümi Dhx9 kaudu ja interakteerub splaissvalkude ASC ja kaspaasiga -1, moodustades põletikuliste vesiikulite komplekse, mis soodustavad IL-18 ja gastriini D-indutseeritud apoptoosi [109] .

Cistanche deserticola supp

3.3. Soole autoimmuunsus: kuidas soolestiku närvivõrk on seotud patogeensete infektsioonidega

ENS kontrollib mitmesuguseid soolestiku füsioloogilisi funktsioone, nagu soolestiku liikuvus, mida võib häirida infektsioonist põhjustatud neuropaatia või neuronaalse rakusurm [22,23]. Enterokattega seotud neuronid on tihedalt seotud immuunrakkudega ning jälgivad ja reguleerivad pidevalt soolestiku homöostaatilisi funktsioone, sealhulgas motoorikat ja toitainete tajumist [111]. Bakteriaalsed sooleinfektsioonid võivad põhjustada püsivaid põletikulisi muutusi soolestikus, millega kaasneb NLRP6- ja kaspaas-11-vahendatud apoptoosist põhjustatud müenteriaalsete neuronite arvu vähenemine. Seevastu soolestiku müenteriaalsed makrofaagid reageerivad kiiresti sooleinfektsioonile, et piirata infektsioonist põhjustatud enteraalset neuronite surma 2-adrenergilise arginaasi 1-polüamiini telje signaaliraja kaudu [111]. Nakatumine sooletrakti erinevate patogeenide, sealhulgas bakterite ja parasiitide poolt, kutsub esile kaitsva fenotüübi soole müenteerse kihi makrofaagides, mängides seega rolli enteraalsete neuronaalsete rakkude ja soolestiku füsioloogiliste funktsioonide kaitsmisel järgnevate infektsioonide ajal [112]. Kudede homöostaasi säilitamine ja vigastuste parandamine soolestikus nõuab mitme rakutüübi, sealhulgas epiteelirakkude, immuunrakkude, stroomarakkude ja gliiarakkude kombineeritud toimet [23]. Gliaal ja peritsüüdid soolestikus on tihedas kontaktis veresoonte endoteelirakkudega ja moodustavad ühiselt soolestiku-veresoonkonna barjääri (GVB) [113]. Spadoni et al. selgus, et GVB koordineerib antigeenide ja bakterite sisenemist vereringesse; soolestiku gliiarakud võivad edastada ja vastu võtta signaale enteraalsetest neuronitest ja IEC-st, et säilitada GVB, mille difundeeruv molekul on kaheksa korda suurem kui hematoentsefaalbarjäär; hiire tüüfus Salmonella infektsioon suurendab -kateniini signaaliülekande rada soole epidermise rakkudes, kuid inhibeerib -kateniini rada veresoonte endoteelirakkudes, mis viib bakterite läbipääsuni GVB-st (joonis 2) [114]. ENS on suurim närviorgan väljaspool aju ja suudab kohalikele väljakutsetele reageerides ja nendega kohanedes toimida suures osas autonoomselt [115]. Seedetrakti kudedes olev innervatsioonisüsteem on oluline seedetrakti normaalse funktsiooni säilitamiseks [23]. Seedetrakti innerveerivad dorsaalse juure ganglioni ja vagaalse ganglioni võõrneuronid ning seda kontrollivad ka lihase ja submukoosse sisseehitatud neuronid [22]. Nende hulgas on soolekahjustuse retseptorid (notsitseptorneuronid) seedetrakti peamised retseptorid, kui need vistseraalse valu ja kõhulahtisuse häired tekivad, vallandades põletikulisi ja valu eest kaitsvaid närvireflekse [116,117]. Vigastusretseptorid on võimelised interakteeruma soolestiku mikroobide ja soolerakkudega ning osalevad soole limaskesta kaitse reguleerimises. Leiti, et seljajuure ganglioni vigastuse retseptorid peavad vastu STm koloniseerimisele, invasioonile ja soolestiku levikule. Vigastuse retseptor reguleerib niude Peyeri plaastri (PP) folliikuliga seotud epiteeli (FAE) M-rakkude ja segmenteeritud filamentsete bakterite (SFB) arvu, vabastades kaltsitoniini geeniga seotud peptiidi (CGRP), piirates sellega STm-i invasiooni [116]. SFB on soole mikroorganism, mis koloniseerib niudesoole villi ja PP FAE, ning SFB indutseerib histooni modifikatsioone IEC-des retinoehappe retseptori rikaste motiivide kohtades, et edendada RA-ga seotud kaitset patogeensete bakteriaalsete infektsioonide vastu organismis [118]. CGRP on neuropeptiid, mis reguleerib neutrofiilide ja dendriitrakkude vastuseid organismis [119], reguleerib M-rakkude ja SFB taset soolestikus, et vältida Salmonella nakatumist, ning mängib võtmerolli ILC2 homöostaasis ja vastuses (joonis 2) [120]. ]. Need leiud näitavad kahjustavate retseptori neuronite olulist rolli soolepatogeenide tajumisel ja kaitsel.

Soole limaskesta immuunsus mängib võtmerolli kommensaalse floora ja soolestiku bakteriaalsete infektsioonide suhtes resistentsuse säilitamisel [23]. Varem arvati, et seda rolli vahendavad peamiselt soolestiku immuunsüsteem ja sooleepiteel, kuid hiljutised uuringud tõid välja, et ka ENS võib mängida olulist rolli [22]. IL-18 on kujunenud peamiseks pleiotroopseks tsütokiiniks homöostaasi ja peremeesorganismi kaitse jaoks soolestikus. Immuunrakkudes on IL-18 põletikku soodustav tsütokiin, mis on vajalik invasiivsete bakteriaalsete infektsioonide (nt STm) vastu võitlemiseks. Epiteeli- ja immuunrakulise päritoluga IL-18 ei oma aga kaitsvat toimet soolestiku STm-nakkuse vastu [121]. Enteraalne närv toodab otseselt tsütokiini IL-18, mis omakorda suurendab AMP ekspressiooni rakkudes, et tugevdada soolebarjääri bakterite invasiooni vastu [122]. Erinevalt immuunrakkudest ja epiteeli allikatest annavad IL-18 ekspresseerivad neuronid mitte-ülejäänud käsklustega kaetud rakke programmeerida AMP tootmist, tugevdavad steriilset limaskestasisest barjääri homöostaasi ajal ja aitavad infektsiooni ajal tappa soolepatogeene (joonis 2). ENS on kaasasündinud immuunvastuse võtmeharu mitte ainult limaskesta barjääri homöostaasi koordineerimiseks, vaid ka invasiivsete bakteriaalsete infektsioonide vastu [22].

3.4. Toitumisvastane immuunsus: võitlus mikrotoitainete pärast peremees-patogeeni liidesel

Metalliioonid on patogeenides ja peremeesorganismides üks olulisi toitaineid. Patogeeniga nakatumise piiramiseks on peremeesorganismi kaasasündinud immuunsüsteem välja töötanud rea mehhanisme, et piirata oma metalliioonide kasutamist patogeensete bakterite poolt – seda protsessi nimetatakse "toitumisimmuunsuseks" [123]. Järelikult on patogeensed bakterid välja töötanud ka mehhanismid peremeesorganismi toitumise immuunsuse tõhusaks vastu võitlemiseks, kasutades tavaliselt erinevaid transpordisüsteeme metalliioonide transportimiseks bakterirakkudesse, et rahuldada bakterite kasvu nõudeid [124]. Patogeensete bakterite võime konkureerida kommensaalsete bakteritega toitainete pärast on nende soolestikus ellujäämise seisukohalt kriitiline [125]. Varem keskenduti sellele, kuidas metallide piiramine pärsib bakterite kasvu, kuid üha rohkem on tõendeid selle kohta, et peremehed kasutavad metallide toksilisust ka rakusiseste bakterite otseseks mürgitamiseks [126]. Lisaks bakteritele mängivad viirusnakkustes võtmerolli paljud mikroelemendid. Näiteks inhibeerib tsink viiruse proteaasi ja polümeraasi ensümaatilisi lõhustamisprotsesse, aga ka viiruse kinnitumist, nakatumist ja dekapitatsiooni, mängides samal ajal reguleerivat rolli T-rakkude poolt vahendatud viirusevastases immuunsuses [127]. Toitumis-immuunsus on oluline protsess, mis viiruse-bakteriaalse kaasinfektsiooni ajal katkeb. Respiratoorse süntsütiaalviiruse (RSV) infektsioon soodustab Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) biokile kasvu troofilise immuunsuse düsregulatsiooni kaudu ja võimaldab lisaks transferriini apikaalset vabanemist, suurendades seeläbi raua biosaadavust P. aeruginosa biokile kasvuks in vivo ja in vitro [128]. Hingamisteede viirusinfektsioonid häirivad peremeesorganismi raua homöostaasi ja soodustavad kahjulikke sekundaarseid bakteriaalseid infektsioone. See täiendab meie arusaamist viiruse ja bakteriaalse kaasinfektsiooni mehhanismidest. Ekstratsellulaarsed vesiikulid osalevad ka piiriüleses troofilises ülekandes bakteri-viiruse kaasinfektsiooni ajal [129]. Infektsioonis ökoloogiliste niššide hõivamine metalliioonide pärast konkureerides on kaasinfektsiooni tavaline moodus, kuid soolepatogeenide toiteväärtuse immuunsuse uuringud on alles lapsekingades. Nendest on siiski võimalik hankida teavet, et saada rohkem teavet erinevate patogeenide vastastikmõjudest. kaasinfektsioon. Raud osaleb DNA replikatsioonis ja rakkude proliferatsioonis, tapab viiruseid, sidudes laktoferriini ja transferriini ning interakteerudes neutrofiilidega. Liigne rauasisaldus võib suurendada viiruse aktiivsust ja viiruste mutatsioonikiirust [126]. Lisaks rauasisalduse reguleerimisele üksikutes rakkudes, et kontrollida raua toodetud tsütotoksilisust, on raua jaotumise reguleerimine ka kaasasündinud immuunmehhanism, mis on vastu patogeenide sissetungimisele organismidesse. STm efektor SpvB, mida kodeerib pSLT, reguleerib heptsidiini-ferroportiini telge läbi IL-6/JAK/STAT3 raja, mis viib ferritiini transportivate rakuliste rauatransporterite vähenemiseni ja süvendab süsteemse raua metabolismi düsregulatsiooni (joonis 2). ). Samal ajal soodustab SpvB põletikuliste rakkude infiltratsiooniga seotud põletikueelsete molekulide tootmist, reguleerides tugevalt TREM{20}} signaalirada [130,131]. Sarnane mehhanism esineb enteroviiruse infektsioonide korral. Balb/c hiirte Coxsackievirus B3 (CVB3) infektsioon kutsub esile metallotioneiini (MT1), kahevalentse metalli transporteri 1 (DMT1) ja heptsidiini geeniekspressiooni diferentsiaalse ülesreguleerimise soolestikus ja maksas, mis põhjustab vase/tsingi (Cu) sisalduse suurenemist. /Zn) suhe seerumis [132]. Vaba raua taseme vähendamine eksogeense lipokaliini 2, peremeesraua kelaativa valgu lisamisega, vähendab bakterite koormust viiruse ja bakterite kaasinfektsiooni ajal [129]. Peremeesorganismi ja patogeeni vahelisel liidesel avaldab kalmoduliin antimikroobset toimet, konkureerides või kelaadides patogeense tsingi ja mangaani, inaktiveerides patogeene ja nõrgestades nende kaitset peremeesorganismi immuunvastuste vastu [133]. Mõnel juhul on patogeenid välja arendanud võime konkureerida kalmoduliini poolt vahendatud soole metallide nälgimisega. STm ületab kalprotektiini poolt vahendatud tsingi kelaatimise, ekspresseerides kõrge afiinsusega tsingi transportervalku (ZnuACB), võimaldades STm-il normaalselt vohada soolepõletiku korral ja konkureerida kommensaalsete bakteritega [134]. Enamik baktereid, nagu E. coli, Salmonella ja Brucella, omastavad tsinki ja neutraliseerivad tsingipuudust ZnuACB omastamissüsteemi kaudu [135]. Vahepeal kasutab STm sama strateegiat, et vältida mangaani eraldamist kalmoduliiniga. Patogeeni võime omandada mangaani soodustab omakorda SodA ja KatN, ensüümide, mis kasutavad reaktiivsete hapnikuliikide detoksifitseerimiseks kofaktoritena metalle, talitlust. See mangaanist sõltuv SodA aktiivsus võimaldab bakteritel vältida kalprotektiini ja reaktiivsete hapnikuliikide vahendatud neutrofiilide tapmist (joonis 2). Seega võimaldab mangaani omandamine STm-il ületada peremeesorganismi antimikroobse kaitse ja toetab selle konkurentsivõimelist kasvu soolestikus [133]. Lisaks passiivsele resistentsusele peremeesorganismi toiteväärtuse immuunsuse suhtes on viirusel ka aktiivne roll nakkuse soodustamisel teatud ioonide moduleerimise kaudu. Rakuliinides ja inimese soolestiku sarnastes elundites nakatab RV osa IEC-dest ning nakatunud rakud vabastavad adenosiin{43}}difosfaati (ADP), mis aktiveerib ümbritsevates rakkudes P2Y1 purinergilised retseptorid, mis suurendab rakusisese kaltsiumiioonide kontsentratsiooni, mis soodustab viiruse enda replikatsioon. Näidati, et RV võib kasutada rakkude parakriinset purinergilist signaalirada, et tekitada rakkudevahelisi kaltsiumilaineid, mis võimendavad IEC-de düsregulatsiooni ja muudavad nakatunud isikute seedetrakti füsioloogiat, vallandades kõhulahtisuse (joonis 2) [136].

cistanche toidulisandi eelised - suurendavad immuunsust

Cistanche Enhance Immunity toodete vaatamiseks klõpsake siin

【Küsi lisa】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

3.5. Soolestiku mikrobiota ja kaasinfektsioonid: keeruline koostoime

Imetajate soolestikus elavad triljonid mikroorganismid, millest enamik on bakterid, mis on arenenud koos oma peremeestega sümbiootilises suhtes. Mikrobioota peamine ülesanne on kaitsta soolestikku eksogeensete patogeenide ja potentsiaalselt kahjulike endogeensete mikroorganismide eest mitme mehhanismi kaudu, sealhulgas otsene konkurents piiratud toitainete pärast ja peremeesorganismi immuunvastuse moduleerimine [137]. Mikrobioota peamised panused peremeesorganismi hõlmavad süsivesikute seedimist ja kohaletoimetamist, vitamiinide tootmist, soolestikuga seotud lümfoidkudede arengut, soolespetsiifilise immuunvastuse polariseerimist ja patogeenide koloniseerimise vältimist. Kommensaalse taimestiku poolt indutseeritud soolestiku immuunvastus omakorda reguleerib mikrobiota koostist. Kuid patogeenide tungimisel katkeb peremeesorganismi ja mikrobiota vastastikune suhe. Muutub nii soolestiku mikrobioomi struktuur kui ka arvukus, mis võib põhjustada patogeeni pärssivat või soodustavat toimet [137]. Bakterite ja viiruste kaasinfektsiooni vastasmõjude mõistmine soolestiku mikrobioomis võib aidata välja töötada strateegiaid mikrobioomi manipuleerimiseks nakkushaiguste vastu võitlemiseks [125]. Soolepatogeenide kaasinfektsioon mõjutab üksikute infektsioonidega seotud muutusi mikroobide arvukuses. Shilu Mathew et al. hindas soolestiku mikrobiota koostist lastel, kes olid nakatunud kahe peamise viirusega, RV ja NoV, ning kahe patogeense bakteriga, EAEC ja EPEC, üksi või kaasinfektsioonides. Tulemused näitasid, et Bifidobacterium perekonna arvukus probiootikumidena suurenes koos viirus-bakteriaalsete infektsioonide raskusastmega. Bifidobakterite suhteline arv vähenes oluliselt RV- ja NoV-nakkuste ning veelgi enam kaasnakatunud patogeense E. coli puhul. Kuigi segatüüpi EAEC-nakkused põhjustasid mikrobiota olulisi erinevusi võrreldes ainult viirusnakkuste või segatüüpi EPEC-nakkusega, süvendasid mõlema patogeense E. coli kaasinfektsioonid lastel kliinilisi sümptomeid [13].

Soolestiku mikrobiota mõjutab viiruse paljunemist seedetraktis ja süsteemset ülekannet. Sharon K. Kuss et al. puhastas antibiootikumidega hiirte soolefloora ja nakatas neid seejärel PV-ga. Leiti, et suremus oli kõrgem ravimata hiirtel kui antibiootikumidega ravitud hiirtel ja et fekaalibakterite taastoomine antibiootikumiga ravitud hiirte rühma suurendas PV haigust. Need tulemused viitavad sellele, et mikrobiotat sisaldavad hiired toetavad PV replikatsiooni tõhusamalt kui hiired, kellel puudub mikrobiota (joonis 2) [55]. PV seondumine spetsiifiliste mikroobidega seotud pinnapolüsahhariididega suurendab viiruse soojusstabiilsust ja peremeesrakkude külge kinnitumist. Viirus võis areneda nii, et see kasutab replikatsiooni käivitajatena soolestiku mikroobe kõige sobivamates ülekandekohtades [52,56]. Samal viisil hoidsid antibiootikumid ära püsiva MNoV-nakkuse, mille bakteriaalse mikrobiota täiendamine tühistas. Antibiootikumid ei takistanud kudede nakatumist ega mõjutanud viiruse süsteemset replikatsiooni, kuid olid eriti tõhusad soolestikus. Viirusevastased tsütokiinid λ-interferooni retseptor Ifnlr1 ning transkriptsioonifaktorid Stat1 ja Irf3 on vajalikud viiruse püsivuse vältimiseks antibiootikumide jaoks. Seega soodustab bakteriaalne mikrobiota enteroviiruse püsivust viisil, mille vastu on kaasasündinud immuunsüsteemi spetsiifilised komponendid [49]. Enteroviiruse rühmal on oluline roll ka soolestiku homöostaasi säilitamisel. Spetsiifiliste viirustega täiendamine võib aidata immuunpuudulikkusega hiirtel parandada nende suutlikkust nakatuda enteroviiruse infektsiooniga ja see nakkusresistentsus võib kommensaalse taimestiku külgsuunalise ülekande kaudu peremeesorganismide vahel üle kanda. Tulemused toovad esile enteroviiruste rolli resistentsuses sooleinfektsioonide suhtes ja aitavad uurida enteroviiruse rühma ja peremeesorganismi interaktsioonide mehhanisme [41]. Nov-infektsioon kaitseb soolestikku vigastuste eest, kutsudes esile IFN-I vastuse hiire käärsooles, kus IFN-I toimib IEC-dele, suurendades CCR{14}}sõltuvate makrofaagide ja IL- 22-tootvate looduslike lümfotsüütide osakaalu, edendades seeläbi pSTAT3 signaaliülekannet IEC-des. MNV-infektsioon mängib kaitsvat rolli DSS-i põhjustatud soolekahjustuse ja Citrobacter rhamnosuse põhjustatud sooleinfektsiooni korral (joonis 2) [42,138].

4. Järeldused

Näidati, et bakteriaalsed ja viiruslikud kaasinfektsioonid võivad esineda mitmes kohas, sealhulgas hingamisteedes ja soolestikus. Seedetrakt on keerukas ja keeruline keskkond, mis on veelgi keerulisem patogeensete stiimulite tõttu ja hõlmab erinevaid aspekte. Uued tehnoloogiad, nagu suure läbilaskevõimega sekveneerimine (metagenoomika, metaboolika, metalloomika jne) võimaldavad mõista soolepatogeenide infektsioone terviklikust vaatenurgast; organoidmudelid simuleerivad soolekeskkonda realistlikumalt kui ainult rakud infektsioonianalüüsides ja üherakuline sekveneerimine annab põhjaliku ülevaate rakusisesest arengust raku vaatenurgast. Kokkuvõtteks võib öelda, et soolepatogeenide kaasinfektsiooni uurimine on jõudmas uude ja kõikehõlmavamasse faasi, kuid bakterite, viiruste ja soolestiku interaktsioonide mehhanismide edasiseks selgitamiseks on vaja teha rohkem tööd. Keskendudes patogeeni-patogeeni ja patogeeni-peremehe interaktsioonidele, mitte ainult patogeenile, on võimalik neid teid uute ravisihtmärkide tuvastamiseks kasutada.

Viited

1. Chen, C.; Wang, LP; Yu, JX; Chen, X.; Wang, RN; Yang, XZ; Zheng, SF; Yu, F.; Zhang, ZK; Liu, SJ; et al. Enteropatogeenide levimus ägeda kõhulahtisusega ambulatoorsetel patsientidel linna- ja maapiirkondades, Kagu-Hiina, 2010–2014. Olen. J. Trop. Med. Hyg. 2019, 101, 310–318. [CrossRef] [PubMed]

2. Li, LL; Liu, N.; Humphries, EM; Yu, JM; Li, S.; Lindsay, BR; Stine, OC; Duan, ZJ Kõhulahtisuse etioloogia ja viirus-bakteriaalse infektsiooni hindamine alla 5-aastastel lastel Hiinas: sobitatud juhtumikontrolli uuring. Clin. Microbiol. Nakata. 2016, 22, 381.e9–381.e16. [CrossRef]

3. Zhang, SX; Zhou, YM; Xu, W.; Tian, ​​LG; Chen, JX; Chen, SH; Dang, ZS; Gu, WP; Yin, JW; Serrano, E.; et al. Enteraalsete patogeenidega kaasnevate infektsioonide mõju Edela-Hiinas ägeda kõhulahtisuse all kannatavatele lastele. Nakata. Dis. Poverty 2016, 5, 64. [CrossRef] [PubMed]

4. Shrivastava, AK; Kumar, S.; Mohakud, NK; Suar, M.; Sahu, PS Nakkusliku kõhulahtisuse ja samaaegsete infektsioonide mitu etioloogiat laste ambulatoorses sõeluuringus Indias Odishas. Soolehaigus. 2017, 9, 16. [CrossRef] [PubMed]

5. Arango Duque, G.; Acevedo Ospina, HA TGEV-ETEC-i koinfektsiooni mõistmine proteoomika objektiivi kaudu: lugu sigade kõhulahtisusest. Proteom. Clin. Rakendus 2018, 12, e1700143. [CrossRef]

6. Zhao, ZP; Yang, Z.; Lin, WD; Wang, WY; Yang, J.; Jin, WJ; Qin, AJ Põrsaste kõhulahtisuse viiruste kaasinfektsiooni määr Hiinas ning sigade epideemilise kõhulahtisuse viiruse ja sea kobuviiruse geneetiline iseloomustus. Acta Virol. 2016, 60, 55–61. [CrossRef]

7. Xia, L.; Dai, L.; Zhu, L.; Hu, W.; Yang, Q. IPEC-J2 rakkude proteoomiline analüüs vastuseks sigade ülekantava gastroenteriidi viiruse ja enterotoksigeense Escherichia coli K88 kaasinfektsioonile. Proteom. Clin. Rakendus 2017, 11, 1600137. [CrossRef]

8. Watanabe, TTN; Dubovi, EJ; Evans, DE; Langohr, IM; Ferracone, J.; Ezelle, LB; Del Piero, F. Koerte parvoviiruse 2b ja Clostridium difficile nakkuse puhang Aasia väikese küünisega saarmas. J. Vet. Diagnoos. Uurige. 2020, 32, 226–229. [CrossRef]

9. Bhattarai, V.; Sharma, S.; Rijal, KR; Banjara, MR Kampülobakteri ja rotaviiruse kaasinfektsioon vähem kui 5-aastastel lastel ägeda gastroenteriidiga Nepalis ajal 2017-2018. BMC Pediatr. 2020, 20, 68. [CrossRef]

10. Moore, MD; Jaykus, LA Viiruse ja bakterite koostoimed: mõjud ja potentsiaal rakendus- ja põllumajandusteadustele. Viirused 2018, 10, 61. [CrossRef]

11. Azevedo, M.; Mullis, L.; Agnihothram, S. Viiruslik ja bakteriaalne kaasinfektsioon ja selle tagajärjed. SciFed Virol. Res. J. 2017, 1. [CrossRef]

12. Wang, J.; Xu, Z.; Niu, P.; Zhang, C.; Zhang, J.; Guan, L.; Kan, B.; Duan, Z.; Ma, X. Kahe toruga multipleksne pöördtranskriptsiooni PCR analüüs nakkusliku kõhulahtisuse viiruslike ja bakteriaalsete patogeenide samaaegseks tuvastamiseks. Biomed. Res. Int. 2014, 2014, 648520. [CrossRef] [PubMed]

13. Mathew, S.; Smatti, MK; Al Ansari, K.; Nasrallah, GK; Al Thani, AA; Yassine, HM segatud viirus-bakteriaalsed infektsioonid ja nende mõju soolestiku mikrobiotale ja laste kliinilistele haigustele. Sci. Vabariik 2019, 9, 865. [CrossRef]

14. Li, HY; Li, BX; Liang, QQ; Jin, XH; Tang, L.; Ding, QW; Wang, ZX; Wei, ZY Sigade delta koronaviiruse infektsioon muudab vastsündinud põrsaste käärsoole ja väljaheite bakterikooslusi. Microbiology Open 2020, 9, e1036. [CrossRef] [PubMed]

15. Sabey, KA; Laul, SJ; Jolles, A.; Knight, R.; Ezenwa, VO Kaasinfektsioon ja infektsiooni kestus kujundavad seda, kuidas patogeenid mõjutavad Aafrika pühvli soolestiku mikrobiotat. ISME J. 2021, 15, 1359–1371. [CrossRef]

16. Moyo, SJ; Kommedal, O.; Blomberg, B.; Hanevik, K.; Tellevik, MG; Maselle, SY; Langeland, N. Tansaania laste diarröahaiguste monoinfektsiooni ja kaasinfektsiooni levimuse, epidemioloogiliste tunnuste ja kliiniliste tunnuste põhjalik analüüs. Olen. J. Epidemiol. 2017, 186, 1074–1083. [CrossRef]

17. Bain, CC; Mowat, AM Makrofaagid soolestiku homöostaasis ja põletikus. Immunol. Rev. 2014, 260, 102–117. [CrossRef] [PubMed]

18. Thoo, L.; Noti, M.; Krebs, P. Säilitage rahu: soolebarjäär rahu ja sõja kokkupuutepunktis. Cell Death Dis. 2019, 10, 849. [CrossRef]

19. Allaire, JM; Crowley, SM; Õigus, HT; Chang, SY; Ko, HJ; Vallance, BA Sooleepiteel: limaskestade immuunsuse keskkoordinaator. Trends Immunol. 2018, 39, 677–696. [CrossRef] [PubMed]

20. Peng, J.; Tang, Y.; Huang, Y. Soolestiku tervis: Sigade mikroobide ja limaskestade immuuninteraktsioonide tulemused. Anim. Nutr. 2021, 7, 282–294. [CrossRef] [PubMed]

21. Metzger, RN; Krug, AB; Eisenacher, K. Enteric Virome Sensing-Its Role in Intestinal Homeostasis and Immunity. Viirused 2018, 10, 146. [CrossRef] [PubMed]

22. Brinkman, DJ; Ten Hove, AS; Vervoordeldonk, MJ; Luyer, MD; de Jonge, WJ Neuroimmuunsed koostoimed soolestikus ja nende tähtsus soolestiku immuunsuse jaoks. Cells 2019, 8, 670. [CrossRef] [PubMed]

23. Yoo, BB; Mazmanian, SK Enteric Network: interaktsioonid soolestiku immuun- ja närvisüsteemide vahel. Immunity 2017, 46, 910–926. [CrossRef] [PubMed]

24. Xia, P.; Wu, Y.; Lian, S.; Yan, L.; Meng, X.; Duan, Q.; Zhu, G. Toll-like retseptorite signaaliülekande ja selle rollide uurimine antimikroobsetes immuunvastustes. Rakendus Microbiol. Biotehnoloogia. 2021, 105, 5341–5355. [CrossRef]

25. Soderholm, AT; Pedicord, VA Soole epiteelirakud: mikrobiota ja limaskesta immuunsuse liides. Immunology 2019, 158, 267–280. [CrossRef]

26. Savi, PA; Duffy, MA; Rudolf, VHW Peremehesisesed prioriteetsed mõjud ja epideemia ajastus määravad haiguspuhangu raskusastme kaasnakatunud populatsioonides. Proc. Biol. Sci. 2020, 287, 20200046. [CrossRef]

27. McCullers, JA Sekundaarsete bakteriaalsete infektsioonide ennetamine ja ravi viirusevastaste ainetega. Antivir. Seal. 2011, 16, 123–135. [CrossRef]

28. Hunter, P. Kaasnakkus: kui tervik võib olla suurem kui summa: keeruline reaktsioon erinevate patogeenide kaasinfektsioonile võib tekitada erinevaid sümptomeid. EMBO Vabariik 2018, 19, e46601. [CrossRef]

29. Shi, Z.; Gewirtz, AT Together Forever: Bakterite ja viiruste koostoimed infektsioonides ja immuunsuses. Viirused 2018, 10, 122. [CrossRef]

30. Almand, EA; Moore, MD; Jaykus, LA Viiruse ja bakterite koostoimed: esilekerkiv teema iniminfektsioonides. Viirused 2017, 9, 58. [CrossRef]

31. Xia, L.; Dai, L.; Yu, Q.; Yang, Q. Püsiv ülekantav gastroenteriidiviiruse infektsioon suurendab enterotoksigeenset Escherichia coli K88 adhesiooni, soodustades epiteeli-mesenhümaalset üleminekut soole epiteelirakkudes. J. Virol. 2017, 91, 1–12. [CrossRef] [PubMed]

32. AM, DIB; Petrone, G.; Conte, parlamendiliige; Seganti, L.; Ammendolia, MG; Tinari, A.; Iosi, F.; Marchetti, M.; Superti, F. Inimese enterotsüütide sarnaste rakkude nakatamine rotaviirusega suurendab Yersinia enter ocolitica ja Y. pseudotuberculosis invasiivsust. J. Med. Microbiol. 2000, 49, 897–904. [CrossRef]

33. Dong, J.; Zhang, D.; Li, J.; Liu, Y.; Zhou, S.; Yang, Y.; Xu, N.; Yang, Q.; Ai, X. Genistein pärsib Aeromonas hydro Phila patogeneesi, häirides kvoorumi tuvastamise abil vahendatud biokile moodustumist ja aerolüsiini tootmist. Esiosa. Pharmacol. 2021, 12, 753581. [CrossRef] [PubMed]

34. Bertuccio, M.; Picerno, I.; Scoglio, ME Aeromonas hydrophila tüvede kleepumine inimese enterotsüütide sarnastele rakkudele, mis on eelnevalt nakatunud rotaviirusega. J. Prev. Med. 2012, 53, 165–168.

35. Krawczyk-Balska, A.; Ladziak, M.; Burmistrz, M.; Scibek, K.; Kallipolitis, BH RNA-vahendatud kontroll Listeria monocytogenes'is: ülevaade regulatiivsetest mehhanismidest ja rollidest ainevahetuses ja virulentsuses. Esiosa. Microbiol. 2021, 12, 622829. [CrossRef] [PubMed]

36. Superti, F.; Petrone, G.; Pisani, S.; Morelli, R.; Ammendolia, M.; Seganti, L. Polioviiruse või rotaviirusega nakatunud kultiveeritud inimese enterotsüütidetaoliste rakkude superinfektsioon Listeria monocytogenes'ga. J. Med. Microbiol. 1996, 185, 131–137. [CrossRef]

37. Pathinayake, PS; Hsu, AC; Wark, PA Intenov Immunity and Immune Evasion by Enterovirus 71. Viruses 2015, 7, 6613–6630. [CrossRef] [PubMed]

38. Nasri, D.; Bouslama, L.; Pillet, S.; Bourlet, T.; Aouni, M.; Pozzetto, B. Inimese enteroviiruse molekulaarse tüpiseerimise põhitõed, praegused meetodid ja tulevikusuunad. Ekspert Rev Mol. Diagnoos. 2007, 7, 419–434. [CrossRef]

39. Barton, ES; valge, DW; Cathelyn, JS; Brett-McClellan, KA; Engle, M.; Teemant, MS; Miller, VL; Virgin, HWt Herpesviiruse latentsus annab sümbiootilise kaitse bakteriaalse infektsiooni eest. Loodus 2007, 447, 326–329. [CrossRef]

40. MacDuff, DA; Reese, TA; Kimmey, JM; Weiss, LA; Song, C.; Zhang, X.; Kambal, A.; Duan, E.; Carrero, JA; Boisson, B.; et al. Geneetilise immuunpuudulikkuse fenotüübiline komplementatsioon kroonilise herpesviiruse infektsiooniga. Elife 2015, 4, e04494. [CrossRef]

41. Ingle, H.; Lee, S.; Ai, T.; Orvedahl, A.; Rodgers, R.; Zhao, G.; Sullender, M.; Peterson, ST; Locke, M.; Liu, TC; et al. Immuunpuudulikkuse viiruse komplementatsioon kaitseb interferoon-lambda kaudu enteraalsete patogeenide eest. Nat. Microbiol. 2019, 4, 1120–1128. [CrossRef] [PubMed]

42. Neil, JA; Matsuzawa-Ishimoto, Y.; Kernbauer-Holzl, E.; Schuster, SL; Sota, S.; Venzon, M.; Dallari, S.; Galvao Neto, A.; Hine, A.; Hudesman, D.; et al. IFN-I ja IL-22 vahendavad soole viirusinfektsiooni kaitsvat toimet. Nat. Microbiol. 2019, 4, 1737–1749. [CrossRef]

43. Bok, K.; Prikhodko, VG; roheline, KY; Sosnovtsev, SV Apoptoos hiire noroviirusega nakatunud RAW264.7 rakkudes on seotud surviviini alareguleerimisega. J. Virol. 2009, 83, 3647–3656. [CrossRef] [PubMed]

44. Andino, A.; Hanning, I. Salmonella enterica: Serovaride ellujäämise, koloniseerimise ja virulentsuse erinevused. Sci. World J. 2015, 2015, 520179. [CrossRef]

45. Agnihothram, SS; Basco, MD; Mullis, L.; Foley, SL; Hart, MINA; Sung, K.; Azevedo, MP Hiire makrofaagide nakatamine salmonellaga siseneb Heidelbergi serovari, blokeerib hiire noroviiruse nakkavuse ja viiruse poolt põhjustatud apoptoosi. PLoS ONE 2015, 10, e0144911. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Erickson, AK; Jesudhasan, PR; Mayer, MJ; Narbad, A.; Talv, SE; Pfeiffer, JK Bakterid hõlbustavad imetajate rakkude enteroviiruse kaasinfektsiooni ja soodustavad geneetilist rekombinatsiooni. Rakuperemees mikroob 2018, 23, 77–88.e75. [CrossRef]

47. Wachsman, MB; Castilla, V.; Holgado, APdR; Torres, RAd; Sesma, F.; Coto, CE Enterocin CRL35 inhibeerib HSV-1 ja HSV-2 replikatsiooni hiliseid staadiume in vitro. Antivir. Res. 2003, 58, 17–24. [CrossRef]

48. Paquette, SJ; Reuter, T. Escherichia coli: füsioloogilised vihjed, mis lülitavad sisse antimikroobsete molekulide sünteesi. Vet. Sci. 2020, 7, 184. [CrossRef]

49. Baldridge, M.; Tore, T.; McCune, B.; Yokoyama, C.; Kambal, A.; Wheadon, M.; Diamond, M.; Ivanova, Y.; Artjomov, M.; Virgin, H. Commensal mikroobid ja interferoon-λ määravad enteraalse hiire noroviiruse infektsiooni püsivuse. Teadus 2015, 347, 266–269. [CrossRef]

50. Rowe, HM; Meliopoulos, VA; Iverson, A.; Bomme, P.; Schultz-Cherry, S.; Rosch, JW Otsesed koostoimed gripiga soodustavad bakterite kleepumist hingamisteede infektsioonide ajal. Nat. Microbiol. 2019, 4, 1328–1336. [CrossRef]

51. Domingo, E.; Holland, J. RNA viiruse mutatsioonid ja sobivus ellujäämiseks. Annu. Rev. Microbiol. 1997, 51, 151–178. [CrossRef] [PubMed]

52. Jones, MK; Watanabe, M.; Zhu, S.; Graves, CL; Keyes, LR; Grau, KR; Gonzalez-Hernandez, MB; Iovine, NM; Wobus, CE; Vinje, J.; et al. Enterobakterid soodustavad inimese ja hiire B-rakkude noroviiruse nakatumist. Teadus 2014, 346, 755–759. [CrossRef]

53. Miura, T.; Sano, D.; Suenaga, A.; Yoshimura, T.; Fuzawa, M.; Nakagomi, T.; Nakagomi, O.; Okabe, S. Inimese enterobakterite histo-veregrupi antigeenitaolised ained inimese noroviiruste spetsiifiliste adsorbentidena. J. Virol. 2013, 87, 9441–9451. [CrossRef]

54. Berger, AK; Yi, H.; Kearns, DB; Mainou, BA Bakterid ja bakteriümbrise komponendid suurendavad imetajate reoviiruse termostabiilsust. PLoS patog. 2017, 13, e1006768. [CrossRef]

55. Kuss, S.; Parim, G.; Etheredge, C.; Pruijssers, A.; Frierson, J.; Hooper, L.; Dermody, T.; Pfeiffer, J. Intestinaalne mikrobiota soodustab enteraalse viiruse replikatsiooni ja süsteemset patogeneesi. Teadus 2011, 334, 249–252. [CrossRef]

56. Robinson, CM; Jesudhasan, PR; Pfeiffer, JK Bakterite lipopolüsahhariidide sidumine suurendab virioni stabiilsust ja soodustab enteraalse viiruse sobivust keskkonnale. Rakuperemees mikroob 2014, 15, 36–46. [CrossRef]

57. Rocha-Pereira, J.; Jacobs, S.; Noppen, S.; Verbeken, E.; Michels, T.; Neyts, J. Interferoon lambda (IFN-lambda) blokeerib tõhusalt noroviiruse ülekande hiiremudelis. Antivir. Res. 2018, 149, 7–15. [CrossRef] [PubMed]

58. Ashkar, AA; Mossman, KL; Coombes, BK; Gyles, CL; Mackenzie, R. 1. tüüpi fimbriae FimH adhesiin on võimas kaasasündinud antimikroobsete reaktsioonide indutseerija, mis nõuab TLR4 ja 1. tüüpi interferooni signaalimist. PLoS patog. 2008, 4, e1000233. [CrossRef]

59. Nedeljkovic, M.; Sastre, DE; Sundberg, EJ Bakteriaalne lipufilament: supramolekulaarne multifunktsionaalne nanostruktuur. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 7521. [CrossRef] [PubMed]

60. Seo, H.; Duan, Q.; Zhang, W. Gastroenteriidi vastased vaktsiinid, praegused edusammud ja väljakutsed. Soolestiku mikroobid 2020, 11, 1486–1517. [CrossRef] [PubMed]

61. Zhang, B.; Chassaing, B.; Shi, Z.; Uchiyama, R.; Zhang, Z.; Denning, TL; Crawford, SE; Pruijssers, AJ; Iskarpatyoti, JA; Estes, MK; et al. Viirusnakkus. Rotaviiruse nakkuse ennetamine ja ravi TLR5/NLRC4-vahendatud IL-22 ja IL-18 kaudu. Teadus 2014, 346, 861–865. [CrossRef] [PubMed]

62. Carvalho, FA; Nalbantoglu, I.; Aitken, JD; Uchiyama, R.; Su, Y.; Doho, GH; Vijay-Kumar, M.; Gewirtz, AT Tsütosoolne flflagelliini retseptor NLRC4 kaitseb hiiri limaskestade ja süsteemsete väljakutsete eest. Limaskestade immunool. 2012, 5, 288–298. [CrossRef]

63. Peng, JY; Shin, DL; Li, G.; Wu, NH; Herrler, G. Ajast sõltuv viiruse interferents gripiviiruse ja koroonaviiruse vahel sigade diferentseeritud hingamisteede epiteelirakkude nakatumisel. Virulentsus 2021, 12, 1111–1121. [CrossRef] [PubMed]

64. Xia, P.; Lian, S.; Wu, Y.; Yan, L.; Quan, G.; Zhu, G. Tsink on oluline kuningriikidevaheline signaal peremehe ja mikroobi vahel. Vet. Res. 2021, 52, 39. [CrossRef] [PubMed]

65. Zhang, C.; Liu, Y.; Chen, S.; Qiao, Y.; Zheng, Y.; Xu, M.; Wang, Z.; Hou, J.; Wang, J.; Fan, H. Intranasaalse pseudorabiesviiruse AH02LA infektsiooni mõju põrsaste iileumi ja käärsoole mikroobide kogukonnale ja immuunsüsteemi seisundile. Viirused 2019, 11, 518. [CrossRef]

66. Martens, EK; Neumann, M.; Desai, MS Kommensaalsete ja patogeensete mikroorganismide koostoimed soole limaskesta barjääriga. Nat. Rev. Microbiol. 2018, 16, 457–470. [CrossRef]

67. Segrist, E.; Cherry, S. Erinevate mudelisüsteemide kasutamine sooleepiteeli kaitsemehhanismide määratlemiseks enteraalsete viirusinfektsioonide vastu. Peremeesraku mikroob 2020, 27, 329–344. [CrossRef]

68. Ranhotra, HS; Flannigan, KL; Vapper, M.; Mukherjee, S.; Lukin, DJ; Hirota, SA; Mani, S. Ksenobiootiliste retseptorite poolt vahendatud soolebarjääri funktsiooni ja kaasasündinud immuunsuse reguleerimine. Nucl. Retsept. Res. 2016, 3, 101199. [CrossRef]

69. O'Toole, RF; Shukla, SD; Walters, EH Kas ülesreguleeritud peremeesraku retseptori ekspressioon annab seose bakteriaalse adhesiooni ja krooniliste hingamisteede haiguste vahel? J. Transl. Med. 2016, 14, 304. [CrossRef] [PubMed]

70. Eisenreich, W.; Rudel, T.; Heesemann, J.; Goebel, W. Kuidas viiruslikud ja intratsellulaarsed bakteriaalsed patogeenid programmeerivad ümber peremeesrakkude metabolismi, et võimaldada nende rakusisest replikatsiooni. Esiosa. Kamber. Nakata. Microbiol. 2019, 9, 42. [CrossRef]

71. Maynard, ND; Gutschow, MV; Kask, EW; Covert, MW Viirus on ainevahetuse insener. Biotehnoloogia. J. 2010, 5, 686–694. [CrossRef] [PubMed]

72. Elmentaite, R.; Kumasaka, N.; Roberts, K.; Fleming, A.; Dann, E.; King, HW; Kleštševnikov, V.; Dabrowska, M.; Pritchard, S.; Bolt, L.; et al. Inimese sooletrakti rakud on kaardistatud ruumis ja ajas. Loodus 2021, 597, 250–255. [CrossRef] [PubMed]

73. Wilen, C.; Lee, S.; Hsieh, L.; Viljaaed, R.; Desai, C.; Hykes, B.; McAllaster, M.; Balce, D.; Feehley, T.; Brestoff, J.; et al. Tuttrakkude tropism määrab noroviiruse patogeneesi immuunsüsteemi. Teadus 2018, 360, 204–208. [CrossRef] [PubMed]

74. Mabbott, NA; Donaldson, DS; Ohno, H.; Williams, IR; Mahajan, A. Microfold (M) rakud: olulised immunoseirepostid sooleepiteelis. Limaskestade immunool. 2013, 6, 666–677. [CrossRef]

75. Shima, H.; Watanabe, T.; Fukuda, S.; Fukuoka, S.; Ohara, O.; Ohno, H. Peyeri plaastri M-rakkudele suunatud uudne limaskesta vaktsiin kutsub esile kaitsva antigeenispetsiifilise IgA vastuse. Int. Immunol. 2014, 26, 619–625. [CrossRef]

76. Nakamura, Y.; Mimuro, H.; Kunisawa, J.; Furusawa, Y.; Takahashi, D.; Fujimura, Y.; Kaisho, T.; Kiyono, H.; Hase, K. Mikrovolditud rakust sõltuv antigeeni transport leevendab nakkuslikku koliiti, kutsudes esile antigeenispetsiifilise rakulise immuunsuse. Limaskestade immunool. 2020, 13, 679–690. [CrossRef]

77. Bel, S.; Pendse, M.; Wang, Y.; Li, Y.; Ruhn, K.; Hassell, B.; Leal, T.; Winter, S.; Xavier, R.; Hooper, L. Panethi rakud sekreteerivad lüsosüümi sekretoorse autofagia kaudu soolestiku bakteriaalse infektsiooni ajal. Teadus 2017, 357, 1047–1052. [CrossRef]