Narratiivne ülevaade sajanditepikkuste hingamisteede pandeemiate kohta Hispaania fu-st COVID-i{0}} ja nanotehnoloogia mõjust COVID-i{1}} diagnoosimisele ja immuunsüsteemi tugevdamisele

Sissejuhatus

Kiire levik kogu olemasoleva kõrgenakkav raske äge respiratoorne sündroom-2(SARS-2) või niinimetatud koroonaviirus 2019 (COVID-19)tuletas meile meelde teisi juhtunud pandeemiaideelmisel sajandil (H1N1 hispaania fu) ja jätkuskäesoleval sajandil (SARS, MERS ja COVID-19) [1–3]. Pärast mitmeid hingamisteede viiruspandeemiaidhaigused, mis said alguse aastatel 1918–1919 salapärasestja surmaga lõppev haigus nimega H1N1 hispaania gripp ja mõnedteadlased nimetasid seda pandeemiate emaks [4], tõttusee pandeemia on nakatanud enam kui kolmandiku inimestestmaailma rahvastikust ja nõudis umbes 50 miljonitelusid, ebatavaliselt äärmuslike kliiniliste sümptomiteganoortel, varem haigusvabadel täiskasvanutel, pandeemiaon olnud peamine surmapõhjus [5]. Sellega seosesSARS-CoV-2 ja 1918. aasta gripiviirused A/H1N1 onmõned ühised omadused, näiteks sarnasedpõhilised paljunemisnumbrid (R0), mis varieeruvad vahemikus 2 kuni 4,ja sarnased nakkushaiguste leviku mustrid,ja seetõttu on neil tõenäoliselt sarnased põlvkondadevahelised lõhed. Tandemina, COVID{0}} latentsusperiood võib olla sarnanegripp [6]. Siis praegusel aastatuhandelaastast on maailm olnud tunnistajaks püsivatele viirusrünnakuteleuudne viiruste perekond nimega Coronaviruses (CoVs) [7]. CoV-d, mis sisaldavad ortokoronaviiruse alamperekonda jaTorovirinae alamperekond. Te Orthocoronavirinae subperekonda kuulub neli perekonda: alfa-koronaviirus,beeta koroonaviirus, gamma koroonaviirus jadelta koroonaviirus [8]. Beeta koroonaviiruse perekonnad encomraske ägeda respiratoorse sündroomi (SARS) läbimine,Lähis-Ida respiratoorne sündroom (MERS), inimeneCoV-229E (HCoV-229E), HCoV-OC43 ja CoronaViirus-2019 (COVID-19) [3].

Aastatel 2002, 2012 ja 2019 ründas maailma kolm inimesthingamisteede viirushaigused SARS, MERS jaCOVID-19. Koroonaviirused on ümbrises,segmenteerimata, positiivselt meelestatud, üheahelaline RNAviirused, millel on neg. all iseloomulik välimusaktiivne-värvimine elektronmikroskoopia [9].

Cistanche standardne ekstrakt immuunsüsteemi parandamiseks

WHO teatas, et Hiina lõunaosasGuangdongi provintsis 2002. aasta novembris, värskendusi polesaadi Hiina valitsuselt kunimärtsi lõpus tohutult 792 juhtumit ja 31 surmateatati. Hiina tervishoiuministeerium teatasrohkem kui 8,000 juhtumit. Arvatakse, et neid oli1 tuhat haigusjuhtu ja umbes 774 surmajuhtumit, andessuremus on umbes 7 protsenti. Veehoidla peremeesnakkust peetakse Aasia tsiivetkassiks (Pagumavastsed). Eeldati, et peremees-inimesele transmissioonikohad oleksid avatud turud, nagu ikkapraegune COVID{0}} puhang. [10]. Ülemaailmne SARSepideemia saadi edukalt kontrolli alla 2003. aasta juulis ja nrSARS-i juhtudest on teatatud alates 2004. aastast. [11]. TheSARSi tekkele järgnes teisena MERSkõige olulisem koroonaviirus, mis põhjustab ülemaailmset avalikkusttervisehäda. Esmakordselt ilmus Saudi Araabias (KSA)2012. aastal, kui 60-aastane raske kopsupõletikuga patsient[10]. Viiruse epideemia ilmnes alles aastal2014, tuvastatud juhtumite koguarv 662 ja juhtumsuremuse indeks 32,97 protsenti . Aastatel 2014–2016 1364 juhtumittäheldati KSA [10]. Kokku on seda 27 riigisMERSi poolt mõjutatud epideemiate ajal Aasias,Euroopas, Lähis-Idas ja Põhja-Ameerikas. [12]. Theväljaspool Lähis-Ida tuvastatud juhtumeid, sealhulgasLõuna-Korea (SK) epideemia, milles kannatas 186 inimestleiti, et nad on nakatunud superleviku tagajärjelon kaasanud siirdatud retsipiente, kes on juba teinudnakatunud Lähis-Idas. Alates 2012. aastast kokkuOn teatatud 2494 laboratoorselt kinnitatud MERS-i juhtumist,858 seotud surmaga (juhtumite ja surmajuhtumite suhe 34,4 protsenti)[10].

COVID{0}} puhul tõstatas WHO riskiCoV kriisi tase "väga kõrgeks" 28. veebruaril 2020.11. märtsil COVID{1}}-intsidentidena väljaspool Hiinatkasvas 13 korda ja nakatunute arvriikides on kolm korda kasvanud, üle 118,000 registreeritudjuhtumeid 114 erinevas riigis, kusjuures rohkem kui4, 000 surmajuhtumit, kuulutas WHO COVID-19 ülemaailmsekspandeemia. Valitsused üle maailma töötavadvõtta kasutusele vastumeetmed, et hoida ära potentsiaalsetkahjulikud mõjud. Tervishoiuorganisatsioonid koordineerivadteabe liikumine ja käskkirjade andmine parimal viisilminimeerida pandeemiaohu mõju. Vahepealteadlased üle kogu maailma töötavad intensiivseltja teave ülekandemehhanismide kohta,haiguse uue diagnoosi kliiniline spekter, arenevad ennetus- ja ravimeetodidkiiresti. Paljud tundmatud tegurid, mis on seotud viiruse peremehegadünaamiline ja epideemia edenemine püsib,sealhulgas selle haripunkti ajastus [13].

Nanomaterjalidel (NM) on spetsiifilised omadused, mis onainulaadsed, mis iseloomustavad neid kui silmapaistvaid materjalevõimalik rakendada spektriseadmetes, andurites ja tehnikateskasutatakse viiruste tuvastamisel, ravimisel ja viiruste puhulkeskkonnast kõrvaldamine [14]. Suurem osaNM-ide rakendused on viiruste ennustamine ja ravitervishoid ja keskkond. Selles ülevaates olemetutvustades lühidalt mõnda neist kasutusviisidest.

Pandeemiliste hingamisteede viirushaiguste päritolu

Linnugripp eristub selle võime poolestsaastada mitmesuguseid loomi, sealhulgas liikenagu nahkhiired, linnud ja imetajad. Kuigi edukasliikidevaheline ülekanne on haruldane, see mängib keskset rollipandeemia uute vektorite loomisel [14]. sisseaasta 1918–1919 pandeemia, märts 1918 oli algusekskevadlainest. See levis üle Euroopa, USA jaAasia järgmise kuue kuu jooksul. Kuigi haiguse taseolid kõrged, suremus enamikus kohtades mitteoluliselt kõrgem kui tavaliselt. Teine ehk sügislainelevis üle maailma septembrist novembrini1918 ja sai väga saatuslikuks. Paljudes riikides kolmas lainetoimus 1919. aasta alguses. Kaasaegsed vaatlejad järeldasidkliinilistest sarnasustest, mida nad nägidsama nakkushaigus järjestikuste lainetena [4]. Tetüüpilised epideemiate kerged vormid kõigis kolmes laines1889. aasta pandeemia ajal täheldatud gripist jaavian fu epideemia ja eelnevad pandeemiatevahelised aastad. sisseseda silmas pidades isegi kiiret arengut uncompligripiinfektsioon kuni surmaga lõppenud kopsupõletik, iseloomulikaasta sügis- ja talvelainetest 1918–1919, olitäheldatud vähestel rasketel juhtudel kevadlaines [4, 15].

Kuni 2003. aastani ainult 2 CoV-d, inimese CoV 229E (HCoV-229E) ja HCoV-OC43 on teadaolevalt põhjustanudinimese haigus [16]. See väljendub selliste kergete sümptomitenatäiskasvanutel tavalise külmetushaigusena ja raskemate haiguste korralimikud, vanad ja immuunpuudulikkusega inimesed. sissenovembril 2002, arvukalt erandjuhtumeid "ebatüüpilistekopsupõletik" teatati seletamatutest põhjustestFoshani linn, Guangdongi provints, Hiinas, kuspaljud tervishoiutöötajad on saastunud [17]. See oli21. veebruaril 2003 toodi arst Hongkongikes tegelesid sarnaste SARS-i juhtumitega hiinlastelmandril, mille tagajärjeks oli tõsine kopsupõletikHongkongis ja WHO poolt märgistatud kui "raske".äge respiratoorne sündroom" 15. märtsil 2003 [18, 19]. Möödusid kuid ja on juhtunud mitmeid SARS-i juhtumeidtuvastati enne SARS-CoV tuvastamist. UusB-liini b-CoV (SARS-CoV) kinnitati kuiSARS-i kopsupõletiku juhtude põhjus 22. märtsil 2003.SARS-CoV pandeemia on levinud 29 riikija piirkonnad. Oli selge, et maailma tervis, medical ja teaduse arendamise kogukonnad ei olnudpiisavalt ette valmistatud SARSi tekkeks. [18]. Tekkinud on inimeselt inimesele ülekandeaheladKanadas, Torontos, Hiina Taipeis, Hongkongis, Hiinas,Vietnam Singapur ja Hanoi. Tekkis SARSi epideemialühike ajalugu ja WHO teatas lõpetamisestSARSi epideemia taandumine juulis 2003 [18].

Kümme aastat pärast viimast SARS-CoV märki juunis2012. aastal suri KSA-s mees raskesse kopsu- ja neerupõletikkunõrkus [20]. Äsja avastatud koroonaviirus,Lähis-Ida respiratoorse sündroomi koroonaviirus(MERS-CoV), on tuvastatud tema rögast [21]. Ilmnes rühm raskete hingamisteede haiguste juhtumeidaprillil 2012 Jordaanias haiglas ja neil diagnoosititagantjärele kui MERS12 ja kolmeliikmeline MERS-nakatunud rühmÜhendkuningriigis avastati septembris juhtumeid2012 MERS-CoV on jätkuvalt tõusnud ja laienenud väljaspool"Araabia poolsaar". Möödareisimise tagajärjelsaastunud isikud; sageli need äsjatransMERSi juhtumid on lõppenud haiglas omandatudedasikandumine.[22]. 2015. aasta mais puhkes MERS-i puhangSK vallandas üksainus tagasitulnu KeskeltIda- ja mõjutatud kuusteist kliinikut ja 186 juhtumit. 26 seisuga2016. aasta aprillis on kinnitatud 1728 MERS-i juhtumitmilles hukkus 624 inimest 27 erinevas riigis [22]. 

Hiljuti avastatud kopsupõletiku juhtumite rühmaastal ilmus koroonaviirus Hiinas Wuhanisdetsember 2019. 12. jaanuaril 2020 World HealthOrganisatsioon (WHO) nimetas selle koroonaviiruse 2019. aasta romaanikskoroonaviirus (2019-nCoV) (WHO). Internakomitee tegi ettepaneku nimetada äsja tuvastatud isikudkoroonaviirus kui SARS-CoV-2, mõlemast teatati 11. veebruarilruary 2020. Hiina teadlased isoleerisid kiiresti SARSiCoV{0}} patsiendilt 7. jaanuaril 2020. Tey tuli väljaSARS-CoV-2 genoomi järjestamisele. 1. juuli seisuga2021. aastal on kinnitatud 91 833 COVID-19 juhtumitMandri-Hiina, sealhulgas 4636 surmajuhtumit. Põhiline paljunemineSARS-CoV-2 number "R0" on hinnatuduuringute järgi umbes 2,2 või rohkem (vahemik 1,4–6,5) japerekondlikud kopsupõletiku puhangute rühmad täiendavad tõestustpidevalt kasvav COVID{0}}-epideemia, mis kulgeb inimestelt inimeseleülekanne (joon.1) [23]. WHO andmetel (https://covid19.who.int/); ülemaailmselt on 14. aprillil 2022 kell 20.36 CEST seisuga olemas500 186 525 kinnitatud COVID-i juhtumit-19, sealhulgasWHO-le teatati 6 190 349 surmast. 18. aprilli seisuga2022. aastal on kokku 11 307 908 653 vaktsiinidoosimanustada.

Reservuaar ja edastusviis

On teada, et erinevate liikide gripiviirused pärinevadmetsikutel veelindudel. (Joon.2) [24]. Samas kui inimene-sigaülekande alatüüpe on juba näidatud japõhjendatud, otsene ülekandumine lindude jainimestel on olnud vähem levinud (nagu H9N2 puhulja H5N1 alatüübid), kuid on mõnel juhul põhjustanudsurmajuhtumeid. [25].

Coronaviridae perekonna reservuaar, miskoosneb beeta-koronaviirusest sisaldab kolme pandemiics hiljuti (SARS, MERS, COVID-19). Nahkhiired on tohutudlooduslik reservuaari lai valik CoV-sid, sealhulgas SARS-CoV-sarnaseidja MERS-CoV-sarnased viirused (joonis fig.2). Järgnevuuriti viiruse genoomset järjestust COVID{0}},Bat CoV RaTG13 genoom näitas 96,2 protsentigenoomi seeria üldine identiteet, mis näitab CoV-dnahkhiir Isegi inimesel SARS-CoV-2 võib olla sama vanemvanus. Seevastu nahkhiired pole selles kohas ostmiseks saadavalmereandide turu äri. Muide, sünkroniseeriminevalgujärjestused ja edasine fülogeneetiline uuringselgus, sarnaseid jääke vastuvõtja leiti mitmestliigid, mis pakkusid rohkem võimalusi vaheldumiseksvahepealsed hostid; Alustuseks kilpkonnad, pangoliin jasuupisted [23].

Kõik pandeemiate hingamisteede viirused levivad õhu kaudu levivad zoonoosidRNA viirused, mida vahel harva edastatakseinimeste natiivsed vormid, kuid võivad muutuda inimeseksedastus tõhusam. Sage ja heaks kiidetudtransmission routes droppings (>5 mm läbimõõduga, lendavEdasikandumine'<1  m) make contact with the nose with elujõulised viirused, suu, silmad või ülemised hingamisteed ja õhu kaudu levivadtransmissioon”, kus on tilgad (läbimõõt 5 mm).tuumad [27]. 2002 ja 2003 olid H1N1 näitedSARS-i gripipandeemia ja 2009.

Funktsioon "puute otsesuhtlus" (ilmapindade saastumise võimalus) ja „kaudnepuudutuse levik” (kaasa arvatud nakatunud pinnad).selliste pandeemiapotentsiaaliga viiruste levikolnud vastuoluline. Sellest hoolimata erinevad aruanded jauurimised on teatanud, et kaudne suhtluslevik on levinud. Te edastustee jaoksmuud hingamisteede viirused, samuti gripp, teatudtingimused [26].

SARS-CoV-2 viiruse replikatsioon

Gripiviiruse replikatsioon toimub raku tasandilpeamiselt sooletrakti epiteelirakkudes sisselindudel ja hingamisteede epiteelirakkudesinimesed ja teised imetajad [27]. Inimestel ribonukleoproteiinid(vRNP-d) edastatakse seejärelhaigete rakkude tuum, milles transkripteerub viiruse RNAja replitseerub ensümaatilise aktiivsuse kauduviiruse polümeraasi kompleks, mis on seotud vRNP-dega [28]. Teviiruse RNA replikatsioon toimub positiivse vahekeskkonna kauduate, komplementaarne ribonukleoproteiini kompleks [29]. Viiruse RNA transkriptsioon tekitab positiivse ahelamRNA, mis on cap-seotud ja polüadenüülitud ning seejäreleksporditakse tsütoplasmasse, et transleerida viirusvalkudeks. [30]. Viiruse äsja sünteesitud polümeraasid (PA,PB1 ja PB2) ja viiruse NP imporditakse tuumaviiruse-RNA sünteesi kiiruse suurendamiseks, samas kui viirusemembraanivalgud HA, NA ja M2 transporditakse jasisaldub plasmamembraanis [31].

MERS-CoV ja SARS-CoV on spetsiifilise kodeeringugamehhanism, milles umbes kaks kolmandikku "viirusRNA" tõlgitakse kaheks hiiglaslikuks polüproteiiniks, samas kuiülejäänud viiruse genoom transkribeeritakse ühes pesastatudsubgenoomsete mRNA-de seeria [22]. Nii pp1a kui kapp1ab, polüproteiinid kodeerivad kuusteist mittestruktuurset valku. (nsp1–nsp16), mis toob esile viiruse replikaasitranskriptaasi kompleks [32]. Polüproteiinid lõhustataksepapaiinitaolise proteaasi poolt (PLpro; vastab nsp3-le)kaks proteaasi ja Te proteaas, 3C-sarnane proteaas(3CLpro; vastab nsp5-le). nsps rearrange memkaredast endoplasmaatilisest retikulumist pärinevad braanid(RER) kahemembraanilisteks vesiikuliteks, millestoimub viiruse transkriptsioon ja replikatsioon. Te eksonsp14 ribonukleaasi (ExoN) funktsioon on ainulaadne omaduskoronaviiruste vastu, mis tagab korrektsioonisuutlikkus, mis on vajalik suuremahulise RNA genoomi säilitamiseksilma kahjulikke mutatsioone kogunemata. MERS-CoVja SARS-CoV transkribeerivad 9 ja 12 subgenoomset RNA-dvastavalt. Tese kodeerib nelja struktuurset valku,nimelt piigivalk (S), ümbris (E), nukleokapsiid(N), membraan (M) ja mitmed lisavalgud, misei osale viiruse replikatsioonis, vaid segavadperemeesorganismi kaasasündinud immuunvastus või mille funktsioon onteadmata või valesti mõistetud.

Ümbris "E" piigiglükoproteiin "S" klammerdub oma raku külgeretseptor, angiotensiini konverteeriv ensüüm 2 (ACE2)SARS-CoV ja dipeptidüülpeptidaas 4 (DPP4) jaoksMERS-CoV. "Viiruse RNA genoom" viiakse sissetsütoplasmas pärast membraani sulandumist, heidetperemeesraku membraanile või endosoomi membraanile.Te RNA pakitakse lahti, et võimaldada nende kahe translatsioonipolüproteiinid, subgenoomsete RNA-de transkriptsioon javiiruse genoomi replikatsioon. Saadud ümbrikglükoproteiinid viiakse RER või Golgi membraanidesse; tulevad genoomse RNA ja nukleokapsiidi valgudkoos moodustades nukleokapsiidid. Viiruseosakesed punguvadER-Golgi vaheruumis (ERGIC). Theviirust sisaldavad vesiikulid sulanduvad seejärel plasmamembraanigaviirust kohale toimetama [22]. 

Seoses COVID-iga-19 (joonis3), kasutatakse genoomset RNA-dkarkassina polüproteiini 1a/1ab otseseks tõlkimiseks(pp1a/pp1ab), mis kodeerib mittestruktuurseid valke(nsps), et muuta replikatsioon-transkriptsioon keeruliseks(RTC) topeltmembraansetes vesiikulites (DMV). Lõpukssünteesitakse subgenoomsete RNA-de (sgRNA-de) pesastatud komplektRTC poolt katkendlikul transkriptsioonirežiimil. Need subgenoomsed messenger-RNA-d (sgRNA-d)on ühine 5′-juht ja 3′-terminaalsed järjestused. jaHilisem omandamine ja transkriptsiooni lõpetamineliider-RNA esineb transkriptsiooni regulatsioonisjärjestused, mis asuvad avatud lugemisraamide (ORF) vahel.Need miinusahelaga gRNA-d toimivad subgenoomse mallinamRNA tootmine.

Tüüpiline CoV genoom ja subgenoomid hõlmavad atvähemalt kuus ORF-i. Esimesed "ORF-id (ORF1a/b), mismoodustavad umbes kaks kolmandikku kogu genoomi pikkusest,kood 16 uinaku jaoks (nsp1-16), välja arvatud Gammacorona viirus, millel puudub nsp1. Siin on−1 raamnihe ORF1a ja ORF1b vahel, mille tulemuseks on tootminekahest polüpeptiidist: pp1a ja pp1ab. Tese polypeptiidid töödeldakse viiruse poolt kodeeritud 16 uinakukskümotrüpsiinitaoline proteaas (3CLpro) või põhiproteaas(Mpro) ja üks või kaks papaiinitaolist proteaasi. muudORF-id kolmandikul genoomist 3′-tipu kodeeriminevähemalt neli peamist struktuurset valku: (S), (M), (E) ja(N) [33]. Erinevad CoV-d kodeerivad spetsiifilisi struktuurseid jalisavalgud, nagu HE valk, valk 3a/b,ja 4a/b valk, lisaks neile neljale aluseliselestruktuursed valgud. CoV sgRNA-sid kasutatakse kõigi tõlkimiseksstruktuursed ja lisavalgud [34].

Hostlüliti jaoks on vajalik viiruslik kohandusja patogeensuse määrajad

A-gripiviirus muutub peremeesteks ja loob äsja väljatöötatudpõlvnemine [35]. See nakkus, mida nimetatakse zoonoosikspakub võimalust kohandada viirust järgmise peremehega jatekkinud pandeemiad. Kui A-gripiviirus sisenebkeha, grippe HA (hemaglutiniini) molekulvõtab vastu siaalhapet (N-atsetüülneuramiinhape) ümber ülaosaperemeesrakust [36]. HA on transmembraanset tüüpi glykoproteiin homotrimeerina, mis viidi viiruslehele.Iga monomeer koosneb kahest alaühikust, HA2 jaHA1. Endosoomi madala pH-ga piirkonnas lõhustatud HA koos afusogeenne HA2 varre domeeni liitmine vahendab endosomaalsetmembraani viiruse membraaniga, mis teebviiruse sisenemine tugeva ribonukleoproteiini (vRNP) kaudu peremeesrakku[37]. 

"vRNP kompleks koosneb 8 üheahelalisest,negatiivse meelega nukleoproteiini (NP) vRNA ja RNA-dgripi-A polümeraas" (PA, PB1 ja PB2 ühend)[28]. Järgneva sulandumise korral saab vRNP kompleksvabaneb raku tsütoplasmas, misjärel see sisenebtuum eduka edasikandmise teel [37]. Te tuumSiin toimub kõigi gripiviiruste RNA sünteeskoht. Alustage transkriptsiooniprotsessi; RNA polümeraasviirus seondub väga säilinud ja peaaegu komplementaarsega13 5' tuumaenergia lõpus ja 12 lõpus3' nukleotiid" kaheksa segmenti. Sellest hoolimata polümeraasgripiviirusel puudub loomupärane piiramisaktiivsus. Seevõtab kokku RNA-d, mis kasutavad 5 'host cap pre-mRNAs viiruse massager Spetsiaalne "korki äravõtmise" mehhanismi vahendusPB1 ja PB2 pärinevad raku transkriptsioonivalgust[28]. Mittestruktuurne NS1 valk mõjutab viiruse morfogeeniesis hiljem viiruse replikatsioonitsükli osakestes. Kuid,need ei ole viiruse struktuursed osakesed [38].

Retseptori identifitseerimine tähistab selle algfaasiperemeesrakkude viirusinfektsioon ja on üks olulisemaidviirusinfektsiooni ja patogeneesi tegurid [39]. Kuigi paljud teised peremeesorganismide ja viirustega seotud tegurid võivadmõjutavad ka nakatumise ja replikatsiooni tõhusustteatud peremeesorganismis, ainult need teguridkui viirus on rakumembraaniga seotudvastuvõtja [40]. Koronaviirustel (CoV) onümbrisega üheahelaline RNA genoom, mis kodeeribneli membraanivalku, nimelt teravik, membraan,ümbris ja nukleokapsiidivalgud, nagu on näidatud joonisel fig.3 [2, 41]. S-valgud on olulised viiruse sisenemisekspatogeensuse osas [42]. SARS-CoV ümbriselloope "E", trimeerne S vahendab läbitungimistviirus peremeesrakkudesse. See lingib kõigepealt oma host-vastuvõtjaga,angiotensiin 2 konverteeriv ensüüm (ACE2) jasulandub seejärel peremeesorganismi ja viiruse membraane [43]. Antud retseptoriga seonduv domeen (RBD) tähel "S"SARS-CoV on piisav kõrge afiinsusega seondumiseksACE2 [44]. Oluline element patogeneesisSARS-CoV ja liikidevahelisi nakkusiidentifitseeritud kui RBD/ACE2 seondumisafiinsus [45]. TheSARS-CoV-vastaste antikehade eksperimentaalne ristreaktiivsuskoos 2019-nCoV spike valkudega, millel võib ollaolulised tagajärjed kiirele tootmiseleantikehi ja vaktsiine, et võidelda 2019-nCoV-ga,seetõttu on hädasti vaja [46].

Pandeemiliste viiruste virulentsustegurid

Virulentsusfaktoreid peetakse üheks oluliseks elemendiksmis mängib olulist rolli viiruse kohanemiselperemeesrakk [47]. Seoses pandeemilise gripiga hemaglutiniin(HA) on osa pinna glükoproteiinistviirus. aasta kõige varasemas faasis kahe peamise rolligaviiruse replikatsioon: membraani liitmine ja retseptori sidumine[48]. Kõrge linnugripiviiruse patogeeni HA-d seadsid anoluline panus virulentsusesse. Tavaliselt on neilspetsiifiline järjestus (st aluseliste aminohapete järjestuslõhustamiskohas, mis aitab kaasa patogeensuse levikule). [49]. See muster, kuigi see ei kajastuHA järjestuses 1918. Sellest hoolimata oli see olnudnäitas, et taaskinnitav viirus, millel on geneetiline ajalugu1918 HA korrati oluliselt kõrgenenud tiitriga aastalkopsudesse ja neutrofiilide suure sissevooluga kopsudesseja alveoolide makrofaagid põhjustasid tõsiseid kopsukahjustusi. Tõeline 1918. aasta viirus, millel on märkimisväärne haigestumus jajärgnev surm näitas sarnaseid tulemusi. Need tulemusednäitavad olulist rolli 1918. aasta viiruse haigusesHA geeni jaoks [50]. HA kõrge virulentsusega ala(d).pole veel avastatud. Teine keskne tegur1918. aasta puhang on virulentsus. Üks ebatavaline omadus1918. aasta pandeemiast oli see paljudel inimestelsuri viiruslikust kopsupõletikust; viiruslikud gripiviirusednakatunud inimeste kopsusüsteem tavaliselt paljunebhalvasti ja põhjustab sageli eluohtlikku viiruslikku kopsupõletikku [51]. Nakatunud filamentide kopsusüsteemisja ahvilised, registreerime efektiiv1918. aasta viiruse replikatsiooni, mis aitas kaasa viiruse tekkelekopsupõletik.

Võrdluseks, nakatunud loomade kopsud seda ei teinudneil on kaasaegne inimese H1N1 viirus, kuigi seereprodutseeritakse ninaõõnes. Seetõttu järeldameet 1918. aasta viiruse võime kopsudes laieneda onseotud selle kõrge inimese virulentsusega [51]. Samuti märgitakseet kõrged viiruse tiitrid põhinesid NP geenidel japolümeraas nakatunud tuhkrute kopsudes 1918. aastal [52]. Polümeraasi geenid on samuti olulised patogeensusesja hiire edasikandumine tuhkrutel [53]. Needtulemused hõlmavad tugevalt viiruse RNA polümeraasi kompleksiviiruse edukas ülekandumine madalatesse hingamisteedessetrakti ja osutage sellele kombinatsioonis konkreetsegaHA, võib sellest piisata surmaga lõppeva kopsupõletiku esilekutsumisekspandeemia ajal 1918–1919 [54]. Patogeensusvõib olla korrelatsioonis ka teiste viiruslike teguritega, näitekspandeemia NA, NS1, PB1-F2 ja teiste juhtum 1918. aastal.Pro-apoptootiline viirusvalk PB1-F2 vajab ainultühe aminohappe nihe 66. positsioonis, et suurendadaviiruse virulentsus 1918. aastal [51]. 1918. aasta PB1-F2ekspressioon soodustab esmases kopsupatoloogiatviiruslikud ja sekundaarsed bakteriaalsed infektsioonid [51].

Austades beeta-koronaviirusi (SARS, MERS jaCOVID-19), sisaldavad need E-valku, mis koosneb mitmestaktiivsed motiivid 76 ja 109 CoV-sõltuva amino vahelhapped, arvestades selle piiratud suurust [55]. Modifikatsioon või mahasurumineE-valgu eritumine erinevates CoV-des andis tulemuseks viirusederinevate fenotüüpide ja ebatavaliste vastastikuste suhetegaviiruse ja peremeesorganismi vahel, kaasa arvatud stressi esilekutsumineja valgureaktsioonid või kontsentratsiooni muutusedraku ioon E valgu ioonikanali aktiivsuse tõttu [55, 56]. Kõik need tavad mõjutavad oluliseltCoV patogenees. Lisaks on COVID{0}} puhul "S".rakutropismi peamine määratlus ja seetõttu interspeCoV-de edasikandumist, kuna see seob viiruse rakugaretseptori ja seejärel katalüüsib membraani fusiooni sisenemistviiruse [57]. Elektronmikroskoopia 3D struktuur2019-nCoV viirus S näitas oma sarnasustTeiste COV-de S [57]. Edasised omadusedseega võidakse maha arvata muud CoV-d. Viirus S on transmembraanneI tüüpi transmembraanne valk n-otsagalõhustatav signaalpeptiid, suur ja tugevalt n-glükosüülitude, sisseehitatud transmembraanne ja tsütoplasmaatiline sabaS-kolleeritud jääkide klaster [57]. Ektodomeenil onvahel on jagatud väga varieeruvaks S1 domeeniksperekonnad ja S2 domeen, mis on konserveeritum jakatalüüsib membraani sulandumist. Vastuvõtjat siduv ooperpõhjustab patogeensust [58].

Sümptomid ja kliinilised ilmingud

Pandeemiline gripiviirus H1N1 aastatel 1918–1919 wittunnuste ja sümptomite erinevusedtegurid, nagu juhtumite tõsidus, isiku vanus,ja hooaja [59]. Valdav oli kerge, ebaselge haiguskevadel herald lained sisaldasid sümptomeidülemised hingamisteed, näiteks kurguvalu, nasofarüngiit, ja köha, samuti süsteemsed ilmingudpalavik, müalgia ja uinumine (joon.4) [60]. Ninaverejookson läbi viidud nii kergetel kui ka rasketel juhtudel [61]. Arst, kes teatab laagris Tree tuhandest juhtumistFremont märkis, et ninaverejooks oli tavaline omaduskogu pandeemiast [60]. Seda arvestatihaigusele iseloomulik, kuna alati valatakse verdpatsiendi ninast ja suust. Kestuskeskmise raskusega haigus oli üldiselt piiratud 72 tunniga. Tavaliselt, köha ei olnud produktiivne. Palavik oli valdavkuni 104 kraadi F. Mõnikord äkiline ja äärmine kummardus[62]. Patsiendi üks määratlus on "kiiresti või peaaeguhaaras ootamatult kummardustunne, mis olitäiesti võimetu tegema seda, mida ta võiks. Seal olimärkimisväärne hingamispuudulikkus raske haigusega patsientidel [62]. Nende sümptomid olid märkimisväärselt intensiivsedtsüanoos, nälg õhus, vähenenud teadlikkus ja hajusväga progresseeruva kopsuturse mullitavad räiged(Joon.4). aastal leitud heliotroopse tsüanoosi tsüanoosmõnedel patsientidel enne surma pärast heliotroopisügav sinine või lilla värv. Ka arstid märgivad seda esmalthuuled ja kõrvad on enne keskendumist intensiivselt sinisedülejäänud nägu [31]. Kirjas kolleegi arstile, mõned kirjeldasid värvi lillakasmustana ja üksDeveni laagris töötav šoti arst märkis seda"Mehi, kelle värv on valge, pole lihtne eristada." sisseebanormaalse pigmendi tõttu tuvastas arst, et tsüanoosion tingitud ulatuslikest eksudatsioonidest alveoolides, mis takistavadõige hapnikuga varustamine korduva spektrograafilise kontrolli korralpatsiendi verest ei leitud [60]. Kaks psühhiaatritägedate hingamishäiretega seotud seisundid.Kiire suremuse sündroom (ARDS) ja surmaga lõppenud juhtumid olidtuvastatud bronhopneumoonia. Sekundaarne bakterpõhjustas bronhopneumooniat põhjustav infektsioonenamik surmajuhtumeid kopsupõletikku, välja arvatud hukkunudaastal 1918 pärast H1N1 epideemiat [60]. Esialgne leukopeeniale järgnes bronhopneumoonia leukotsütoos [63]. Brundage ja Shanks [64], registreeriti mediaan7–10 ööd alates haiguse algusest ja mitu deaths>15 päeva pärast algust, koossekundaarne bakteriaalne kopsupõletik, kõige enam haigeteleelanikkonnast.

SARS-i korral palavik, külmavärinad, külmavärinad, müalgia, kuivustoksiinid, düspnoe, halb enesetunne ja peavalu on peamised eristavad tunnusedSRAS-i kliinilised tunnused [65]. Populaarsemon kurguvalu, kõhulahtisus, rinorröa, iiveldus, oksendamine,ja turse [65]. 40–70 protsendil SARS-i patsientidest vesineesines kõhulahtisus. See kippus juhtuma umbes 7 päeva pärastpärast haiguse algust [18]. Kaks patsienti vastavadseerumis jatserebrospinaalvedelik. Eakad SARS-CoV-nakkusega patsiendidvõib tekkida söögiisu vähenemine, üldise heaolu halvenemine, kukkumise luumurd ja ebakindlus, kuid see ei pruugi olla võimaliktekitada mõnedele eakatele inimestele palavikulisi reaktsioone [66]. Võrdluseks oli SARS-CoV nakkus tavaliselt kergealla 12-aastastel lastel. Seevastu infektsioon täiskasvanutellapsed olid täiskasvanute omale lähedal [67]. SARS-CoV-acQuired infektsioon oli seotud 25-protsendilise suremuse määraga.raseduse ajal suur spontaansete abortide esinemissagedus, enneaegne sünnitus ja hilinenud arengemakasisene laps ilma perinataalse SARS-CoV infektsioonita[18].

MERS-CoV-ga nakatunud täiskasvanud võivadarendada erinevaid haigusi ja haiguse tõsidust, alatesasümptomaatiline kuni kerge, mõõdukas või raske (joon.4) [68]. Inkubatsiooniaeg on 2 kuni 14 päeva. Madal hinnepalavik, nohu, kurguvalu, kuiv köha ja müalgiavõib esineda kergete infektsioonidega patsientidel. Patsiendid, kellel ontõsised infektsioonid on ägeda kopsupõletiku sündroomhingamisteede valu, mitmepoolse skeemi elundipuudulikkus jahaigus. Lisaks mõõdavad kaasliikmed kopsupõletikkunia progresseerumist, hinnates rindkere röntgeni kopsude arvutsoonid raske infektsiooniga patsientidel, mis ilmnevad järsultprogresseerumine ligikaudu seitsme päeva pärast ja raskusastekopsupõletik. Sümptomid saavutasid haripunkti umbes pärast sedaneliteist päeva. MERS-CoV on suurem alumistes hingamisteedestrakti proovid kui ülemistes hingamisteedesproovid. Samuti on tavalised ekstrapulmonaalsed tunnused, sealhulgas müalgia. Tagasi poole kogu MERS-CoV juurdepatsiente, kolmandik kriitiliselt haigetest inimestest, sealhulgas kõhuõõnevalud, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisusäge neerukahjustus. Kolmandik on seedetrakti jaMERS-CoV väljaheites võib leida [68].

COVID{0}} puhul on väsimus ja köha müalgiavõi väsimus [69], kõige sagedamini teatatud sümptomid.Olid kõhupuhitus, peavalu, hemoptüüs ja kõhulahtisusharvemad sümptomid [70, 71] ja enam kui poolespatsientidel tekkis hingeldus (joon.4). Tulemusedvereanalüüsid näitasid, et valgeliblede ja lümfopeeniaolid normaalsed või vähenenud [72]. Tüüpiline ICU vastuvõtjasion rindkere CT kujutised olid kahepoolsed, mitme lobulaarsed jaalamsegmendi konsolideerimispiirkonnad [73]. Mitte-intensiivravi patsiendiddemonstreeris kahepoolset lihvklaasi läbipaistmatust ja alam-segmentaalsustkonsolideerimisalad esindusliku rindkere CT abiljäreldused [74]. Laboratoorsed uuringud näitasid, et kõige rohkemsagedased sümptomid on köha (67,7 protsenti) ja palavik (87,9 protsenti).samas kui kõhulahtisus on haruldane.. 82,1 protsenti intensiivravi osakonda sattunutestpatsiendid teatasid lümfopeeniast [75].

Epidemioloogia

Pandeemia haigestumuse ja surma täpne määr1918 ei ole teada, sest gripp ei erinemuud hingamisteede haigused ilma laboratoorse kinnituseta [76]. Analüüsitud lahkamisproovid on enamasti kopsuaasta sügisel surnud hukkunute kude1918 [77]. Puuduvad ka epidemioloogilised üksikasjad.Te fu ei olnud teatatav haigus ega haigus, mida jälgitienne pandeemiat provintsis või föderaalses avalikkusesterviseorganisatsioon. Pärast pandeemiat sai surmilmne 1918. aasta sügisel, Lisaks kogukonnadhakkasid olema füüsilised jõud juhtumite registreerimiseksgripp [78]. Sellegipoolest väldisid paljud juhtumid usaldusväärset aruandlustja/või õigeaegne aruandlus. Ameerika avalikkuses1919. aasta jaanuari terviseajakiri, kirjutas toimetajamitmel juhul olid andmed puudulikud ja petlikudsest "nõudlus sekkumise järele oli nii suur, etväga vähesed olid valmis tulevikus uurimistööle keskenduma[60]. Teatatud alates XVIII sajandi keskpaigast,märkimisväärseid pandeemiaid on toimunud ajavahemikus 10.–1040 aastat. Neist "Hispaania fu" pandeemia 1918. aastaloli maailma halvim, tappes 20–40 miljonit või rohkeminimesed (joon.5) [79].

2002. aastal algas Guangdongist pärit SARS-i puhangHiina vallandas kõige olulisema nakkushaiguse21. sajandist, mille hulgas hukkus 916 inimest8098 patsienti 29 riigis. Kümme aastat hiljem teatati laboris 2254kuulutati välja MERS-CoV juhtumidWHO, 800 surmajuhtumiga 27 riigis, aastatel 2012–16september 2018 [80] (joon.5). Märkimisväärne on see, et üle kaheksakümneprotsenti hiljutistest viroloogia ja geneetika uuringutestinfektsioon on näidanud, et nii MERS-CoV kui kaSARS-nahkhiired võivad olla potentsiaalsed looduslikud reservuaarid. kinnitatudSARS-i juhtudest olid 22 protsenti tervishoiutöötajadHiina ja enam kui 40 protsenti olid tervishoiutöötajadKanada [81]. Samamoodi MERSi nosokomiaalne ülekanneoli Lähis-Idas ja Koreas. Teatatud juhtumidLähis-Idas ja Põhja-Aafrikas on kõik oma panuse andnudpuhangutele teistes riikides ja nende levikulerahvusvaheliste reiside tõttu. Nii SARS kui ka MERSaidanud kaasa tohutule rahvatervise ja majandusele

puhangud [80].

Pandeemia haigestumusega seotud peremeesteguridja suremuse variatsioonid

Immuunvastused ja immunopatoloogia

Dendriitrakud (DC-d) aitavad oluliselt kaasa kaasasündinudimmuunsust ja võib initsieerida suures koguses kemokiineja tsütokiinid [82]. Need rakud võivad liikuda lümfoidikude perifeersest koest, et aktiveerida popT-rakkude kahjustused [83]. Teisel pool võtiimmuunsus viirusnakkuste vastu on adaptiivsed T-rakud[84]; CD4plussT-rakud hõlbustavad viirusspetsiifiliste antikehade tekettootmine T-sõltuva B-rakkude aktiveerimise teel [85]. "CD8plussT-rakud" on siiski tsütotoksilised, tapavad viirused[86]. 

Kaasasündinud immuunvastused gripi ajal võivaddefineerida kui interaktiivset limaskesta sekretsioonide vahelja virionid, epiteelirakkude infektsioonid ja aktiveeriminemuud tüüpi epiteeli või sub-epi elanikestthelial kihid [87]. Mis hõlmavad lümfoidseid "kaasasündinud" rakke,residendist makrofaagid ja dendriitrakud (sealhulgasalveolaarsed makrofaagid) [87]. Pärast vere värbamistnakkuskohtadesse, muude rakutüüpide, nagu polü-morfononukleaarsed leukotsüüdid ja monotsüüdid tegutsevad [88]. Iga lahtritüüp näitab erinevat pakkumiste komplekti, nad saavad seda tehasensibiliseerida viiruse olemasolu ja võimaldada spetsiaalset kaitsetfunktsioonid.

Lisaks asuvad retseptorid strateegiliseltmitmed subtsellulaarsed komponendid, nagu rakumembraanid,endosoomid, tsütosool ja mitokondrid [89]. See võimaldabvõõrustaja, et paigaldada sissetungijatele kohandatud kaitsemehhanismidpatogeen ja võtta selle tropism, rakusisene elustiil,ja paljunemisstrateegiat [90]. Fu jaoksja muud infektsioonid, seetõttu võivad kaasasündinud reaktsioonidsaab mugavalt jagada mooduliteks, millest igaükshõlmab spetsiifilisi rakutüüpe, retseptoreid ja molekuledefektorid ja rakusisesed sektsioonid. Thegripimooduli komponendid sisaldavad (1) solvakehavedelikke sisaldavad rakuvälised valgud; (2)interferooni süsteem; (3) erinevat tüüpi tsütokiinidja kemokiinid, mis on võimelised organiseerima kaasasündinud reaktsiooni;(4) makrofaagide ja neutrofiilide fagotsütoos; (5) dendriitneraku antigeeni esitlus [91].

SARS-i nakatumise korral, Kuna kaasasündinud jaomandatud immuunvastused aitavad viiruste vastu võideldaja kerged haigused, tsütokiinide reguleerimise häired, viiruse tsütopataatilised sümptomid, ACE 2 kopsude alareguleerimine, ebaregulaarneimmuunvastus ja autoimmuunprotsessidpõhjustada tõsisemat haigust ja lõpuks surmaSARS-i progresseerumine võib olla seotud raku poolt vahendatudimmuunsus T-helperi (T1) ja põletikuliste vastuhüperloomulik reaktsioon [92]. 

T1 ja põletikuline märkimisväärne paraneminetsütokiinid (interferoon-g [IFN-g], interleukiin-1 [IL-1],IL-6 ja IL-12) koos olulise suurenemisegaindutseeritavad kemokiinid nagu T1 kemokiin, IFN-g, IL-10,(IP-10) neutrofiilide kemokiin ja monotsüütide valk-1kemokiini atraktsioone täheldati kahe nädala jooksulpärast haiguse algust läbiviidud uuringus20 täiskasvanul, kes on nakatunud SARS-CoV [18].

MERS-i põhjustatud immuunvastuse mehhanismidCoV-nakkuse ja immuunsuse vältimise strateegiad onpole veel täielikult uuritud. Erilist huvi pakub,MERS-CoV arendas välja kaasasündinud immuunsuse kontrolli strateegiadja takistas või blokeeris IFN-i tootmisteed [93]. See oskus võib sisuliselt vastutadaMERS-CoV patsientide kõrge suremuse tase, eritineed, kellel on nõrgenenud immuunsus. Kord viiruson tunnistatud tasulisteks retseptoriteks (TLRs), üksvärvatakse kas kahest erinevast adaptermolekulistMyD88 (müeloidse erinevuse esmane reaktsioon 88) võiTeemaksu/interleukiini-1 retseptori-(TIR-) domeeni sisaldavAdapterit indutseeriv interferoon- (TRIF). Molekulidaktiveerivad ka MAPK ja NF-ŚB radu, mis soodustavadpõletikueelsete pidurdajate arengja IFN-id"[93].

COVID{0}} nakkuse ajal nii kaasasündinud kui ka kohanemisvõimelisenaimmuunrakud osalevad sünergistlikult viirusevastases toimesvastuseks. Lümfotsüütide ja T alamrühmade määrrakud, mis mängivad olulist rolli immuunsüsteemi reguleerimiselvastus erineb potentsiaalsetest viiruspatoloogilistest mehhanismidestsõltuvalt viiruse tüübist. Märkimisväärne tõusneutrofiilides, leukotsüütides ja neutrofiilide-lümfotsüütidessuhtarv (NLR) esines raskete COVID-i juhtude korral-19võrreldes kergete juhtumitega [96]. Silmapaistev lümfopeenia,mis viitab immuunsüsteemi kahjustusele,esineb enamikul COVID-i{0}} põdevatel patsientidel, eritirasked [97]. Seetõttu näib, et leukotsüüdidja neutrofiilid võivad tugevdada tsütokiinide tormi (CS)muud kui COVID{0}} lümfotsüüdid.Varasemad tööd on vähendanud lümfotsüütide üldist arvuja T-rakud SARS-CoV infektsiooniga patsientidel [94]. SARS-CoV-2 nakatumine võib põhjustadaimmuunhäired, düsregulatsioon T-rakkude mõjutamise tõttualamhulgad [95–97]. Täheldatakse olulist T-rakkude leevendustCOVID-is{0}} ja on raskematel juhtudel rohkem väljendunud.COVID{0}} patsientidel on rakkude (CD3pluss, CD8pluss), tsütotoksilised supressor- ja abistaja-T-rakud (CD4pluss, CD3pluss), ja reguleerivad T-rakud on normaalsest madalamad. sisseSeevastu abistaja-T-rakud ja regulatoorsed T-rakud on märkimisväärsedrasketel patsientidel madalam kui mitterasketel patsientidelnagu on näidatud joonisel fig.6 [98]. Reguleerivad T-rakud on teadaolevaltvastutab immuunsüsteemi homöostaasi säilitamise eest, pärssidesaktiveerimine, vohamine ja loitsimise pooldajaenamiku lümfotsüütide, sealhulgas NK-rakkude funktsioon, Trakud CDpluss4, T-rakkude CDpluss8 ja B-rakud (joonis fig.6) [99]. Samutinaiivsete abistaja T-rakkude protsent võimendub.

Seevastu mäluabistajate T-rakkude protsentja CD28plusstsütotoksiliste supressor-T-rakkude arv vähenebrasked COVID{0}} rakud [100]. Te tasakaalnaiivsed T-rakud ja mälu T-rakud on olulisedefektiivne immuunvastus. Lisaks T-rakkudele vähenebNK-rakkude ja B-rakkude arvu on täheldatud COVID-is-19 [101]. Üldiselt näitavad need tulemused, et SARS-CoV-2 indiarvavad, et SARS-CoV-2 vastutab immuunpuudulikkuse eestreguleerimine hälbivate tsütokiinide indutseerimisega jakemokiini vastused [102] ja lümfisüsteemi muutusedtsütokiinide alarühma, mis kõik võivad põhjustada tsütokiinitormeja edasine koekahjustus [103]. Liigne põletikulinetsütokiinitormidele iseloomuliku reaktsioonigaraske haigus ja halvendab COVID{0}} prognoosi[104].

Vanus

Mõjutatud isiku vanus mängib tuvastamisel peamist rollinende surmaoht 1918. aasta gripi ajalpandeemia. Üldiselt, kui hooajalise gripi surmamäärad on kujutatud elanikkonna vanuse funktsioonina,saadakse U-kujuline kõver kõrgeima tasemeganoorte ja eakate seas täheldatud suremus [6]. Seevastu pandeemilised epideemiad (erineval määral) onmida iseloomustab letaalsuse nihkumine noorema vanuse poolerühmad. See oli eriti märgatav 1918. aastalpandeemia, kui noortel täiskasvanutel (15–30 aastat) seda tavaliselt esineskõrge suremusmäär, mille tõttu tekkis "W" suremuskõver [6]. SARS-i puhul olid nakatunud igas vanuses inimesed jakeskmine vanus oli alla neljakümne viie aasta. Tervishoidtöötajad esindasid 22 protsenti kõigist Hongkongi juhtudest ja22,8 protsenti Guangdongis. Kanadas ja Singapuris protsentmõjutatud tervishoiutöötajatest oli suurem, 43 protsentija vastavalt 41 protsenti. Vanuse ja soo jaotusSARS Hongkongis on järgmine: 61,7 protsenti patsientidest on haigedalla 45-aastaseid, 21,2 protsenti on vanuses 45–64 aastatvanuses ja ülejäänud on üle 64-aastased. Üksteist(8,14 protsenti) 135-st varajasest kogukonna juhtumist, kus ei olnud temakokkupuutel SARS-i patsientidega olid zoonootilist tüüpi.Hongkongi suremus suureneb vanusega nagu ka mujalmaailma piirkonnad: alla 44-aastaste seas 14,7 protsenti, 21,4 protsentivahemikus 45–64 ja 63,9 protsenti üle 64. Kogemus aastastHongkong ja teised piirkonnad viitavad sellele, et surmajuhtumeid onseotud kaasnevate haigustega vanimas vanuserühmas(>64 aastat) [105].

Küsi lisa:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel: pluss 86 15292862950