Seerumi resistiini taseme ja neerusiirdamise saajate tulemuste seos

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Kristof Nagy,¹Akos Ujszaszi,²Maria E. Czira,³Adam Remport,¹Csaba P. Kovesdy,^4,5Zoltan Mathe,¹Connie M. Rhee,⁶István Mucsi⁷ja Miklos Z. Molnar⁴

Kokkuvõte

Resistiin on adipotsütokiin, mida seostatakse normaalse seisundiga patsientidel põletiku, koronaararterite haiguse ja muude südame-veresoonkonna haigustega.neerudfunktsiooni. Siiski on vähe teada resistiini seostest tulemusteganeerudsiirdatud retsipiendid. Kogusime sotsiaaldemograafilisi ja kliinilisi parameetreid, meditsiinilisi ja siirdamise ajalugu ning laboratoorseid andmeid 988-lt levinud neerusiirdamise retsipiendilt, kes osalesid siirdamise alatoitluse-põletiku uuringus Ungaris (MINIT-HU uuring). Seerumi resistiini taset mõõdeti algtasemel. Seerumi resistiini taseme ja surma vahelisi seoseid toimiva transplantaadiga 6-aastase jälgimisperioodi jooksul uuriti korrigeerimata ja kohandatud mudelites. Uuritava populatsiooni keskmine SD vanus oli 51 - 13 aastat, kellest 57 protsenti olid mehed ja 21 protsenti diabeetikud. Seerumi resistiini keskmine kontsentratsioon oli oluliselt kõrgem patsientidel, kes surid toimiva transplantaadiga võrreldes nendega, kes ei surnud jälgimisperioodi jooksul (mediaan [IQR]: 22[15–26] vs. 19[14–22] ng /ml vastavalt; P < 0,001).="" kõrgemat="" seerumi="" resistiini="" taset="" seostati="" suurema="" suremuse="" riskiga="" nii="" korrigeerimata="" kui="" ka="" täielikult="" kohandatud="" mudelites:="" hr="" (95="" protsenti="" ci):="" vastavalt="" 1,33="" (1,16–1,54)="" ja="" 1,21="" (1,01–1,46).="" levinud="" neerutransplantaadi="" retsipientidel="" oli="" seerumi="" resistiin="" toimiva="" transplantaadiga="" surma="" sõltumatu="">

Märksõnad:siiriku kaotus,neerudsiirdamine, suremus, seerumi resistiin.

Cistanchedeserticola takistabneerudhaigus, näidise vaatamiseks klõpsake siin

Sissejuhatus

Resistiin on rasvkoespetsiifiline hormoon, mille avastasid viimase kümnendi jooksul kolm sõltumatut uurimisrühma [1]. See on 125-kDa tsüsteiinirikas valk, mille vereringes ringlevad erinevad isovormid [2–4]. Resistiin on seotud insuliiniresistentsusega, sellest ka nimi.

Resistin näib mängivat olulist rolli ka immuunsüsteemis. Seda sünteesitakse suures osas makrofaagirakkudes; indutseerib põletikuliste tsütokiinide tootmist; suurendab raku adhesioonimolekulide, nagu vaskulaarse raku adhesioonimolekuli (VCAM), rakusisese raku adhesioonimolekuli (ICAM) ja monotsüütide kemotaktilise valgu (MCP) ekspressiooni; ja soodustab veresoonte silelihaste proliferatsiooni ja monotsüütide veresoonte infiltratsiooni [5–7].

Resistiin võib mõjutada patsiendi tulemusi mitmete erinevate bioloogiliste radade kaudu. Kuigi need on vastuolulised, näitavad inimeste andmed, et resistiin on seotud insuliiniresistentsuse ja rasvumisega [8–10]. Teised uuringud on leidnud, et resistiin toimib põletikku soodustava tsütokiinina ja selle seerumitase korreleerub seerumi kasvajanekroosifaktor-alfa (TNF-alfa) ja interleukiin 6 (IL-6) tasemetega [11]. Kõrgemat resistiini taset on seostatud ka krooniliste põletikuliste haigustega, nagu reumatoidartriit või põletikuline soolehaigus, ning see võib mängida rolli ateroskleroosi ja endoteelirakkude kahjustuse patofüsioloogias [12,13]. Nende andmete põhjal võib resistiin olla biomarker ja potentsiaalselt patofüsioloogiline tegur südame-veresoonkonna haiguste ja surma tekkes [14–17].

Kuigi on tehtud mitmeid varasemaid uuringuid, milles on uuritud resistiini patsientidel, kellel onkroonilineneerudhaigus(CKD), on siiani läbi viidud ainult üks uuringneerudsiirdatud retsipiendid [18]. Selles uuringus seostati kõrgemat seerumi resistiini kroonilise põletiku markeritega (nt ülitundlik C-reaktiivne valk [CRP] ja valgete vereliblede arv) ning neerufunktsiooni kahjustusega. Nende tulemuste põhjal võib resistiin olla kroonilise neeruhaigusega patsientide suremuse riskitegur. Valdkonna täiendavaks teavitamiseks oli meie peamine eesmärk analüüsida seost seerumi resistiini taseme ja tulemuste vahel levinud neerutransplantaadi retsipientidel. Me oletasime, et kõrgemad resistiini tasemed olid seotud suurema surma ja siiriku kadumise riskiga.

kõrbetsitanche eelised: ravimineneerudhaigus

meetodid

Uuringupopulatsioon ja andmete kogumine

Me värbasime kõik levinudneerudsiirdatud retsipiendid (n=1214), keda jälgiti Ungaris Budapestis Semmelweisi ülikooli arstiteaduskonna siirdamise ja kirurgia osakonna ühes siirdamise ambulatoorses kliinikus kaasamisperioodil 31. detsembril 2006 kuni 31. detsember 2007 (Alatoitumise-põletiku uuring siirdamisel – Ungari [MINIT-HU uuring]) [19–25]. Algtaseme karakteristikud määratleti kui andmed, mis tuvastati kohordi kaasamise ajal. Jätsime välja patsiendid, kes uuringusse sisenemise ajal kogesid viimase 4 nädala jooksul ägedat äratõukereaktsiooni, olid uuringusse sisenemisel haiglaravil, saidneerudsiirdamine viimase 3 kuu jooksul või äge infektsioon või verejooks. Uuringu kohordi algoritm on näidatud joonisel S1 ja tulemuseks oli 988 patsienti.

Algtasemel koguti haiguslugu ja sotsiaaldemograafilised andmed, sealhulgas teave vanuse, soo ja haiguse etioloogia kohtakroonilineneerudhaigus, kaasuvad haigused (modifitseeritud Charlsoni kaasuvusindeks (CCI)) ja siirdamisega seotud andmed, sealhulgas immunosupressandid [26]. Hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (eGFR) arvutati kasutadesKroonilineNeerHaigusEpidemioloogiakoostöö (CKD-EPI) võrrand [27].

Uuringu kiitis heaks Semmelweisi Ülikooli eetikakomisjon (49/2006). Enne registreerimist said patsiendid üksikasjalikku kirjalikku ja suulist teavet uuringu eesmärkide ja protokolli kohta ning andsid osalemiseks kirjaliku nõusoleku.

kõrbetsitanche eelised: kroonilineneerudhaigus

Laboratoorsed andmed

Kõik laboratoorsed andmed koguti ja mõõdeti esialgsel kliinikuvisiidil ning need hõlmasid resistiini, TNF-alfat, IL-6, vere hemoglobiini (Hb), seerumi CRP-d, seerumi kreatiniini, vere uurea lämmastikku (BUN) ja seerumi albumiini taset. . Resistiini kontsentratsioon seerumis mõõdeti immuunanalüüsi komplektide abil, mis põhinesid tahkefaasilisel kihilise ensüümiga seotud immunosorbentanalüüsil (ELISA) (R&D Systems, Min-Neapolis, MN, variatsioonikoefitsient<>

Neeru siirdamisega seotud andmed ja doonori omadused

Siirdamisega seotud andmed saadi meditsiinilistest dokumentidest ja hõlmasid ravimeid (sealhulgas praegune immunosupressiivne ravi), siirdamise aastakäiku (st siirdamise kuupäevast möödunud aeg), dialüüsi aega enne siirdamist, allografti tüüpi, anamneesi ägedad äratõukereaktsioonid, mida raviti pärast siirdamist, inimese leukotsüütide antigeeni (HLA) mittevastavus, paneelreaktiivsete antikehade tiiter (PRA), külma isheemia aeg (CIT), doonori vanus ja sugu ning hilinenud transplantaadi funktsiooni ajalugu. Lõppstaadiumis neeruhaiguse (ESRD) koguaeg määratleti kui koguaeg mis tahes tüüpi neeruasendusravil, sealhulgas mis tahes tüüpi dialüüsil võineerudsiirdamine.

Immunosupressiivne ravi

Standardne immunosupressiivne ravi hõlmas prednisolooni kas tsüklosporiini (CsA) mikroemulsiooniga (Neoral) või takroliimust koos mükofenolaatmofetiili (MMF) või asatiopriini või siroliimusega.

Tulemuse kindlakstegemine

Patsiente jälgiti keskmiselt (IQR) 76 (46–79) kuud. Peamine huvipakkuv tulemus oli kõigi põhjuste surm koos toimiva transplantaadiga. Teise tulemusena hindasime ka seost seerumi resistiini algtaseme ja surmaga tsenseeritud siiriku kadumise vahel. Surmajuhtumeid ja hooldusdialüüsi taasalustamist tehti kindlaks haigla haiguslugude põhjal. Surmajuhtumid kinnitati ristviidete abil Ungari haldus- ja elektroonilise avaliku teenistuse keskbüroo registriga, mis on ametlikke perekonnaseisuandmeid haldav valitsusasutus.

Statistiline analüüs

Statistilised analüüsid viidi läbi tarkvara STATA 13 (Stata-Corp, College Station, TX, USA) abil. Kirjeldavad andmed võeti kokku, kasutades vastavalt vajadusele proportsioone, keskmisi (standardhälve, SD) või mediaane [IQR]. Kategoorilisi muutujaid võrreldi hii-ruuttestide abil ja pidevaid muutujaid, kasutades vastavalt vajadusele Studenti t-testi või Mann-Whitney U-testi ja trenditesti jaoks P-d. Ühismuutujate vahelisi korrelatsioone hinnati Pearsoni korrelatsioonikordajate abil. Kõigis analüüsides kasutati kahepoolseid teste ja tulemusi peeti statistiliselt olulisteks, kui P-väärtus oli<>

Seost seerumi resistiini algtaseme ja toimiva transplantaadiga seotud surmajuhtumite vahel hinnati, kasutades Coxi proportsionaalset regressioonianalüüsi ja Kaplan-Meieri graafikuid log-rank testiga. Analoogsed analüüsid viidi läbi ka surmaga tsenseeritud siiriku kadumise kohta sekundaarse tulemusena. Proportsionaalseid ohueeldusi testiti skaleeritud Schoenfeldi jääkide abil. Mitme muutujaga kohandatud mudelitesse sisestatud muutujad valiti teoreetilistest kaalutlustest lähtuvalt; lisasime mudelitesse ennustajaid, mis olid teadaolevalt seotud nii resistiini taseme kui ka suremusega teaduslike tõendite põhjal ja mis olid meie andmebaasis saadaval. Uuriti viit Coxi regressioonimudelit mitme muutujaga kohandamise järkjärgulise tasemega: (i) korrigeerimata mudel; ii) mudelit 1 kohandati vastavalt vanusele ja soole; (iii) mudelit 2 kohandati mudeli 1 muutujate, samuti algtaseme eGFR, CCI, ESRD aja ja diureetikumravi suhtes algtasemel; (iv) mudelit 3 kohandati mudeli 2 muutujate, samuti seerumi albumiini taseme ja kehamassiindeksi (KMI) jaoks; (v) mudelit 4 kohandati mudeli 3 muutujate ja külma isheemia aja, PRA taseme, HLA mittevastavuse, siirdamiste arvu, TNF-alfa, IL-6 ja CRP tasemete jaoks.

Tundlikkuse analüüsides hindasime ka seost resistiini algtaseme ja igasuguse suremuse vahel. Kuna surm funktsioneeriva transplantaadiga ja siiriku kadu konkureerivad sündmuste pärast, kasutati konkureerivat riskimudelit, et paremini analüüsida toimiva transplantaadi surmaohtu, kasutades Fine and Gray mudelit [28]. Meie huvisündmus oli surm toimiva transplantaadiga ja konkureeriv sündmus oli siiriku rike. Tegime ka alarühmade analüüse kliiniliselt olulistes patsientide alarühmades ja arvutati interaktsiooniterminite P-väärtused.

Meie lõplikus mudelis puudus vaid 6 protsenti andmetest; seetõttu olid meil kõik muutujad 933 patsiendilt (tabel S6). Puuduvaid väärtusi ei arvestatud esmastes analüüsides, vaid need asendati meie tundlikkuse analüüsides mitme imputeerimisprotseduuri kasutamisega (luues 5 andmekogumit), kasutades tundlikkuse analüüsides STATA käskude komplekti "mi" (tabel S3). Järgisime oma artiklis STROBE juhiseid (tabel S7).

cistanche deserticola ekstrakt: kroonilineneerudhaigus

Tulemused

Demograafilised andmed ja põhiomadused

Algnäitajad on toodud tabelis 1. Elanikkonna keskmine vanus TSD oli 51 T 13 aastat, 57 protsenti olid mehed, 21 protsenti põdesid suhkurtõbe, 9 protsenti põdesid südame isheemiatõbi ja keskmine aeg neerusiirdamisest oli 72 kuud.

Kõrgeima resistiini tertiiliga patsientidel oli oluliselt madalam resistiini tertiili jääkfunktsioon, kõrgem põletikumarkerite tase, madalam KMI ja triglütseriidide tase ning nad veetsid rohkem aega mis tahes tüüpi neeruasendusravile (st pikem ESRD aeg) kui madalama resistiini tertiiliga patsientidel. (Tabel 1).

Seerumi resistiini tasemed näitasid tugevat negatiivset korrelatsiooni eGFR-iga (joonis 1); nõrgemad negatiivsed korrelatsioonid KMI, kõhu ümbermõõdu ja triglütseriidide tasemega; ja neil oli positiivne korrelatsioon adiponektiini, põletikuliste ja demograafiliste parameetritega, nagu on näidatud tabelis S1.

Suremus

Joonis 2 näitab seost 10 ng/ml sammuga kõrgema seerumi resistiini taseme ja tulemuste vahel. Seerumi resistiini tase oli algtasemel oluliselt kõrgem patsientidel, kes surid toimiva transplantaadiga võrreldes patsientidega, kes olid uuringuperioodi lõpus elus transplantaadiga (mediaan[IQR]: 22[15–26] ja 19[14–14). 22] ng/ml, vastavalt). Madalama seerumi resistiini tertiiliga patsientidel oli ellujäämiskõver varakult eraldunud kõrgema seerumi resistiini tertiiliga patsientidest (joonis 3, paneel a). Keskmise 76-kuulise jälgimisperioodi jooksul oli 182 surmajuhtumit; toimiva transplantaadiga suremus oli 36/1000 patsiendiaastast (95 protsenti CI: 31–42). Tooresuremuse määrad resistiini tertiilide lõikes ja tulemused on esitatud tabelis S2.

Joonise 4 paneel A näitab seerumi resistiini kui pideva muutuja tugevat lineaarset positiivset seost ja surmaohtu, kasutades murdosa polünoome ja kuupseid splaine. See analüüs näitas, et iga 10 ng/ml kõrgem seerumi resistiini tase oli seotud 33 protsenti suurema suremusriskiga (HR [95 protsenti CI]: 1,33 [1,16–1,54]) ja see tugev seos jäi kvalitatiivselt samaks ka pärast seda, kui segajate reguleerimine meie täielikult kohandatud mudelis: HR (95 protsenti CI): 1,21 (1,01–1,46) (joonis 2, tabel S3).

Võrreldes madalaima seerumi resistiini tertiiliga patsientidega oli keskmises tertiilis patsientidel sarnane suremusrisk (HR [95 protsenti CI]: 1.01 [0,68–1,49]), samas kui patsientidel kes olid kõrgeimas tertiilis, näitasid mitme muutujaga kohandatud mudelis suundumust suurema suremusriski poole: HR (95 protsenti CI): 1,22 (0,82–1,84) (tabel S4). Samuti hindasime seost seerumi resistiini taseme 10 ng/ml sammuga ja suremusriski vahel erinevates patsientide alarühmades, kasutades mitme muutujaga kohandatud Coxi regressioonianalüüse (joonis S2 paneel A). Sarnased seosed suurenenud seerumi resistiini taseme ja kõrgema suremusriski vahel tuvastati peaaegu kõigis alarühmades, kuigi koostoimete testid olid mõnes alarühmas statistiliselt olulised, mis näitasid toime muutumist vanuse, KMI ja seerumi albumiini taseme järgi.

Tundlikkuse analüüsis hindasime seost seerumi resistiini taseme ja igasuguse suremuse vahel. Kvalitatiivselt sarnased seosed leiti, kasutades alternatiivse tulemusena igasugust suremust (joonised 2, 3-paneel b, S2 paneel b ja tabelid S2–S4). Sarnased tulemused saadi ka pärast mitut imputeerimist (tabel S3). Sarnased suundumused leiti ka meie konkureerivates riski regressioonimudelites (tabel S5).

Siiriku kadu

Madalaima seerumi resistiini tertiiliga patsiendid eraldusid transplantaadi ellujäämiskõveral varakult nende kolleegidest kõrgema seerumi resistiini tertiiliga (joonis 3, paneel c). Transplantaadi kaotus oli 201 ja sündmuste esinemissagedus oli 40/1000 patsiendiaastat (95 protsenti CI: 35–46), mis korreleerus positiivselt kõrgema seerumi resistiini tasemega (tabel S2).

Joonise 4 paneel C näitab tugevat lineaarset ja positiivset seost seerumi resistiini taseme ja siiriku kadumise riski vahel, kasutades murdosa polünoome ja kuupseid splaine. Iga 10 ng/ml kõrgem seerumi resistiini tase oli seotud 71 protsenti suurema siiriku kadumise riskiga (HR [95 protsenti CI]: 1,71 [1,54–1,89]) ja see seos jäi kvalitatiivselt samaks isegi pärast meie segaduste korrigeerimist. täielikult reguleeritud mudel: HR (95 protsenti CI): 1,71 (1,49–1,96) (joonis 2, tabel S3).

Võrreldes madalaima seerumi resistiini tertiiliga patsientidega oli keskmises tertiilis patsientidel 53% suurem siiriku kadumise risk (HR [95% CI]: 1,53 [0,99–2,36]), samas kui kõrgeima tasemega patsientidel. tertiil oli kolm korda suurem risk: HR (95 protsenti CI)

3,06(2,03–4,60) mitme muutujaga kohandatud mudelites (tabel S4). Sarnased tulemused saadi ka pärast mitut imputeerimist (tabel S3). Sarnased seosed kõrgema seerumi resistiini taseme ja suurema siiriku kadumise riski vahel tuvastati peaaegu kõigis alarühmades (joonis S2 paneel C).

Arutelu

Meile teadaolevalt on see esimene vaatlusalune kohordiuuring, mis näitab, et kõrgem seerumi resistiini tase on sõltumatult seotud ebasoodsate tulemustega suures levinud neerutransplantaadi retsipientide rühmas. Me oletasime, et kõrgemad resistiini tasemed olid seotud suurema suremuse ja siiriku kadumise riskiga. Meie levinud kohordis seostati kõrgemat seerumi resistiini taset suurema suremuse riskiga nii kohandamata kui ka täielikult kohandatud mudelites. Iga seerumi resistiini taseme tõus 10 ng/ml oli seotud 33 protsenti suurema suremuse riskiga korrigeerimata mudelites ja 21 protsenti suurema suremuse riskiga pärast korrigeerimist.

Seerumi resistiini tasemed näitasid tugevat negatiivset korrelatsiooni transplantaadi jääkfunktsiooniga ja nõrgalt positiivset seost põletikuliste markeritega, samas kui seerumi resistiini ja kehakaalu või diabeedi esinemise vahel seost ei tuvastatud. Seerumi resistiini taseme tõusule on kaks võimalikku seletustneerudsiirdatud retsipientide populatsioon, mille hulka kuuluvad (i) resistiini eritumine neerude kaudu ja (ii) tsütokiinide poolt põhjustatud resistiini suurenenud süntees. Sarnased seosed seerumi resistiini vahel,neerudfunktsioonijapõletikon täheldatud varasemates uuringutes [29]. Axelsson jt. [30] uuris resistiini rolli 239 kroonilise neeruhaigusega isikul ja leidis tugevaid seoseid resistiini ja GFR-i ningpõletikulinemarkerid. Malyszko et al. [29] näitasid, et jääkneerufunktsiooniga hemodialüüsi saavatel patsientidel on resistiini tase oluliselt madalam kui neil, kellel puudub jääkneerufunktsioon, mis toetab hüpoteesi, et resistiin eritub neerude kaudu. Meie teadmiste kohaselt on neid seoseid neerutransplantaadi retsipientide puhul hinnanud ainult üks uuring [18]. 80 siirdamise retsipiendi hulgas on Malyszko jt. [18] leidsid, et resistiin oli seotud nii eGFR-i kui ka põletikumarkeritega, nagu CRP ja IL-6. Vastavalt Marouga jt. [31], resistiin võib olla mehaaniline seos valgu-energia raiskamise sündroomi ja põletiku vahel, mille puhul madalama KMI-ga patsientidel on kõrgem nii põletikuliste tegurite kui ka resistiini tase. Meie uuringus leidsime nende põletikumarkeritega ainult nõrgad seosed, samas kui seos neerufunktsiooni jääkidega oli silmatorkavam. Meie kohordis oli ka tugev seos kõrgema seerumi resistiini taseme ja suurema surmariski vahel. Iga 10 ng/ml kõrgem seerumi resistiinisisaldus oli seotud 17 protsenti suurema surmariskiga isegi pärast kohandamist selliste segadustega nagu sotsiaal-demograafilised parameetrid, neerufunktsiooni jääk, toitumis-/põletikulised parameetrid, kaasuvad haigused ja siirdamisega seotud ühismuutujad. Meie leiud on sarnased sellele, mida hiljuti kirjeldati erinevat tüüpi heterogeensete populatsioonide metaanalüüsis, kuigi mitte kõik uuringud ei tuvastanud resistiini ja suremuse seost [32, 33]. Resistiini ja surma seost võib seletada mitmel erineval viisil. Esiteks võib seerumi resistiini suurenemine põhjustada surma südame-veresoonkonna protsesside kaudu. Kuueaastase jälgimisega prospektiivses uuringus leidsid Frankel et al. [34] leidis, et resistiini kõrgem tase oli seotud suurema südamepuudulikkuse riskiga. Sarnased tulemused leiti Weikerti jt prospektiivses uuringus. [15], kes täheldas, et kõrgeima resistiini kvartiili patsientidel oli müokardiinfarkti risk kaks korda suurem kui madalaima kvartiili patsientidel. Mitmed uuringud on uurinud resistiini seost neerufunktsiooni kahjustusega patsientide suremusega, kuigi ühtegi uuringut ei ole läbi viidud neerusiirdamise populatsioonides. Spoto et al. [35] uuris resistiini seost nii kõigi põhjuste kui ka kardiovaskulaarse suremusega 231 ESRD-ga patsiendil. Täheldati tugevaid seoseid seerumi resistiini ja suremuse vahel, kuigi seerumi adiponektiin oli selle seose tugev mõju muutja. Seevastu Chung et al. [36] teatasid, et madalaim seerumi resistiini tase oli seotud hemodialüüsi saavate patsientide suurima haiglaravi määraga. Loomkatsetes on Zhang et al. [37] leidsid, et kõrgem resistiini tase põhjustas müokardi düsfunktsiooni ning et resistiini erinev molekulaarne ja vaskulaarne toime võib põhjustada südame isheemiatõbe, neerukahjustusi ja siiriku kaotust. Seerumi resistiini, südame-veresoonkonna haiguste ja surma vahelise seose aluseks olevate mehhanismide kindlakstegemiseks on vaja täiendavaid uuringuid.

Veel üks uudne leid meie uuringus oli seos suurenenud seerumi resistiini taseme ja suurema siiriku kadumise riski vahel meie populatsioonis. Kuigi mitmed uuringud on uurinud seost resistiini ja neerufunktsiooni vahel, ei ole varasemaid uuringuid uuritud resistiini seost siiriku kadumisega [38]. Nagu eelnevalt mainitud, näitavad seerumi resistiini tasemed tugevat korrelatsiooni põletikuliste markeritega ja võivad mängida olulist rolli endoteeli funktsioonis. Resistiin ise suurendab põletikuliste tsütokiinide sünteesi makrofaagides ja in vitro katsetes. On näidatud, et resistiin on seotud rakuadhesioonimolekulide (VCAM, ICAM, MCP) kõrgema ekspressiooniga [5,7]. Lisaks Calabro et al. [6] on leidnud, et suurenenud resistiini tasemetel on annusest sõltuv seos silelihaste proliferatsiooni ja monotsüütide veresoonte infiltratsiooniga inimese aordi silelihasrakkudes. Lisaks on Verma jt. [39] avastasid, et resistiin stimuleerib endoteeli-1 ja lämmastikmonooksiidi vabanemist endoteelirakkudes. Resistiini ja endoteliini{7}} vahelist seost uuriti ka kliinilises uuringus. [40] Kõik need vaskulaarsed ja põletikulised toimed võivad põhjustada endoteeli düsfunktsiooni, glomeruloskleroosi ja tubulointerstitsiaalset fibroosi, mille tulemuseks on suurem siiriku kadumise oht.

Meie leidude võimalik kliiniline tähtsus neerusiirdamise retsipientide puhul ei ole praegu selge. Hiljuti on in vitro uuringud näidanud, et statiinide kasutamine võib alandada resistiini ja TNF-alfa taset, vältides transplantaadi kadu või südame-veresoonkonna haigusi; hiljutine kliiniline uuring seda hüpoteesi siiski ei toetanud [41,42]. Teisest küljest on statiinid, nagu fluvastatiin, mis vähendavad resistiini taset, näidanud positiivset mõju neerusiirdamise populatsiooni tulemustele [7, 43, 44]. Teise paljutõotava ravimirühma hulka kuuluvad tiasolidiindioonid, mis in vitro inhibeerivad resistiini sünteesi [45]. Siiski ei ole veel näidatud, et resistiini taseme langetamine ravimitega võib otseselt parandada neerusiirdamise tulemusi.

Meie uuringu tugevus hõlmab suure hulga neerusiirdajate retsipientide uurimist, suhteliselt pikka jälgimisperioodi ja minimaalseid puuduvaid andmeid, arvestades protokollitud uuringukava ja andmete kogumist. Lisaks võtsid meie analüüsid arvesse resistiini ja suremuse seose olulisi segajaid, nagu transplantaadi jääkfunktsioon ja põletikulised markerid. Meie teadmiste kohaselt on meie uuring esimene, mis uurib seerumi resistiini seost suremuse ja siiriku kadumisega levinud neerutransplantaadi retsipientidel.

Meie uuringu tulemusi peaksid kahandama mõned võimalikud piirangud. Selle uuringu üks peamisi piiranguid oli see, et seerumi resistiini taset mõõdeti algtasemel ainult üks kord; seetõttu ei olnud meil võimalust jälgida seerumi resistiini taseme muutusi aja jooksul ja teha ajast sõltuvat analüüsi. Lisaks ei ole meil enne neerusiirdamist tehtud seerumi resistiini mõõtmist, seega ei saanud me oma mudelites neid väärtusi kohandada. Lisaks on seerumi resistiini ja tulemuste vahelise seose hindamiseks kasutatud levinud kohorti, mis võis tuua kaasa valiku kallutatuse. Lisaks ei ole meil teavet proteinuuria kohta, mis võib olla oluline segaja. Lisaks sai mudeleid kohandada ainult tuvastatud segajate jaoks, mille kohta meil olid andmed olemas. Seetõttu ei saa me välistada segadust. Andmete piiratuse tõttu ei saanud me analüüsida seerumi resistiini seoseid põhjusspetsiifilise suremusega.

cistanche kasu tervisele: parandab neerufunktsiooni ja väldib neerupuudulikkust

Järeldused

Meie suhteliselt suures ja kaasaegses, peaaegu tuhandest neerutransplantaadist koosnevas kohordis leidsime, et seerumi resistiin näitas mõõdukat kuni tugevat seost transplantaadi jääkfunktsiooniga ja nõrku korrelatsioone põletikuliste markeritega. Lisaks teatasime tugevatest lineaarsetest seostest seerumi resistiini taseme ja selliste kliiniliste tulemuste vahel nagu suremus ja siiriku kadu. Vaja on täiendavaid uuringuid, et uurida, kas seerumi resistiini vähendav ravi võib soodsalt mõjutada neerutransplantaadi retsipientide tulemusi.

1 Transplantatsiooni ja kirurgia osakond, Semmelweisi ülikool, Budapest, Ungari

2 Patofüsioloogia instituut, Semmelweisi ülikool, Budapest, Ungari

3 Epidemioloogia ja sotsiaalmeditsiini instituut, Muensteri ülikool, Münster, Saksamaa

4 Tennessee ülikooli terviseteaduste keskuse nefroloogia osakond, meditsiiniosakond, Memphis, TN, USA

5 Nefroloogia osakond, Memphis Veterans Affairs Medical Center, Memphis, TN, USA

6 California ülikooli Irvine'i meditsiinikeskuse nefroloogia ja hüpertensiooni osakond, Orange, CA, USA

7 Nefroloogia ja mitme elundi siirdamise programmi osakond, meditsiiniosakond, ülikooli tervisevõrgustik, Toronto ülikool, Toronto, ON, Kanada

Autorsus

KN: aitas kaasa andmete analüüsile, andmete tõlgendamisele ja käsikirja kirjutamisele. AU: aitas kaasa andmete kogumisele ja käsikirja kirjutamisele. MEC: aitas kaasa andmete kogumisele ja käsikirja kirjutamisele. AR: aitas kaasa andmete kogumisele ja käsikirja kirjutamisele. CPK: aitas kaasa andmete tõlgendamisele ja käsikirja kirjutamisele. ZM: aitas kaasa käsikirja kirjutamisele. CMR: aitas kaasa käsikirja kirjutamisele. IM: aitas kaasa andmete kogumisele, andmete tõlgendamisele ja käsikirja kirjutamisele. MZM: aitas kaasa andmete kogumisele, aitas kaasa andmete analüüsile, andmete tõlgendamisele ja käsikirja kirjutamisele.

Rahastamine

Seda uuringut toetasid riikliku uurimisfondi (OTKA) (F-68841; KTIA-OTKA-EU 7KP- HUMAN-MB08-A-81231), ETT (206/09) stipendiumid ), Ungari Neerufond, Ungari Hüpertensiooni Selts, Ungari Nefroloogia Selts ja Meditsiini Ennetamise Fond. MZM sai toetusi riiklikult arenguagentuurilt (KTIA-OTKA-EU 7KP-HUMAN-MB08-A-81231) Teadusuuringute ja Tehnoloogiainnovatsiooni fondilt ning seda toetas ka Ungari Neerufond.

Tänuavaldused

Autorid tänavad patsiente ja Ungari Semmelweisi ülikooli siirdamise ja kirurgia osakonna töötajaid.

Toetav teave

Täiendav tugiteave leiate selle artikli veebiversioonist:

Joonis S1. Patsientide valiku vooskeem.

Joonis S2. Resistiini (10 ng/ml suurenemise kohta) ja toimiva transplantaadiga surma (paneel a), mis tahes põhjuste suremuse (paneel b) ja surma tsenseeritud siiriku kaotuse (paneel c) vahelise seose ohusuhted (95-protsendilised usaldusvahemikud) kasutades mitme muutujaga kohandatud Coxi regressioonianalüüse 988 neerutransplantaadi retsipiendil erinevates patsientide alarühmades (P-väärtused on interaktsiooniterminite olulisuse tasemed).

Tabel S1. Korrelatsioon seerumi resistiini taseme ja erinevate muutujate vahel.

Tabel S2. Täheldatud sündmuste arv ja suremuse määr funktsioneeriva transplantaadiga surma korral, igasugune suremus ja siiriku kadu jagatud resistiini tertiilidega.

Tabel S3. Seos resistiini (10 ng/ml juurdekasvu kohta) ja tulemuste vahel 988 neerutransplantaadi retsipiendil.

Tabel S4. Seos erinevate resistiini tertiilide ja tulemuste vahel 988 neerutransplantaadi retsipiendil.

Tabel S5. Seerumi resistiini seos siiriku kaotuse tsenseeritud suremusega 988 neerutransplantaadi retsipiendil, mis on hinnatud Fine-Gray konkureerivate riskide analüüsiga, kus surm toimiva transplantaadi korral oli huvipakkuv sündmus ja siiriku ebaõnnestumine enne surma peeti konkureerivaks sündmuseks.

Tabel S6. Korrigeeritud Coxi regressioonimudelite jaoks kasutatud muutujate puuduvate väärtuste arv.

Tabel S7. STROBE juhis.

Viited

1. Steppan CM, Bailey ST, Bhat S jt. Hormooni resistiin seostab rasvumist diabeediga. Loodus 2001; 409: 307.

2. Aruna B, Ghosh S, Singh AK jt. Inimese rekombinantsel resistiinvalgul on kalduvus agregeeruda, moodustades molekulidevahelisi disulfiidsidemeid. Biokeemia 2003; 42: 10554.

3. Patel SD, Rajala MW, Rossetti L, Scherer PE, Shapiro L. Resistiini perekonnahormoonide disulfiidist sõltuv multimeerne koost. Teadus 2004; 304: 1154.

4. Kuzminski CM, McTernan PG, Kumar S. Resistiini roll rasvumises, insuliiniresistentsuses ja II tüüpi diabeedis. Clin Sci (Lond), 2005; 109: 243.

5. Burnett MS, Lee CW, Kinnaird TD jt. Resistiini potentsiaalne roll aterogeneesis. Ateroskleroos 2005; 182: 241.

6. Calabro P, Samudio I, Willerson JT, Yeh ET. Resistiin soodustab silelihasrakkude proliferatsiooni, aktiveerides rakuvälise signaaliga reguleeritud kinaasi 1/2 ja fosfatidüülinositooli 3-kinaasi radasid. Tiraaž 2004; 110: 3335.

7.Reilly MP, Lehrke M, Wolfe ML, Rohatgi A, Lazar MA, Rader DJ. Resistiin on ateroskleroosi põletikuline marker inimestel. Tiraaž 2005; 111: 932.

8. Aquilante CL, Kosmiski LA, Knutsen SD, Zineh I. Plasma resistiini kontsentratsioonide, põletikuliste kemokiinide ja metaboolse sündroomi komponentide vaheline seos täiskasvanutel. Ainevahetus 2008; 57: 494.

9. Degawa-Yamauchi M, Bovenkerk JE, Juliar BE jt. Seerumi resistiini (FIZZ3) valk on rasvunud inimestel suurenenud. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 5452.

10. Asano H, Izawa H, Nagata K jt. Plasma resistiini kontsentratsioon, mis on määratud resistiini geeni tavaliste variantidega ja on seotud vananenud Jaapani populatsiooni metaboolsete tunnustega. Diabetologia 2010; 53: 234.

11. Fargnoli JL, Sun Q, Olenczuk D jt. Resistiini seostatakse põletiku biomarkeritega, samas kui kogu ja suure molekulmassiga adiponektiini seostatakse põletiku, insuliiniresistentsuse ja endoteeli funktsiooni biomarkeritega. Eur J Endocrinol 2010; 162: 281.

12. Fadda SM, Gamal SM, Elsaid NY, Mohy AM. Resistiin põletikuliste ja degeneratiivsete reumatoloogiliste haiguste korral. Resistiini ja reumatoidartriidi vaheline seos raskendab progresseerumist. Z Reumatol 2013; 72: 594.

13. Karmiris K, Koutroubakis IE, Xidakis C, Polychronaki M, Voudouri T, Kouroumalis EA. Leptiini, adiponektiini, resistiini ja greliini ringlevad tasemed põletikulise soolehaiguse korral. Inflamm Bowel Dis 2006; 12:100.

14. Xu W, Yu L, Zhou W, Luo M. Resistin suurendab lipiidide akumulatsiooni ja CD36 ekspressiooni inimese makrofaagides. Biochem Biophys Res Commun 2006; 351: 376.

15. Weikert C, Westphal S, Berger K jt. Plasma resistiini tase ning müokardiinfarkti ja isheemilise insuldi risk. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 2647.

16. Zhang MH, Na B, Schiller NB, Whooley MA. Resistiini seos südamepuudulikkuse ja suremusega stabiilse südame isheemiatõvega patsientidel: andmed südame ja hinge uuringust. J-kaardi ebaõnnestumine 2011; 17:24.

17. Lee SH, Ha JW, Kim JS jt. Plasma adiponektiini ja resistiini tasemed kui ägeda müokardiinfarktiga patsientide suremuse ennustajad: andmed infarkti prognoosi uuringu registrist. Coron Arter Dis 2009; 20:33.

18. Malyszko J, Malyszko JS, Pawlak K, Mysliwiec M. Resistin, uus adipokiin, on seotud neerude allotransplantaadi retsipientide põletiku ja neerufunktsiooniga. Transplant Proc 2006; 38: 3434.

19. Molnar MZ, Czira ME, Rudas A jt. Alatoitumuse-põletiku skoori seos neerusiirdamise retsipientide kliiniliste tulemustega. Am J Kidney Dis 2011; 58: 101.

20. Molnar MZ, Tabak AG, Alam A jt. Seerumi erütropoetiini tase ja suremus neerutransplantaadi retsipientidel. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6: 2879.