Kroonilise neeruhaiguse metaboolse atsidoosi tagajärjed ja ravi

Jeffrey A. Kraut & Nicolaos E. Madias

Abstraktne

Metaboolne atsidoos on tavaline patsientidel, kellel onkroonilineneerudhaigus(CKD), eriti kui glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) langeb alla 25 ml/min/1,73 m2. Tavaliselt on see kerge kuni mõõdukas, seerumi vesinikkarbonaadi kontsentratsioon ([HCO3−]) jääb vahemikku 12–23 mEq/l. Sellegipoolest võib sellel olla olulisi kahjulikke mõjusid, sealhulgas luuhaiguse areng või ägenemine, kasvupeetus lastel, suurenenud lihaste lagunemine koos lihaste raiskamisega, vähenenud albumiini süntees koos eelsoodumusega hüpoalbumineemia tekkeks, resistentsus insuliini toimele ja glükoositaluvuse halvenemine. , progresseerumise kiirendamineCKD, stimulation of inflammation, and augmentation of β2-microglobulin production. Also, its presence is associated with increased mortality. The administration of base to patients prior to or after initiation of dialysis leads to improvement in many of these adverse effects. The present recommendation by the National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF KDOQI) is to raise serum [HCO3−] to ≥22 mEq/l, whereas Caring for Australians with Renal Impairment (CARI) recommends raising serum [HCO3−] to >22 mekv/l. Aluse manustamine võib potentsiaalselt kaasa aidata mahu ülekoormusele ja hüpertensiooni ägenemisele, samuti metastaatilisele kaltsiumi sadenemisele kudedes. Siiski on naatriumipeetus väiksem, kui seda manustatakse, kuna naatriumvesinikkarbonaadi ja naatriumkloriidi tarbimine on samaaegselt piiratud. Erinevate uuringute tulemused näitavad, et metastaatilise lupjumise suurenemine on ebatõenäoline konservatiivse aluse manustamisega saavutatud pH väärtuste korral, kuid arst peaks olema ettevaatlik, et seerumi [HCO3−] väärtus ei tõuseks normaalsest vahemikust väljapoole jäävatele väärtustele.

Traditsiooniline hiina meditsiin ütleb sageli, et "ravim on hullem kui toidutoonik" ja toidud, mida me sageli sööme, võivad toita neere, nt.cistanche, austrid ja kreeka pähklid. Nende hulgas,Cistanchedeserticolal on kõige silmatorkavam neerude turgutav toime ja turgutav essents, mis esmakordselt salvestati Shennong Bencao Jingis.Cistanchedeserticola sisaldab suurel hulgal mikroelemente ja kahte monomeeri molekuli, mida riigid üle kogu maailma on tunnistanud inimorganismile kõige kahjulikumateks: ehhinakosiidi ja verbaskosiidi.Neer-toniseerivon väga kasulik, see võib tugevdada hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise funktsiooni, soodustada sellega seotud saatjate ja hormoonide vabanemist organismis; talub väsimust ja parandab füüsilist funktsiooni.

Märksõnad:Bikarbonaatravi. Luuhaigus.Kroonilineneerudhaigus. Dialüüs. Metaboolne atsidoos.cistanche

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanchetubulosa takistabneerudhaigus, proovi saamiseks klõpsake siin

Sissejuhatus

Metaboolne atsidoos on tavaline tüsistuskroonilineneerudhaigus(CKD), ilmneb tavaliselt siis, kui glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) langeb alla 25 ml/min/1,73 m2 [1, 2]. Tavaliselt on see kerge kuni mõõdukas (seerumi vesinikkarbonaadi kontsentratsioon [HCO3−] 12–23 mEq/l). Vaatamata oma tõsidusele võib see siiski kahjustada raku funktsiooni ning suurendada haigestumust ja suremust [1, 3, 4].

Käesolevas ülevaates kirjeldame lühidalt kroonilise neeruhaiguse metaboolse atsidoosi patogeneesi ja sellega seotud kliinilisi ja laboratoorseid leide. Seejärel tõstame esile kroonilise metaboolse atsidoosi kahjulikud mõjud ja nende patogeneesi, samuti ravi näidustused, eesmärgid ja võimalikud tüsistused.

Kroonilise neeruhaiguse metaboolse atsidoosi patogenees

Normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanutel toodetakse iga päev ligikaudu 1 mEq/kg kehamassi kohta endogeenset netohapet, peamiselt allaneelatud valgu metabolismi tõttu [5]. Endogeenne netohappe tootmine imikutel ja lastel on muutlikum, keskmiselt 1–3 mEq/kg b. wt. päevas [6]. See kõrgem tase on osaliselt tingitud kasvavate kudede, peamiselt luude aluse tarbimisest [7]. Puberteedijärgsetel isikutel on endogeense netohappetootmise ulatus sarnane täiskasvanute omaga.

Happe-aluse tasakaalu säilitamiseks peavad neerutuubulid kvantitatiivselt absorbeerima igapäevast filtreeritud HCO3-koormust (ligikaudu 4500 mEq normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanutel). Lisaks peavad nad endogeense netohappe neutraliseerimiseks sünteesima piisavalt HCO3−. Nende protsesside tulemuseks on seerumi [HCO3−] hoidmine väga kitsas vahemikus.

Metaboolne atsidoos võib tuleneda endogeense netohappe tootmise suurenemisest, uriini või seedetrakti HCO3-erituse suurenemisest või HCO3-sünteesi vähenemisest neerude kaudu, mis väljendub ammooniumi ja netohappe eritumise vähenemisena uriiniga. Endogeenne netohappe tootmine kroonilise neeruhaigusega patsientidel on võrdne või isegi veidi madalam kui normaalse neerufunktsiooniga inimestel [8, 9], välistades selle metaboolse atsidoosi tekke teguri. Vähesel osal patsientidest esineb uriiniga piisav vesinikkarbonaadi kadu, et aidata kaasa valitsevale hüpobikarbonateemiale [10, 11]. Kuid enamikul patsientidest on bikarbonaadi kadu uriiniga minimaalne ja areneb metaboolne atsidoos, kuna uue vesinikkarbonaadi süntees on väiksem kui endogeense netohappe tootmine [11]. See bikarbonaadi sünteesi piirang muudab kroonilise neeruhaigusega patsiendi hüpobikarbonateemia tekke suhtes haavatavamaks kui normaalsed inimesed, nii endogeense netohappe sisalduse suurenemise kui ka seedetrakti HCO3-erituse suurenemise korral.

Kui hüpobikarbonateemia on tekkinud, jääb seerumi [HCO3−] sisaldus stabiilseks seni, kuni neerufunktsioon edasi ei halvene või ei suurene endogeense netohappe tootmine ega seedetrakti vesinikkarbonaadi kadu. Hoolikalt kontrollitud uuringute tulemused viitavad sellele, et seerumi [HCO3−] stabiilsus ilmneb hoolimata positiivsest H pluss tasakaalust [12], mis on tingitud luu puhverdamisest [12–14].

Väide, et kroonilise neeruhaigusega ja metaboolse atsidoosiga patsiendid on positiivses H plussis, on vaidlustatud. Tasakaalutehnikaid kasutades on mõned uurijad jõudnud järeldusele, et kroonilise neeruhaigusega ja stabiilse hüpobikarbonateemiaga patsiendid on neutraalses happe-aluse tasakaalus [8]. Praegu ei ole võimalik neid vastuolulisi tulemusi ühildada.

Kuna luud peetakse oluliseks puhverdavaks komponendiks, on oletatud, et kroonilise neeruhaigusega patsientidel tavaliselt esinev luuhaigus võib olla seotud luupuhvrite vähenemisega ja seeläbi vähendada kogu keha puhverdusvõimet. Kuid ühes uuringus, kus seda kontseptsiooni testiti dialüüsipatsientidel, oli näiv bikarbonaadiruum, mis peegeldab mittevesinikkarbonaadi puhverdusvõimet, sarnane tavaliste inimeste omaga [9].

Kliinilised ja laboratoorsed omadused

Vaatlusuuringud on näidanud, et metaboolne atsidoos areneb üldiselt välja siis, kui GFR langeb alla 25 ml/min/1,73 m2 [1, 2, 15]. Siiski võib see ilmneda kroonilise neeruhaiguse käigus varem [16], eriti kui esineb täiendavaid defekte tubulaarses happeerituses, näiteks hüporeneemilise hüpoaldosteronismi või kogumiskanali anatoomilise kahjustuse korral [17].

Hüpobikarbonateemia on tavaliselt kerge kuni mõõduka raskusastmega, seerumi [HCO3−] varieerub vahemikus 12–23 mEq/l [2, 18]. Ebatavaline on tõsine metaboolne atsidoos, mis puudub endogeense netohappe tootmise või vesinikkarbonaadi kadude olulise suurenemiseta. Üldiselt on hüpobikarbonateemia raskusaste korrelatsioonis GFR tasemega, kusjuures seerumi [HCO3−] on madalamate GFR väärtuste korral madalam. Siiski saab seerumi [HCO3−] vähendada vaid minimaalselt, hoolimata raskest neerupuudulikkusest (GFR<15 ml/min/1.73="" m2)="" [19].="" the="" reasons="" for="" the="" variability="" in="" the="" onset="" and="" severity="" of="" metabolic="" acidosis="" are="" not="" well="" understood.="" because="" renal="" acid="" excretion="" is="" primarily="" a="" tubular="" function,="" such="" variability="" may="" reflect="" differences="" in="" tubular="" function="" in="" the="" presence="" of="" similar="" levels="" of="" gfr.="" an="" additional="" contributing="" factor="" may="" be="" differences="" in="" dietary="" protein="" intake,="" the="" major="" contributor="" to="" the="" endogenous="" net="" acid="">

Kroonilise neeruhaiguse metaboolse atsidoosiga patsientidel võib anioonide vahe olla kõrgem (normokroomne atsidoos) või normaalne (hüperkloreemiline atsidoos) [1]. On oletatud, et normaalne anioonilõhe muster iseloomustab varajast kroonilist neeruhaigust, mis seejärel areneb GFR-i langedes suureks anioonilõhe mustriks [16]. Siiski on mitmed uuringud näidanud, et normaalne anioonilõhe võib esineda neerupuudulikkuse kõikides etappides [16, 19]. Selle mõistatuse seletus on ebaselge. Sellegipoolest on valdavalt normaalne anioonivahe muster sagedamini hüporenineemilise hüpoaldosteronismi või kogumiskanali anatoomilise kahjustusega patsientidel [20], leiud viitavad sellele, et oluliseks teguriks võib olla täiendava neerutuubulite düsfunktsiooni olemasolu [1, 20].

Näib, et metaboolse atsidoosi anioonne muster ei mõjuta seotud kõrvaltoimete olemust ega raskust. Pealegi, kuna akumuleeruvad anioonid on oma olemuselt peamiselt anorgaanilised ega ole seetõttu potentsiaalsed aluse allikad, ei mõjuta elektrolüüdi muster aluse kogust, mis on vajalik seerumi [HCO3−] tõstmiseks antud koguse võrra.

Metaboolse atsidoosi kõrvaltoimed

Metaboolse atsidoosi mõju rakufunktsioonile on uuritud in vitro, kasutades kultiveeritud rakke või isoleeritud kudesid [13], ning uurides in vivo normaalse või kahjustatud neerufunktsiooniga loomi ja inimesi [1]. Kroonilise neeruhaigusega inimestel on metaboolse atsidoosi kahjulikke mõjusid uuritud patsientidel enne või pärast kroonilise säilitusdialüüsi alustamist [14, 21–29]. Kroonilise neeruhaiguse või muude põhjuste tõttu metaboolse atsidoosiga täiskasvanutega läbiviidud uuringute piirang seisneb selles, et ainult mõnel neist on randomiseeritud kontrollitud disain ja enamik hõlmab väikest arvu katsealuseid [30]. Samuti ei ole lastel läbi viidud randomiseeritud kontrollitud uuringuid. Seetõttu põhinevad järeldused kõrvaltoimete ja baasravi kasulikkuse kohta suures osas vaatlusuuringutel. Kroonilise metaboolse atsidoosi peamised kahjulikud mõjud rakufunktsioonile on näidatud tabelis 1 ja neid käsitletakse allpool.

Luuhaiguste tekkimine või ägenemine ja kasvuhäired lastel

Kroonilise neeruhaiguse luuhaigus on tingitud paratüreoidhormooni (PTH) taseme muutustest, madalast D-vitamiini tasemest ja mõnel juhul teatud toksiinide, näiteks alumiiniumi mõjust [31]. Siiski on kogunenud märkimisväärne hulk andmeid, mis viitavad kroonilise metaboolse atsidoosi kui täiendava olulise tegurina [1, 14].

In vitro uuringud, milles kasutati kultiveeritud luurakke või isoleeritud kalvariat, ja in vivo uuringud loomadel on näidanud, et pikaajaline metaboolne atsidoos võib otseselt stimuleerida osteoklastide vahendatud luu resorptsiooni ja pärssida osteoblastide poolt vahendatud luude moodustumist [13, 14, 32, 33]. Samuti on mõned, kuid mitte kõik loomadel ja inimestel tehtud uuringud näidanud, et metaboolne atsidoos võib vähendada D-vitamiini taset normaalseks luukoe moodustumiseks vajalikust [34, 35].

PTH sekretsiooni stimuleerib inimestel krooniline metaboolne atsidoos [36]. Teisest küljest nõrgendab metaboolne atsidoos rakulist vastust PTH-le, mõõdetuna cAMP akumulatsiooni järgi roti kudedes [37]. Atsidoosi lõplik mõju rakulisele vastusele metaboolsele atsidoosile on nende tasakaalustavate mõjude summa. Kaltsiumitundliku retseptori toimet võib nõrgendada ka ekstratsellulaarse pH langus, mis võib aidata kaasa PTH taseme tõusule [38].

Loomadel võib pikaajaline metaboolne atsidoos (mitu kuud) tekitada osteoporoosi või süvendada kroonilise neeruhaiguse tsüstilise osteiidi fibroosi [13, 34, 39]. Üksikjuhtumite aruanded või väikesed uuringud kroonilise neeruhaigusega patsientidel näitasid osteomalaatsia või osteitis fibrosa cystica süvenemist metaboolse atsidoosi korral [40–43].

Täiskasvanutel, kes saavad kroonilist säilitusravi hemodialüüsi, leiti, et atsidoosi leevendamine dialüsaadi aluse kontsentratsiooni tõstmise kaudu nõrgendab PTH tõusu, vähendab luu resorptsiooni ja parandab luude moodustumist [29]. Teises uuringus dialüüsi saavatel patsientidel taastas atsidoosi korrigeerimine PTH sekretsiooni normaalse pärssimise vastuseks infundeeritud kaltsiumile [28]. Proksimaalse neerutuubulaarse atsidoosiga (RTA), kuid normaalse või minimaalselt kahjustatud neerufunktsiooniga lastel näitasid luu histomorfomeetrilised uuringud madalat luu moodustumist ja mineraliseerumist, mis paranes pärast atsidoosi korrigeerimist alusraviga [44]. Teises uuringus vähenes luu mineraalne tihedus epilepsiaga lastel, kes said ketogeenset dieeti, mis põhjustas kerge metaboolse atsidoosi (keskmine seerumi [HCO3−] 21,9±1,9 mEq/l) [45].

Lisaks ülalkirjeldatud metaboolse atsidoosi mõjule luudele muudab metaboolne atsidoos laste pikisuunalist kasvu. Seega oli ülalkirjeldatud uuringus laste pikisuunaline kasv häiritud. Kasv

oli ka kängus distaalse RTA-ga lastel, paranedes seejärel pärast atsidoosi korrigeerimist [46, 47].

Uuringutes, mille eesmärk oli uurida kasvu halvenemise aluseks olevat mehhanismi, oli noortel rottidel 14 päeva jooksul krooniline metaboolne atsidoos. Selle tulemuseks oli pikisuunalise kasvu aeglustumine ja kasvuplaadi kõrguse vähenemine [48]. Nii kõhre tootmine kui ka luu moodustumine vähenesid, kuigi erineva intensiivsusega, mille tulemuseks oli kasvuplaat lühenenud. See atsidoosi mõju kasvule võib olla tingitud kasvuhormooni sekretsiooni pärssimisest või selle toimest perifeersetele kudedele [49]. Viimase hüpoteesi toetuseks on näidatud, et metaboolne atsidoos takistab kasvuhormoonravi kasulikku mõju ureemiliste rottide kasvule [50]. Lisaks on metaboolse atsidoosiga rottidel teatatud insuliinitaolise kasvufaktori 1 (IGF-1) madalast kontsentratsioonist seerumis ning kasvuhormooni retseptori ja IGF-1 retseptori mRNA madalast tasemest maksas [51]. Samuti ei kiirenda IGF{10}} manustamine atsidootiliste rottide kasvu. Leiud toetavad väidet, et perifeerne mehhanism sihtkudede tasemel vastutab resistentsuse eest kasvuhormooni või kasvu soodustava toime suhtes. IGF-1 [52].

Seega, kuigi kontrollitud uuringud ainult metaboolse atsidoosi korrigeerimise mõju kohta kroonilise neeruhaigusega laste kasvule ei ole kättesaadavad, peetakse metaboolset atsidoosi kroonilise neeruhaigusega laste lühikest kasvu soodustavaks teguriks enne või pärast kroonilise ravi alustamist. dialüüs. Seetõttu on soovitatav seda enne kasvuhormoonravi alustamist korrigeerida [49].

Kokkuvõttes näitavad ülaltoodud uuringud, et metaboolne atsidoos võib soodustada luuhaiguse tekkimist või ägenemist nii täiskasvanutel kui ka lastel ning et see võib pärssida kasvu kroonilise neeruhaigusega või ilma laste puhul. Happelise miljöö otsene mõju luudele ja kaudsed mõjud, mida vahendavad muutused PTH tasemetes ja/või selle toimetes või D-vitamiini tasemes, näivad soodustavat neid patoloogilisi mõjusid.

Kui tõsine peab olema metaboolne atsidoos, et tekitada luuhaigust, pole selge. Menopausis vanusega seotud osteoporoosiga naistel, kellel oli normaalne neerufunktsioon ja normaalsed happe-aluse parameetrid, parandas endogeense happe tootmise neutraliseerimiseks piisava aluse sissevõtmine luu metabolismi biomarkereid [53]. Need andmed viitavad sellele, et isegi normaalne endogeenne happekoormus võib neutraliseerimata jätmisel avaldada luudele kahjulikku mõju. Lisaks näib mõistlik nende leidude põhjal ekstrapoleerida, et endogeense happekoormuse säilimisest tulenev hüpobikarbonateemia oleks kahjulik. Sellega seoses näitas enam kui 1000 normaalse neerufunktsiooniga naise hindamine, et suurema hapet tootva potentsiaaliga dieedi söömine põhjustas luu mineraalse tiheduse ja küünarvarre luumassi vähenemise (pärast vanuse, kaalu, pikkuse ja menstruaaltsükli seisundi kohandamist). ) kui neil, kes söövad madalama hapet tootva potentsiaaliga dieeti [54].

Suurenenud lihaste kõhetumine Kroonilise neeruhaigusega patsientidel lihasmass väheneb [55]. Kuigi see toime võib olla seotud toitumise puudumise või ureemilise miljööga kokkupuutega, on oluliseks teguriks ka metaboolne atsidoos. May jt. [56] olid esimesed, kes demonstreerisid, et kroonilise neeruhaigusega rottide kerge metaboolne atsidoos (seerum [HCO3−] ligikaudu 20 mEq/l) oli seotud lihasvalkude suurenenud lagunemisega, muutmata valgusünteesi [56–58]. Suurenenud valkude lagunemine oli tingitud ATP-sõltuva ubikvitiini-proteasoomi raja valke kodeerivate geenide suurenenud transkriptsioonist, mille tulemuseks oli ATP-sõltuva ubikvitiini-proteasoomi süsteemi aktiivsuse suurenemine [59]. Huvitav on see, et lihasvalkude lagunemise aktiveerimiseks on vaja endogeenseid glükokortikoide [56, 57, 60, 61]. Hiljutised uuringud on tuvastanud sõltuvuse glükokortikoididest, mis suurendavad lihasvalkude raiskamist, kui mittegenoomset mehhanismi, mille abil glükokortikoidi retseptor eraldab fosfatidüülinositool-3-kinaasi, et katkestada insuliini-IGF-1 signaaliülekanne [62].

Mitmetes uuringutes vähendas metaboolse atsidoosi leevendamine kroonilise neeruhaigusega patsientidele aluse andmisega enne või pärast säilitusdialüüsi algust valkude lagunemise ja uurea tekke kiirust, mille tulemuseks on valgu tasakaalu paranemine ja lihasmassi suurenemine [63–67 ].

Sarnaselt luuhaigustele viitavad mõned tõendid sellele, et seerumi [HCO3−] tuvastatav langus ei pruugi olla vajalik lihaste lagunemise stimuleerimiseks. Endogeense happekoormuse neutraliseerimine kaaliumvesinikkarbonaadi manustamisega normaalse neerufunktsiooni ja normaalsete happe-aluse parameetritega naistele vähendas oluliselt lämmastiku kadu uriinis, mis viitab sellele, et see manööver vähendas lihaste lagunemist [68].

Vähendatud albumiini süntees

Experimental induction of metabolic acidosis in normal humans for at least 7 days has in some—but not all—such studies caused a reduction in albumin synthesis, thereby predisposing the individual to the development of hypo- albuminemia [22, 69]. Indeed, analysis of more than 1500 patients >20 years of age who participated in the NHANES III study revealed that the age-adjusted odds ratio of serum [HCO3−] for hypoalbuminemia rose from 1.0 for serum [HCO3−] >28 mEq/l kuni 1,54 seerumi puhul [HCO3−] Vähem või võrdne 22 mEq/l [70]. Veelgi enam, kahes kroonilise kroonilise neeruhaigusega täiskasvanud patsientide uuringus kas enne või pärast kroonilise säilitusdialüüsi alustamist põhjustas metaboolse atsidoosi paranemine aluse manustamisega seerumi albumiini kontsentratsiooni tõusu ja valgu kataboolse kiiruse langust [71, 72]. .

Vähenenud valgusüntees, suurenenud valkude lagunemine ja suurenenud aminohapete oksüdatsioon [63, 73, 74] on kõik need tegurid, mis aitavad kaasa metaboolse atsidoosi korral seerumi albumiini kontsentratsiooni vähenemisele. Oma osa võib mängida ka valgu tarbimise vähenemine, kuigi ühes uuringus, milles uuriti toiduga tarbimist, ei leitud kroonilise neeruhaigusega patsientidel enne ega pärast atsidoosi korrigeerimist valgu tarbimises erinevusi [25].

Kroonilise neeruhaiguse progresseerumise kiirendamine

Naatriumvesinikkarbonaadi [75] või naatriumtsitraadi [76] manustamine rottidele, kellel oli 5/6 nefrektoomia, vähendas tubulointerstitsiaalse haiguse taset ja GFR-i langust võrreldes NaCl-i saanud kontrollidega. Naatriumvesinikkarbonaadi krooniline manustamine Han.SPRD rottidele (polütsüstilise neeruhaiguse eksperimentaalne mudel) pärssis tsüstide suurenemist ja takistas sellele järgnevat interstitsiaalse põletiku, kroonilise fibroosi ja ureemia teket. [77]. Seevastu kontrollrottide populatsiooniga võrreldes ei paranenud proteinuuria ulatus, GFR langus ega histoloogilise kahjustuse raskus 5/6 nefrektoomiaga rottide populatsioonis, kellele manustati alust [78]. Teises uuringus aeglustas happe manustamine neerupuudulikkusega rottidele, kes said kõrge fosfaadisisaldusega dieeti, tegelikult neerupuudulikkuse progresseerumise kiirust [79], mis on tingitud neerudes sadestunud kaltsiumi koguse vähenemisest [80]. .

Vaatamata nendele loomkatsete vastuolulistele tulemustele on inimestega tehtud uuringute piiratud arv toetanud metaboolse atsidoosi võimalikku rolli kroonilise neeruhaiguse progresseerumisel. Suurel hulgal kroonilise neeruhaigusega patsientidest, keda jälgiti ühes meditsiinikeskuses, määrati seerum [HCO3−]<22 meq/l="" was="" associated="" with="" a="" 54%="" increased="" hazard="" of="" progression="" of="" ckd="" when="" compared="" with="" a="" serum="" [hco3−]="" of="" 25–="" 26="" meq/l="" [81].="" in="" two="" separate="" studies,="" one="" in="" patients="" with="" hypertensive="" renal="" disease="" [82]="" and="" another="" in="" patients="" with="" ckd="" of="" diverse="" etiology="" [83],="" the="" administration="" of="" base="" slowed="" the="" progression="" of="" ckd.="" in="" the="" latter="" study,="" the="" rate="" of="" decline="" in="" gfr="" in="" those="" given="" bicarbonate="" was="" less="" than="" half="" that="" in="" the="" control="" group.="" moreover,="" the="" bicarbonate="" group="" was="" less="" likely="" to="" experience="" a="" rapid="" decline="" in="" gfr="" or="" develop="" end-stage="" renal="">

On oletatud kolm mehhanismi, mis selgitavad CKD progresseerumise kiirenemist vastusena metaboolsele atsidoosile. Esiteks on oletatud, et neeru medullaarse ammoniaagi kontsentratsiooni suurenemine, mis on tingitud ammoniaagi tootmise stimuleerimisest metaboolse atsidoosi poolt, aktiveerib alternatiivse komplemendi raja ja põhjustab progresseeruvat tubulointerstitsiaalset kahjustust [84]. Teiseks on väidetud, et vastusena atsidoosile neerudes sünteesitud uus bikarbonaat muudab interstitsiumi leelistamiseks ja soodustab kaltsiumi sadestumist neerudes [85]. Lõpuks on kogutud tõendeid nii loomade kui ka inimeste kohta, mis viitavad sellele, et suurenenud endoteliini tootmine võib vahendada tubulointerstitsiaalset vigastust ja GFR-i langust, mida täheldatakse kroonilise neeruhaiguse metaboolse atsidoosiga [82, 86].

Glükoosi homöostaasi kahjustus

Rottidega läbiviidud uuringud näitasid, et metaboolne atsidoos oli seotud glükoositaluvuse ja insuliiniresistentsuse halvenemisega [87–90]. In vitro katsed näitasid, et insuliiniresistentsuse põhjuseks oli osaliselt pH-ga seotud insuliini seondumine selle retseptoritega [89, 90]. Katsed normaalse neerufunktsiooniga inimestel, kasutades nii euglükeemilise kui ka hüperglükeemilise klambri tehnikat, näitasid, et ammooniumkloriidist põhjustatud metaboolne atsidoos vähendas kudede tundlikkust insuliini suhtes [91]. Uuringud kroonilise neeruhaigusega patsientidel on näidanud ka glükoositaluvuse ja insuliiniresistentsuse halvenemist nii enne kui ka pärast kroonilise säilitusdialüüsi alustamist [92, 93]. Ureemia mõju insuliiniresistentsusele

näis olevat osaliselt seotud metaboolse atsidoosiga, sest aluse manustamine stabiilse hemodialüüsi saavatele patsientidele parandas insuliinitundlikkust, kuigi see ei normaliseerinud [92]. Ureemia insuliiniresistentsus ja glükoositalumatus iseenesest ei ole üldiselt rasked, kuid on võimalik, et need aitavad kaasa muude kliiniliste kõrvalekallete tekkele.

2-mikroglobuliini kogunemine

2-Mikroglobuliinide kuhjumine kroonilise neeruhaigusega inimestel aitab kaasa amüloidoosi tekkele. Amüloidi infiltratsioon võib põhjustada karpaalkanali sündroomi, luu tsüste ja võib-olla ka kardiomüopaatiat [94]. See 2-mikroglobuliini kuhjumine on peamiselt seotud dialüüsiaastate arvuga [94], mida on tõlgendatud nii, et eelsoodumus amüloidoosile on tingitud 2-mikroglobuliini vähenenud eritumisest ja hemodialüüsi korral, samuti kroonilise vere kokkupuute korral dialüüsimembraaniga.

Metaboolset atsidoosi on pakutud võimaliku lisategurina, mis soodustab 2-mikroglobuliinide akumulatsiooni. Esiteks on kroonilise neeruhaigusega patsientide seerumi [HCO3−] ja 2-mikroglobuliinide taseme vahel pöördvõrdeline korrelatsioon [94]. Lisaks on leitud, et 2-mikroglobuliinide kontsentratsioon on kõrgem atsetaadiga dialüüsi saavatel patsientidel, kelle seerumi [HCO3−] tase on madalam kui bikarbonaadiga dialüüsi saavatel patsientidel [94]. Kui oluline on metaboolse atsidoosi panus 2-mikroglobuliinide kogunemisse, jääb ebaselgeks.

Ebanormaalne kilpnäärme funktsioon

Ureemiaga inimestel on madal põhiainevahetus.

See võib osaliselt olla seotud metaboolse atsidoosiga, mis mõjutab kilpnäärmehormooni taset, kuna on leitud, et ammooniumkloriidist põhjustatud metaboolne atsidoos on seotud trijodotüroniini (T3) ja türoksiini (T4) vähenemisega ning kilpnääret stimuleeriva hormooni taseme tõusuga [23, 95 ]. Lisaks põhjustab metaboolse atsidoosi korrigeerimine kroonilise neeruhaigusega patsientidel T3 taseme tõusu normaalseks [95].

Põletiku stimuleerimine

Makrofaagide kokkupuude happelise keskkonnaga põhjustab kasvaja nekroosifaktori (TNF) suurenenud tootmist [96]. Ühes uuringus seostati metaboolse atsidoosi korrigeerimist vähesel arvul kroonilist ambulatoorset peritoneaaldialüüsi saavatel patsientidel TNF taseme langusega [67]. Seega on oletatud, et metaboolne atsidoos on seotud põletiku stimuleerimisega ja seega kujutab see endast kroonilist põletikulist seisundit. Siiski ei täheldatud olulist erinevust seerumi C-reaktiivse valgu ja interleukiini -6 (kaks põletiku biomarkerit) tasemetes kolme erineva dialüüsipatsientide rühma puhul, kelle keskmine seerumi [HCO3−] oli 19,2, 24,4 ja vastavalt 27,5 mEql/l [97]. Vaja on teha täiendavaid uuringuid suure hulga patsientidega, et teha kindlaks metaboolse atsidoosi suhteline tähtsus kroonilise põletiku tekkes kroonilise neeruhaigusega patsientidel.

Südamehaiguste tekkimine või ägenemine ja suremuse suurenemine

Kroonilise neeruhaigusega patsientidel on leitud seos hüpovesinikkarbonaadi segu ja surmaohu vahel nii enne kui ka pärast kroonilise säilitusdialüüsi alustamist. Rohkem kui 12,000 hemodialüüsi saavate patsientide laboratoorsete andmete retrospektiivne analüüs näitas, et seerumiga [HCO3−] on suurenenud surmaoht patsientidel.<15– 17="" meq/l="" [98].="" also,="" patients="" with="" ckd="" not="" on="" dialysis="" had="" a="" greater="" risk="" of="" death="" when="" their="" serum="" [hco3−]="" was=""><22 meq/l="">

Kuna südame-veresoonkonna haigused on kroonilise neeruhaigusega patsientide kõige levinum surmapõhjus, on mõistlik oletada, et metaboolne atsidoos suurendab südame-veresoonkonna haiguste levimust või raskust. Seda hüpoteesi toetavad ka kindlad tõendid selle kohta, et põletikul on oluline roll aterosklerootilise südamehaiguse tekkes ja progresseerumises.

Kroonilise neeruhaiguse metaboolse atsidoosi ravi

Nagu ülalpool kokku võetud, näitab tõendite ülekaal, et kroonilise kroonilise neeruhaiguse metaboolne atsidoos on kahjulik ja selle paranemine toob kasu. Seetõttu näib olevat näidustatud põhiline ravi atsidoosi leevendamiseks. Järelikult on peamised probleemid, millega tuleb tegeleda, järgmised: Millist raviviisi tuleks kasutada? Millist seerumit [HCO3−] tuleks sihtida? Milliseid meetmeid tuleks võtta, et vältida ravi tüsistusi?

Kroonilise neeruhaigusega patsientidel, kes ei saa dialüüsi, võib seerumi [HCO3−] taset tõsta, manustades alust suukaudse vesinikkarbonaadi või orgaaniliste anioonide kujul, mis metaboliseeruvad vesinikkarbonaadiks, nagu tsitraat (Shohli lahus, 1 ml, mis vastab 1 mEq alusele). naatriumtsitraat). Esimene ravi põhjustab sageli kõhu puhitus, kuna CO2 moodustub HCO3- ja maohappe kombinatsioonist ja seetõttu eelistavad patsiendid tavaliselt viimast ravimvormi. Aluse kogust, mis on vajalik seerumi [HCO3−] tõstmiseks antud koguse võrra, saab hinnata järgmise valemi abil: soovitud [HCO3−] – mõõdetud [HCO3−] × HCO3− ruum, kus bikarbonaadi ruum on ligikaudu 50 protsenti b. kaal (kg).

Kuigi see pole tõestatud, on väidetud, et metaboolne atsidoos kahandab luu aluse luuvarusid [99] ja seetõttu võib CKD-ga patsientidele manustada osa baasist, et täita luu baasi varusid. Kui seerum [HCO3−] saavutab soovitud taseme, saab manustatava aluse kogust vähendada minimaalse seerumi [HCO3−] säilitamiseks vajaliku miinimumini; teoreetiliselt on see kogus võrdne endogeense netohappekoormusega miinus happe neto sekretsioon. See võib varieeruda olenevalt valgu tarbimisest ja neerufunktsiooni jääkidest, kuid 70-kg inimesel on see ligikaudu 20–60 meekv/päevas. Kui uriiniga vesinikkarbonaati raiskatakse oluliselt, on loomulikult vaja alust manustada suuremates kogustes. Seda tõendab bikarbonaadi ilmumine uriinis enne seerumi [HCO3−] normaliseerumist.

Hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel saab dialüüsieelset seerumit [HCO3−] normaliseerida enamikul patsientidest, kasutades dialüsaati, mis sisaldab 39–40 mEq/l HCO3− [100]. Patsientidel, kes ei tõsta seerumi [HCO3−] soovitud tasemele vastusena kõrgemale dialüsaadile HCO3−, on suukaudse aluse lisamine tavaliselt efektiivne. Enamikul pideva ambulatoorse peritoneaaldialüüsi saavatel patsientidel saab happe-aluse parameetreid hoida normaalsetes vahemikes tavaliste 35 mEq/l laktaadipõhiste dialüüsidega, kuigi mõned uuringud viitavad atsidoosi paremaks korrigeerimiseks 25 mEq/l vesinikkarbonaadiga. 15 mEq/l laktaatdialüsaat [101]. Nagu hemodialüüsi saavate patsientide puhul, reageerivad need, kes ei suuda seerumit [HCO3−] soovitud tasemele tõsta, tavaliselt suukaudse aluse lisamisele.

The serum [HCO3−] to be targeted in patients with CKD prior to and after the initiation of maintenance dialysis is not clear. At the present time, the National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF KDOQI) recommends raising serum [HCO3−] to ≥22 mEq/l [102], and the Care of Australians with Renal Impairment (CARI) guidelines recommend raising serum [HCO3−] to >22 mekv/l [103]. Lõpuks soovitab Euroopa pediaatrilise dialüüsi töörühm oma juhistes kroonilise neeruhaiguse renaalse osteodüstroofia ennetamiseks ja raviks [104], et metaboolne atsidoos tuleks korrigeerida kohaliku labori normi vahemikku. Kõik need soovitused põhinevad pigem ekspertarvamusel kui hoolikalt kontrollitud randomiseeritud uuringute analüüsil. Nagu eelnevalt mainitud, näitavad katsetulemused, et isegi kerge hüpobikarbonateemia võib olla kahjulik; seetõttu soovitame tõsta seerumi [HCO3−] keskmise normaalväärtuseni (st täiskasvanutel 24–25 mEq/l ja lastel 22–23 mEq/l). See on eriti oluline pediaatriliste patsientide puhul, arvestades suhteliselt lühikest kasvu jätkamiseks kasutatavat aega. Teisest küljest ei tohiks arst püüda tõsta seerumi [HCO3−] taset üle normi, kuna see võib põhjustada ravi tüsistusi ja lisaks pole veel tõestatud, et see oleks kasulik.

Baasravi võimalikud tüsistused patsientidel, kes ei saa dialüüsi, hõlmavad mahu ülekoormust, kongestiivset südamepuudulikkust ja olemasoleva hüpertensiooni ägenemist – kõik naatriumipeetusest tingitud tüsistused. Neid tüsistusi saab vältida diureetikumide samaaegse manustamisega või kaltsiumkarbonaadi või kaltsiumtsitraadi kasutamisega aluse saamiseks. Veelgi enam, naatriumipeetus on väiksem, kui naatriumi manustatakse kloriidi mittesisaldava soolana, eriti kui naatriumkloriidi piirang on tõsine [105]. Alkaleemia tekkimisel on kaltsiumfosfaadi lahustuvuse vähenemise tõttu alati olemas potentsiaal süvendada veresoonte lupjumist. Uuringud, mis viidi läbi dialüüsipatsientidel, kelle vere pH tõusis alkaleemia vahemikku, ei näidanud muutusi ühes metastaatilise lupjumise riskifaktoris, mis on määratud hüdroksüapatiidi suhtelise küllastussuhte [100] või hüdroksüapatiidi moodustumise arvutatud kontsentratsiooniproduktide suhtega [106]. . Viimase uuringu autor soovitas siiski, et kui seerumi fosfori kontsentratsioon peaks tõusma mõni tund pärast dialüüsi lõppu, võib see suhe olla piisavalt kõrge, et soodustada kaltsifikatsiooni. Lõpuks võib tsitraadi manustamine suurendada alumiiniumi imendumist [107], kuid seda probleemi saab vältida alumiiniumi sideainete vältimisega.

NKF-i soovitus piirata igapäevast kaltsiumi tarbimist on kaasa toonud ülemineku kaltsiumi mittesisaldavate fosfaadi sidujate, näiteks Renageli (sevelameervesinikkloriid) laialdasemale kasutamisele. Siiski on Renageli saavatel täiskasvanutel [108] ja lastel [109] tuvastatud seerumi [HCO3−] langust. Täiendav preparaat, sevelameerkarbonaat (vesinikkloriidi asemel), on osutunud tõhusaks seerumi fosforisisalduse kontrollimisel, tõstes seerumi [HCO3−] taset nii kroonilise neeruhaigusega lastel [110] kui ka täiskasvanutel [111]. Seetõttu võib see preparaat osutuda mõistlikuks alternatiiviks. Kui viimane preparaat ei ole saadaval, võib olla vajalik metaboolse atsidoosi ennetamiseks või raviks aluse manustamist suurendada. Teisest küljest, kui isik saab kaltsiumkarbonaati, kaltsiumtsitraati või sevelameerkarbonaati, võib olla vaja aluse manustamist vähendada.

Kokkuvõttes on kroonilise neeruhaiguse metaboolne atsidoos seotud paljude tüsistustega, mis näivad alluvat põhisele ravile. Seetõttu tuleb kõigile metaboolse atsidoosiga patsientidele manustada põhinevat ravi. Soovitame manustada piisavas koguses alust, et tõsta seerumi [HCO3−] keskmine normaalväärtus (st täiskasvanutel 24–25 mEq/l ja lastel 22–23 mEq/l), jälgides samal ajal patsiente hoolikalt võimalike kõrvaltoimete suhtes. Vereproovid seerumi [HCO3−] määramiseks tuleks võtta enne päevase leeliseannuse võtmist, et mitte anda ekslikku väärtust.

Viited

1. Kraut JA, Kurtz I (2005) Kroonilise neeruhaiguse metaboolne atsidoos: diagnoos, kliinilised omadused ja ravi. Am J Kidney Dis 45:978–993

2. Hakim RM, Lazarus JM (1988) Kroonilise neerupuudulikkuse biokeemilised parameetrid. Am J Kidney Dis 11:238–247

3. Kopple JD, Kalantar-Zadeh K, Mehrotra R (2005) Kroonilise metaboolse atsidoosi riskid kroonilise neeruhaigusega patsientidel. Kidney Int 67:S21–S27

4. Kovesdy CP, Anderson JE, Kalantar-Zadeh K (2009) Seerumi bikarbonaaditasemete seos suremusega patsientidel, kellel on mittedialüüsist sõltuv krooniline neeruhaigus. Nephrol Dial Transplant 24:1232–1237

5. Halperin ML, Jungas RL (1983) Vesinikuioonide metaboolne tootmine ja neerude kõrvaldamine. Kidney Int 24:709–713

6. Rodriguez-Soriano J, Vallo A (1990) Neeru tubulaarne atsidoos. Pediatr Nephrol 4:268–275

7. Chan RSM, Woo J, Chan DCC, Cheung CSK, Lo DHS (2009) Hinnanguline endogeensete hapete netotoodang ja luu tervisega seotud toitainete tarbimine Hongkongi Hiina noorukitel. Eur J Clin Nutr 63:505–512

8. Uribarri J, Douyon H, Oh MS (1995) Happe tootmise ja eritumise uriiniparameetrite ümberhindamine kroonilise neeruatsidoosiga patsientidel. Kidney Int 47:624–627

9. Uribarri J, Zia M, Mahmood J, Marcus RA, Oh MS (1998) Happe tootmine kroonilise hemodialüüsi patsientidel. J Am Soc Nephrol 9:112–120

10. Lameire N, Matthys E (1986) Progressiivse soolapiirangu mõju uriini bikarbonaadi raiskamisele ureemilise atsidoosi korral. Am J Kidney Dis 8:151–158

11. Schwartz WB, Hall PW, Hays RM, Relman AS (1959) Kroonilise neeruhaiguse atsidoosi mehhanismist. J Clin Invest 38:39–52

12. Goodman AD, Lemann J Jr, Lennon EJ, Relman AS (1965) Fikseeritud happe tootmine, eritumine ja netobilanss neeruatsidoosiga patsientidel. J Clin Invest 44:495–506

13. Lemann J Jr, Bushinsky DA, Hamm LL (2003) Happe ja aluse luu puhverdamine inimestel. Am J Physiol 285:F811–F832

14. Kraut JA (2000) Happe-aluse tasakaalu häired ja luuhaigused lõppstaadiumis neeruhaiguse korral. Semin Dial 13:261–265

15. Hsu CY, Chertow GM (2002) Seerumi fosfori- ja kaaliumisisalduse tõus kerge kuni mõõduka kroonilise neerupuudulikkuse korral. Nephrol Dial Transplant 17:1419–1425

16. Widmer B, Gerhardt RE, Harrington JT, Cohen JJ (1979) Seerumi elektrolüüdid ja happe-aluse koostis. Kroonilise neerupuudulikkuse astmete mõju. Arch Intern Med 139:1099–1102

17. Schambelan M, Sebastian A, Biglieri EG (1980) Aldosterooni puudulikkuse levimus, patogenees ja funktsionaalne tähtsus kroonilise neerupuudulikkusega hüperkaleemilistel patsientidel. Kidney Int 17:89–101

18. Elkington JR (1962) Vesinikuioonide käive tervises ja haigustes. Ann Intern Med 57:660–684

19. Wallia R, Greenberg A, Piraino B, Mitro R, Puschett JB (1986) Seerumi elektrolüütide mustrid lõppstaadiumis neeruhaiguses. Am J Kidney Dis 8:98–104

20. Sebastian A, Schambelan M, Lindenfeld S, Morris RC (1977) Metaboolse atsidoosi parandamine fludrokortisoonraviga hüporenineemilise hüpoaldosteronismi korral. N Engl J Med 297:576–583