Tsirkuleeriva GDF{0}} ja kardio-renaalsete tulemuste ning kanagliflosiini mõju seos: CANVAS-i uuringu tulemused
Mar 03, 2022
CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) uuring näitas, et naatrium-glükoosi kaastransporter 2 (SGLT2) inhibiitor kanagliflosiin vähendas südamepuudulikkuse (HF) tõttu haiglaravi riski ja aeglustas südamepuudulikkuse progresseerumist.neerufunktsioonkõrge kardiovaskulaarse riskiga II tüüpi diabeediga patsientide arvu vähenemine.1 Nende mõjude aluseks olevad mehhanismid ei ole täielikult teada. Arvatakse, et sellega on seotud mitu mehhanismi, sealhulgas tubuloglomerulaarse tagasiside taastamine, vererõhu alandamine ja veresoonte funktsiooni paranemine, mis viib järelkoormuse vähenemiseni, samuti südame- janeerudpõletik ja fibroos.2–7
CISTANCHE PARANDAB neeru-/NEerupuudulikkust
Kasvu diferentseerumisfaktor-15 (GDF-15) on stressist põhjustatud tsütokiin, mis vabaneb vastusena vigastustele või oksüdatiivsele stressile erinevates organites ja on transformeeriva kasvufaktori superperekonna liige.8 GDF{{5 }} vabaneb kardiomüotsüütides ja kogumiskanali rakkudes.8,9 Kroonilise 2. tüüpi diabeediga patsientidel täheldatakse süsteemses vereringes kõrgemat GDF-15 taset.neeruhaigus,ja HF või muud südame-veresoonkonna haigused.8,10–14 Vaatlusuuringud on samuti näidanud, et kõrgenenud GDF-15 on seotud suurema südamepuudulikkuse ja südamepuudulikkuse tekkeriskiga.neerupuudulikkusII tüüpi diabeediga patsientidel, kellel on krooniline või ilmaneeruhaigus.8,15,16 Mendeli randomiseerimisuuring näitas, et GDF-15 võib olla põhjuslikus seoses südame-veresoonkonna haiguste progresseerumisega.17 Lisaks on 2. tüüpi diabeediga GDF-15 knock-out-hiirtel SGLT2 ekspressioon veres. proksimaalne tuubul on vähenenud, mis viitab võimalikule koostoimele SGLT2 ja GDF{10}} vahel.18 Selles CANVAS-uuringu post hoc analüüsis hindasime esmalt, kas plasma GDF-15 tase on seotud esmase kardiovaskulaarse HF-ga. janeerudtulemusi. Teiseks uurisime kanagliflosiini ravi mõju GDF-15 tasemele ja seda, kas algtaseme plasma GDF-15 või GDF-15 varajased muutused vahendasid kanagliflosiini täheldatud kasulikku mõju südame-veresoonkonnale, südamepuudulikkusele ja südamepuudulikkusele.neerudtulemusi.
märksõnad:kanagliflosiin; GDF-15; neerude ja kardiovaskulaarsed tagajärjed; SGLT2 inhibiitor; neerufunktsioon;
MEETODID
Patsiendid ja uuringu kavandamineSelle post hoc analüüsi jaoks kasutasime CANVAS-i uuringu käigus saadud salvestatud plasmaproove. Selle uuringu ülesehitus, tulemused ja tulemused on avaldatud varem.1 Lühidalt, CANVAS-uuring oli randomiseeritud, platseebokontrolliga topeltpime, mitmekeskuseline uuring, milles hinnati kanagliflosiini mõju südame-veresoonkonnale,neeru-,ohutuse ja efektiivsuse tulemused II tüüpi diabeediga patsientidel, kellel on anamneesis südame-veresoonkonna haigus või mitu kardiovaskulaarset riskimarkerit. Katse ajal säilitati vere- ja uriiniproovid biomarkerite uurimiseks. Kaasatud osalejad määrati juhuslikult vahekorras 1:1:1 ravile 100 mg kanagliflosiini, 300 mg kanagliflosiini või platseeboga. Kokku osales 4330 osalejat 24 II tüüpi diabeediga riigist. Kohtuprotsess viidi läbi Helsingi deklaratsiooni põhimõtete kohaselt ning selle kiitsid heaks vajalikud reguleerivad asutused ja eetikakomiteed. Kõik osalejad andsid kirjaliku teadliku nõusoleku. Uuring on registreeritud saidil ClinicalTr ials.gov (identifikaator NCT01032629).
Eligible participants had type 2 diabetes with a hemoglobin A1c level of ≥58 mmol/mol (7.0%) and ≤91 mmol/mol (10.5%) and were either ≥30 years of age with a history of symptomatic atherosclerotic cardiovascular disease or ≥50 years of age with ≥2 risk factors for cardiovascular disease. Risk factors for cardiovascular disease were defined as a duration of diabetes of ≥10 years, systolic blood pressure >140 mm Hg receiving >1 antihüpertensiivne aine, praegu suitsetamine, mikro- või makroalbuminuuria või kõrge tihedusega lipoproteiinide kolesterooli tase<1 mmol .="" at="" inclusion,="" participants="" also="" needed="" to="" have="" an="" estimated="" glomerular="" filtration="" rate="" (egfr)="" of="">30 ml/min 1,73 m² kohta ja vastavad muudele kaasamise kriteeriumidele.
Biomarkerite hindamineGDF-15 mõõtmiseks, kasutades Elecsys GDF-15 elektrokemoluminestsents-immunoanalüüsi (Roche Diagnostics International Ltd, Rotkreuz, Šveits). Kõik GDF-15 mõõtmised toimusid ajavahemikus 27. veebruar 2019 kuni 8. august 2019. Mõõtmiste varieeruvuse hindamiseks mõõdeti kahes korduses kokku 405 proovi. Nende duplikaatide variatsioonikoefitsient oli<8.2%. we="" also="" assessed="" day-to-day="" laboratory="" variability="" in="" the="" gdf-15="" measurements="" by="" analyzing="" samples="" with="" predefined="" gdf-="" 15="" concentrations="" at="" multiple="" time="" points,="" together="" with="" the="" canvas="" trial="" samples.="" the="" coefficient="" of="" variation="" of="" these="" duplicate="" control="" measurements="" was=""><>
TulemusedKardiovaskulaarne tulemus määratleti kui mittesurmaga lõppenud müokardiinfarkti, mittesurmaga lõppeva insuldi või kardiovaskulaarsest põhjusest tingitud surma kombinatsioon. HF-i tulemus määratleti kui HF-i tõttu haiglaravi, kaasa arvatud patsiendid, kellel oli ravi alguses südamepuudulikkus. Komposiitneerudtulemus määratleti eGFR-i püsiva 40-protsendilise langusena lõppstaadiumisneeruhaigus(määratletud kui eGFR<15 ml in="" per="" 1.73 m²="" or="" need="" for="" dialysis="">neeru siirdamine) võineeru-surma. Neid näitajaid otsustas sõltumatu hindamiskomisjon, kasutades eelnevalt määratletud ja rangeid näitaja määratlusi.
CISTANCHE PARANDAB NEeru-/NEERUNEKTSIOONI
Statistiline analüüsNormaaljaotusega pidevad muutujad esitati SD-ga keskmistena. Kallutatud jaotusega lähtemuutujad esitati kvartiilsete vahemikega mediaanidena. Kaldus jaotusega muutujad teisendati enne analüüsi loomulikku logaritmiliselt. Kategooriliste järjestuste muutujad esitati protsentidena. Riskisuhted algtaseme GDF{0}} kahekordistamise kohta hinnati mitme muutuja Coxi proportsiooni ohu regressiooni abil. Lisaks liigitati GDF-15 algtasemed kvartiilidesse ja iga kvartiili ohusuhe (HR) hinnati, kasutades esimest kvartiili ühise võrdlusalusena. Koostati neli järjestikust mudelit, millest igaüks lisab erinevad ühismuutujad, et hinnata ühismuutujate järkjärgulise lisamise mõju seosele GDF-15 ja tulemuste vahel. Esimeses mudelis kaasati vanus, sugu, rass ja randomiseeritud ravi (kanagliflosiin või platseebo). Teises mudelis lisati südame-veresoonkonna haiguste ajalugu (jah või ei), hemoglobiin A1c, süstoolne ja diastoolne vererõhk, kehamassiindeks ja madala tihedusega lipoproteiinide kolesterool. Kolmas mudel tutvustas eGFR-i (arvutatud dieedi modifikatsiooniga aastalNeeruhaigusvalem) ja lõplikus mudelis lisati ülalmainitud ühismuutujatele loomulik logaritmiliselt muundatud uriini albumiini ja kreatiniini suhe (UACR). Täielikult kohandatud mudelit kasutati ka GDF 15 ja tulemuste vahelise seose HR-i hindamiseks alarühmades, mis on määratletud randomiseeritud ravi määramise, algtaseme, soo, eGFR, UACR ja südame-veresoonkonna haiguste ajaloo alusel. Hindasime C-statistikat, et hinnata GDF-i-15 diskrimineerimisvõimet.
Vähesed patsiendid (<0.5%) had="" missing="" values.="" these="" few="" missing="" values="" in="" continuous="" normally="" distributed="" covariates="" were="" imputed="" as="" means="" of="" the="" respective="" covariate,="" and="" missing="" values="" in="" continuous="" not="" normally="" distributed="" covariates="" were="" imputed="" as="" medians.="" the="" modification="" of="" treatment="" effect="" of="" canagliflozin="" versus="" placebo="" on="" cardiovascular,="" hf,="">neerudalgtaseme GFD{0}} tulemusi uuriti Coxi proportsionaalse ohu regressioonimudelites. Plasma GDF-15 tertiilrühma ja randomiseeritud ravi määramise vahelised interaktsiooniterminid sobitati asjakohastesse Coxi mudelitesse, et testida heterogeensust. Kanagliflosiini ja platseebo mõju GDF-15 kontsentratsioonidele aja jooksul hinnati, arvutades lineaarsete segaefektide mudelite abil GDF-15 muutuse rühmadevahelise erinevuse algtasemest. Mudelid hõlmasid teguritena ravi jaotust ja aega, ravi jaotuse ja aja vahelist interaktsiooni ning neid kohandati vastavalt GDF{6}} algväärtusele ning aja ja GDF{7}} algväärtuse vahelisele interaktsiooniterminile. Eeldati, et dispersioon-kovariatsioonimaatriks on struktureerimata (st puhtalt andmetest sõltuv). Alarühmade analüüsid algtaseme järgi (<30 and="" ≥30 mg/g)="" and="" egfr=""><60 and="" ≥60 ml/min="" per="" 1.73 ="" m²)="" were="" performed="" to="" explore="" the="" consistency="" of="" the="" treatment="" effect="" of="">
Iga tulemuse kohta andsime ka kirjeldava hinnangu randomiseeritud raviefekti protsendi kohta, mis eemaldati koos plasma biomarkerite tasemete muutustega, nagu tehti varem CANVAS-uuringus.19 Iga tulemuse puhul selgitati raviefekti protsentides. väljendatud võrrandi abil: 100 protsenti ×([HR-HR-korrigeeritud]/[HR-1]). Kõik analüüsid viidi läbi SAS-i versioonis 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA) ja Stata versioonis 16.1 (StataCorp College Station, TX, USA).
TULEMUSED
UurimispopulatsioonKokku oli CANVAS-uuringus osalenud 4330-st 3549-l (82.0 protsendil) plasma saadaval. Nende osalejate algtaseme omadused on näidatud tabelis 1. Algtaseme karakteristikud olid randomiseeritud rühmade vahel hästi kokku sobitatud ja esindasid kogu uuringupopulatsiooni. Elanikkonna keskmine vanus oli üldiselt 62,8 aastat, 33,1 protsenti olid naised, 13,3 protsenti põdenud südame-veresoonkonna haigusi, 59,5 protsenti põdenud südame-veresoonkonna haigusi, keskmine kehamassiindeks oli 32,7, keskmine hemoglobiin A1c oli 65,7 mmol/mol. 8,2 protsenti), oli diabeedi keskmine kestus 13,5 aastat, keskmine eGFR oli 77,0 ml/min 1,73 m² kohta ja keskmine GDF-15 tase oli algtasemel 1774 pg/ml. Pearsoni korrelatsioonikoefitsiendid näitasid üldiselt nõrka korrelatsiooni algtaseme GDF-15 väärtuste ja kardiovaskulaarsete riskimarkerite vahel, välja arvatud algtaseme eGFR, UACR ja vanus (joonis S1).
Algtaseme GDF{0}} seos kardiovaskulaarsete, südamepuudulikkuse, neerude ja üldsuremuse tulemustegaOsalejaid jälgiti keskmiselt 6,1 aastat (kvartiilidevaheline vahemik 5,8–6,3) aastat. Jälgimise ajal kogesid 555 (15,6 protsenti), 129 (3,6 protsenti) ja 137 (3,9 protsenti) osalejat kardiovaskulaarset, südamepuudulikkust janeerudvastavalt tulemused. Coxi proportsionaalne riski regressioon, kohandades patsiendi demograafilist teavet ja randomiseeritud ravi, näitas, et iga GDF{0}} kahekordistumine oli märkimisväärselt seotud kardiovaskulaarsete, HF janeerudtulemused (tabel 2). Need seosed jäid statistiliselt oluliseks ka pärast riskimarkerite, sealhulgas eGFR-i ja UACR-i edasist kohandamist, vastavate HR-idega algtaseme GDF-15 kahekordistamise kohta täielikult kohandatud mudelis 1,2 (95 protsenti CI, 1.0‒). 1,3; P=0.01), 1,5 (95 protsenti CI, 1,2‒2,0; P<0.01), and="" 1.5="" (95%="" ci,="" 1.2‒2.0;=""><0.01) for="" the="" cardiovascular,="" hf,="">neerudtulemused (tabel 2). Sarnased tulemused saadi alarühmade analüüsides ravi määramise, vanuse, soo, UACR-i, eGFR-i ja kardiovaskulaarsete haiguste ajaloo põhjal kardiovaskulaarsete, südamepuudulikkuse janeerudtulemused (joonis 1). Kui GDF-15 algtaset analüüsiti kategoorilise muutujana, seostati GDF-15 kõrgeim kvartiil 2- ja 3-korda suurenenud südamepuudulikkuse riskiga janeerudtäielikult kohandatud mudelis (tabel 2). Täiendavas analüüsis täheldasime, et iga algtaseme GDF-15 kahekordistumine oli seotud kõigi põhjuste suremusega, mille vastav HR oli 1,3 (95 protsenti CI, 1,1–1,5) täielikult kohandatud mudelis ja alarühmades sarnaste tulemustega. (tabel S1 ja joonis S2). Iga tulemuse mudelite C-statistika hindamine näitas mõõdukat kuni head prognostilist tulemust (tabel S2).
Kanagliflosiini mõju südame-veresoonkonna, südamepuudulikkuse ja neerude tulemustele plasma GDF{0}} algtaseme järgiSelles CANVAS-i osalejate rühmas, kellel oli saadaval GDF-15 kontsentratsioon, vähendas kanagliflosiinneerudtulemus 44 protsenti (HR, 0,56 [95 protsenti CI, 0,40‒0,79; P<0.01]) compared="" with="" placebo.="" the="" hrs="" for="" the="" cardiovascular="" and="" hf="" outcomes="" were="" 0.91="" (95%="" ci,="" 0.76‒1.08;="" p="0.28)" and="" 0.82="" (95%="" ci,="" 0.58‒="" 1.17;="" p="0.28)," respectively.="" there="" was="" no="" evidence="" that="" the="" effect="" size="" of="" canagliflozin="" for="" cardiovascular,="" hf,="">neerud outcomes varied by the baseline level of GDF-15 (all P values for heterogeneity >0.07; Joonis 2).
Canagliflosiini mõju plasma GDF-ile-15 Platseeborühmas GDF-15kontsentratsioonid aja jooksul suurenesid (joonis 3). Kanagliflosiin vähendas seda tõusu, mille tulemuseks oli GDF-15 tagasihoidlik vähimruutude keskmine erinevus –3,4 protsenti (95 protsenti CI, –6,5 protsenti kuni –0,3 protsenti; P{{1{{ 32}}},032) 3 aasta pärast ja –7,1 protsenti (95 protsenti CI, –11,6 protsenti kuni –2,4 protsenti; P=0,004) 6 aasta pärast (joonis 3). Vähimruutude keskmine erinevus jälgimise ajal kanagliflosiini ja platseebo vahel, arvestades kõiki mõõtmisi, oli –3,7 protsenti (95 protsenti CI, –6,3 protsenti kuni –1,0 protsenti; P=0,007). Kanagliflosiini mõju võrreldes platseeboga GDF{35}} ületundide erinevusele oli UACR-i algtasemega määratletud alarühmades ühtlane.<30 or="" ≥30 mg/g="" or="" egfr=""><60 or="" ≥60 ml/min="" per="" 1.73 m2="">
GDF-i muutusega seletatav raviefekti osakaal-15Analüüsid ravi mõjude osakaalu kohta südame-veresoonkonna, HF janeerudtulemused, mida seletati muutustega plasma biomarkerites, näitasid, et muutused GDF-is {{0}} ei selgitanud kanagliflosiini mõju nendele tulemustele (toime osakaal oli 0,1%, 2,3% ja 2,3% südame-veresoonkonna, südamepuudulikkuse janeerudvastavalt tulemused).
ARUTELUTsirkuleeriv GDF{0}} on põletiku ja rakukahjustuse marker ning sageneb II tüüpi diabeediga patsientidel.neeruhaigusja HF. Selles CANVAS-uuringu post hoc analüüsis näitame, et kõrge kardiovaskulaarse riskiga II tüüpi diabeediga patsientidel on tsirkuleeriva GDF-15 suurenenud tase seotud kardiovaskulaarsete, südamepuudulikkuse janeerudtulemusi. Samuti näitasime, et kanagliflosiin nõrgendas aja jooksul GDF{0}} suurenemist, kuigi kanagliflosiini kaitsva toime osakaalu kolmes eelnevalt määratletud tulemuses ei saa seletada täheldatud GDF-15 tagasihoidliku vähenemisega. Varasemad uuringud on juba uurinud seost GDF-15 ja kardiovaskulaarsete janeerudtulemused 2. tüüpi diabeediga patsientidel koos või ilmaneeruhaigus.8,16 Kinnitame ja laiendame neid leide suurele heterogeensele populatsioonile erinevatest rahvustest II tüüpi diabeediga kõrge kardiovaskulaarse riskiga patsientide populatsioonile, keda raviti vastavalt kaasaegsetele juhistele. Samuti näitasime, et need seosed olid järjepidevad erinevates patsientide alarühmades, mis olid määratletud algtaseme demograafiliste ja kliiniliste laboratoorsete parameetritega. Meie tulemuste võrreldavus varasemate leidudega erinevates populatsioonides tõstab esile algtaseme GDF-15 prognostilise väärtuse ebasoodsate kardio-neerudtulemusi.
Eelmises eksperimentaalses uuringus GDF{0}} väljalülitatud diabeetiliste hiirte mudelis teatati glükosuuria suurenemisest tubulaarse SGLT2 ekspressiooni vähenemise tõttu, mis viitab sellele, et madala GDF-15 taseme korral võib SGLT2 aktiivsus väheneda.18 Hindamaks kas nendel eksperimentaalsetel leidudel on terapeutiline mõju, hindasime kanagliflosiini toimet GDF{6}} algtaseme alusel ning täheldasime kanagliflosiini järjepidevat mõju südame-veresoonkonnale, südamepuudulikkusele ja südamepuudulikkusele.neerudtulemusi, olenemata GDF{0}} algtasemest. Kuigi suhteline riski vähenemine oli järjepidev, on kanagliflosiini absoluutne kasu südame-veresoonkonna haiguste, südamepuudulikkuse janeerudtulemused olid suuremad GDF{0}} algtaseme kõrgeima kolmanda taseme puhul, kuna nende osalejate seas oli suurem absoluutne risk.
Mehhanismid, mis selgitavad, kuidas SGLT2 inhibiitorid vähendavad kardiovaskulaarset janeerudsündmused on valdkond, mis pakub suurt uurimishuvi. Põletiku ja koevigastuste üldise stressimarkerina on huvitav, et kanagliflosiin alandas GDF{0}} taset mõõdukalt. Need toimed ilmnesid pärast 3-aastast ravi ja olid püsivad säilinud ja kahjustusega patsientidelneerufunktsioon. Need tulemused on vastuolus varasema empagliflosiini uuringuga, mis teatas, et empagliflosiin suurendas GDF{0}} taset.20 Siiski on meie uuringu ja empagliflosiini uuringu vahel olulisi erinevusi. Esiteks oli meie uuring palju suurem, hõlmates 3549 patsienti võrreldes ainult 72 patsiendiga eelmises uuringus. Lisaks võrdlesime kanagliflosiini toimet platseeboga, samas kui eelnev uuring ei hõlmanud kontrollrühma. Kuigi kanagliflosiin vähendas mõõdukalt GDF-15-i, näitas kanagliflosiini raviefekti kohandamine GDF-15 muutustega, et GDF-15 ei selgitanud kanagliflosiini kaitsvat toimet südame-veresoonkonnale, südamepuudulikkusele ja südamepuudulikkusele.neerudtulemusi. Seega, kuigi GDF{0}} on prognostiline marker, ei ole tõenäoliselt kanagliflosiini kasulikud mõjud vahendatud GDF-15-ga esindatud molekulaarsete radade kaudu.
CISTANCHE PARANDAB NEERU-/NEERUHAIGUST
Allavoolu signalisatsiooniteed selle kohta, kuidas GDF{0}} on seotud kahjulike kardiovaskulaarsete janeerudtulemusi ei mõisteta täielikult, kuid arvatakse, et mõju võivad olla vahendatud erinevatel radadel, nagu gliiarakkudest pärineva neurotroofse faktori retseptori sarnane, endoteeli lämmastikoksiidi süntaas, SMAD 2 ja 7 ning tuumafaktor-kappa B.21 –23 Mõned uuringud näitavad, et GDF-15 vabaneb kahjustuse korral ja sellel võib olla ennetav roll interstitsiaalse fibroosi nõrgenemise kauduneerudja hoiab ära hüpertroofia ning vähendab südamekahjustuste teket.23–27 On ebaselge, kas tsirkuleeriva GDF-15 suurenemine erinevate haiguste korral on reaktsioon vigastusele, et vältida edasisi kahjustusi või märgib südame ja südame kaitsmise ebaõnnestumist.neerud.GDF-15 on kõrgenenud mitmesuguste krooniliste haiguste, sealhulgas diabeedi, vähi, südame-veresoonkonna haiguste ja autoimmuunhaiguste korral, mis viitab sellele, et see on seotud mitme haiguse patofüsioloogiaga.10,28–31 Kuna GDF-15 on kõrgenenud erinevatel juhtudel haiguste puhul on GDF-15 kliiniline kasulikkus diagnostilise markerina piiratud. Siiski on näidatud, et GDF-15 ennustab nende erinevate haiguste kliinilisi lõpp-punkte, mis illustreerib selle kasulikkust prognostilise riskimarkerina.
Sellel uuringul on mõned piirangud. Esiteks, kuna uuringu ülesehitus oli post hoc, ei saa GDF{0}} ja tulemuste vahel põhjuslikku seost järeldada. On tõenäoline, nagu näitavad vahendusanalüüsid, et GDF-15 peegeldab teisi molekulaarseid teid, mis vahendavad südame-veresoonkonna, südamepuudulikkuse janeerudsündmused. Teiseks, kuigi mõõtsime suure mitmekeskuselise kliinilise uuringu käigus saadud proove, saab tulemusi rakendada ainult patsientidele, kellel on CANVAS-i uuringurühmaga sarnased omadused. Alarühmade analüüside järjepidevus ja järjekindlad leiud kirjanduses toetavad aga GDF{0}} üldistavust kardiovaskulaarsete, südamepuudulikkuse ja südamepuudulikkuse riskimarkerina.neerudtulemusi. Lõpuks võib GDF{0}} nõrgenemine kanagliflosiini rühmas võrreldes platseeborühmaga pärast 3-aastast jälgimist olla pigem haigusseisundi paranemise kui kanagliflosiini per sé raviefekti tulemus. Kokkuvõtteks kinnitame GDF-15 prognostilist seost kardiovaskulaarsete, südamepuudulikkuse janeerud2. tüüpi diabeedi ja tuvastatud südame-veresoonkonna haigusega või kõrge kardiovaskulaarse riskiga patsientidel. Lisaks vähendas ravi kanagliflosiiniga GDF{1}} tõusu aja jooksul. See toime oli ühtne statsionaarsete patsientide alarühmades, kuid ei selgitanud kanagliflosiini kaitsvat toimet südame-veresoonkonna, HF võineerudtulemusi.
