Kõrge tundlikkusega C-reaktiivse valgu ja neerufunktsiooni vahelise seose hindamine, kasutades Mendeli randomiseerimist Jaapani kogukonnapõhises J-MICC uuringus

Rohkem informatsiooni:emily.li@wecistanche.com

Ryosuke Fujii, Asahi Hishida , Takeshi Nishiyama , Masahiro Nakatochi , Keitaro Matsuo , Hidemi Ito , Yuichiro Nishida , Chisato Shimanoe , Yasuyuki Nakamura , Tanvir Chowdhury , Yura , Yukoh , Torino , Sadao Suzukibe4 , Miki Riami Harki Ibaus 4, Miki Riami Tonashi Ikezaki, Masayuki Murata, Kiyonori Kuriki, Nagato Kuriyama, Daisuke Matsui, Kokichi Arisawa, Sakurako Katsuura-Kamano, Mineko Tsukamoto , Takashi Tamura , Yoko Kubo , the Takaaki Kondo1, J Yu Yukihide Momozawa18 ja Kenji Kubokihi18, Kubokihide Momozawa18, Kenji, Michia3, Kenji -MICC õpperühm pluss

1 Nagoya ülikooli meditsiinikooli patofüsioloogiliste laboriteaduste osakonnad, Nagoya, Jaapan

2 Ennetavate meditsiiniteaduste osakond, Fujita terviseülikooli meditsiiniteaduste kool, Aichi, Jaapan

3 Nagoya ülikooli meditsiinikooli ennetava meditsiini osakond, Nagoya, Jaapan

4 Rahvatervise osakond, Nagoya City University Graduate School of Medical Sciences, Nagoya, Jaapan

5 Rahvatervise informaatika üksus, integreeritud terviseteaduste osakond, Nagoya ülikooli meditsiinikool, Nagoya, Jaapan

6 Vähiepidemioloogia ja -ennetuse osakond, Aichi vähikeskus, Nagoya, Jaapan

7 Nagoya ülikooli meditsiinikooli vähiepidemioloogia osakond, Nagoya, Jaapan

8 Vähiteabe ja -kontrolli osakond, Aichi vähikeskus, Nagoya, Jaapan

9 Saga ülikooli arstiteaduskonna ennetava meditsiini osakond, Saga, Jaapan

10 Terviseteaduse osakond, Shiga meditsiiniteaduste ülikool, Otsu, Jaapan

11 Peremeditsiini osakond, Cummingi meditsiinikool, Calgary ülikool, AB, Kanada

12 Rahvusvahelise saare- ja kogukonnameditsiini osakond, Kagoshima ülikooli meditsiini- ja hambaarstiteaduste kõrgkool, Kagoshima, Jaapan

13 Vähiennetuskeskus, Chiba vähikeskuse uurimisinstituut, Chiba, Jaapan

14 Vaneaatrilise meditsiini osakond, meditsiiniteaduste kõrgkool, Kyushu ülikool, Fukuoka, Jaapan

15 Rahvatervise labor, Toidu- ja toitumisteaduste kool, Shizuoka ülikool, Shizuoka, Jaapan

16 Ühenduse tervise ja meditsiini epidemioloogia osakond, Kyoto prefektuuri meditsiiniülikool, Kyoto, Jaapan

17 Ennetava meditsiini osakond, Tervisebioteaduste Instituut, Tokushima Ülikooli Graduate School, Tokushima, Jaapan

18RIKEN Integratiivsete meditsiiniteaduste keskus, Yokohama, Jaapan

ABSTRAKTNE

Taust: põletikpeetakse riskiteguriksneerudhaigus. Siiski on endiselt vastuoluline, kas põletikuline seisund on kroonilise neeruhaiguse põhjus või tagajärg. Meie eesmärk oli uurida põhjuslikku seost kõrge tundlikkusega C-reaktiivse valgu (hs-CRP) ja hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (eGFR) vahel, kasutades Mendeli randomiseerimise (MR) lähenemisviise.

Meetodid:Selles uuringus analüüsiti kokku 10 521 Jaapani mitme institutsioonilise koostöö kohordiuuringus osalejat. Geneetiliselt määratud hs-CRP mõju hindamiseks neerufunktsioonile kasutasime kahe valimi MR-i lähenemisviise (pöördvariatsiooniga kaalutud (IVW), kaalutud mediaan (WM) ja MR-Eggeri meetod). Valisime neli ja kolm hs-CRP-ga seotud ühe nukleotiidi polümorfismi (SNP) kaheks instrumentaalseks muutujaks (IV): ICRP ja Aasia, tuginedes varem Euroopa ja Aasia populatsioonides tuvastatud SNP-dele. ICCRP ja Asian selgitasid vastavalt 3,4 protsenti ja 3,9 protsenti hs-CRP variatsioonist.

Tulemused:IVCRP-d kasutades ei olnud geneetiliselt määratud hs-CRP märkimisväärselt seotud eGFR-iga IVW ja WM meetodites (hinnang ln(hs-CRP) 1 ühiku suurenemise kohta, 0.000; 95 protsenti usaldusvahemik [CI], −0.019 kuni {{10}.020 ja −{{2{{22 }}}}.003; 95 protsenti CI, −0.019 kuni 0.014) . Aasialaste puhul leidsime IVW ja WM meetodit kasutades sarnased tulemused (hinnang, {{40}}.005; 95 protsenti CI, –0,020 kuni 0,010 ja –0,004; 95 protsenti CI , vastavalt –0,020 kuni 0,012). MR-Eggeri meetod ei näidanud ka põhjuslikku seost hs-CRP ja eGFR vahel (IVCRP: –0,008; 95 protsenti CI, –0,058 kuni 0,042; Aasia: 0,001; 95 protsenti CI, –0,036 kuni 0,036).

Järeldused:Meie kahe proovi MR analüüsid erinevate IV-dega ei toetanud hs-CRP põhjuslikku mõju eGFR-ile.

Märksõnad:hs-CRP; eGFR; Mendeli randomiseerimisuuring; geneetiline epidemioloogia;põletik

Cistanche võib parandada neerufunktsiooni

SISSEJUHATUS

Süsteemset põletikku peetakse üheks tavaliste krooniliste haiguste, sealhulgas suhkurtõve,1 hüpertensiooni,2 südame-veresoonkonna haiguste3 ja kroonilise neeruhaiguse (CKD) riskifaktoriks.4 Üldiselt on C-reaktiivset valku (CRP) kasutatud biomarkerina. süsteemse põletiku ravi kliinilistes ja alusuuringutes. Kuigi varasemates pikisuunalistes uuringutes on uuritud seost CRP taseme ja kroonilise neeruhaiguse vahel erinevates populatsioonides, on tõendid selle seose põhjusliku seose kohta endiselt vastuolulised.5–7 Mõned teadlased näitasid siiski CRP-le orienteeritud bioloogiliste funktsioonide mõju.neerudfunktsiooni.8,9 Üks teadlane on avaldanud ka metaanalüüsi, mis viitab sellele, et D-vitamiini lisandid võivad alandada tsirkuleeriva CRP taset.10 Kokkuvõttes näitavad need uuringud, et CRP-sse sekkumine võib aidata parandadaneeru-funktsiooni.

Viimastel aastatel on Mendeli randomiseerimise (MR) lähenemisviis pälvinud geneetilises epidemioloogias palju tähelepanu. Selle meetodi suurim eelis on põhjusliku seose uurimine kokkupuute (X) ja tulemuse (Y) vahel vaatlusandmestikust, kasutades instrumentaalsete muutujatena geneetilisi variante (G: IV).11 MR-analüüsi arendamine toimus järjest pärast tuvastamist. ühe nukleotiidi polümorfismid (SNP) genoomi hõlmavates assotsiatsiooniuuringutes (GWAS). Nagu ka muude tervisenäitajate puhul, tuvastas eelmine GWAS CRP tasemetega seotud SNP-sid, sealhulgas CRP geeni kromosoomis 1.12,13 Huvitaval kombel on teada, et seerumi CRP taset mõjutavad geneetilised polümorfismid,14 mis näitab, et CRP tasemega seotud SNP-d võivad peegeldada. pikaajaline kokkupuude kõrgema=madalama CRP tasemega. Seetõttu sobivad seerumi CRP tasemega seotud SNP-d IV-s, et uurida põhjuslikke seoseid CRP ja mitme patofüsioloogilise seisundi vahel, ning neid on kasutatud varasemates MR-uuringutes täiskasvanute seas Euroopa riikides.15–17.

Aasia riikides on laiaulatuslikud kohortuuringud kogunud inimese genoome ja teostanud genotüpiseerimist viimastel aastakümnetel. Mitmed teadlased viisid läbi GWAS-i ja leidsid Aasia populatsioonides uusi CRP tasemetega seotud lookusi.18–20 Need uuringud võimaldavad teadlastel läbi viia MR-uuringuid, kasutades Aasia populatsioonides CRP-ga seotud SNP-sid, mis näib olevat oluline etniliste erinevuste seisukohalt. Seetõttu uurisime, kas geneetiliselt määratud hs-CRP tasemed, kasutades kahte erinevat IV-d, mis põhinevad Euroopa ja Aasia populatsioonides tuvastatud SNP-del, olid põhjuslikult seotudneerudfunktsiooniJaapani populatsioonis, kasutades MR-i lähenemisviise.

MEETODID

Hs-CRP ja eGFR mõõtmine

Kõigilt osalejatelt koguti seerumiproovid. Mõõtsime hs-CRP-d lateksiga täiustatud nefelomeetria abil. Seerumi kreatiniinisisaldust mõõdeti põhimõtteliselt ensümaatilise meetodi abil. Mõned instituudid mõõtsid seerumi kreatiniini Jaffffe meetodil ja muutsid selle seejärel ensümaatilise meetodi samaväärseks väärtuseks. eGFR arvutati Jaapani nefroloogiaühingu pakutud Jaapani võrrandi abil: eGFR (mL= min=1,73 m2)=194 × seerumi kreatiniin (mg{7}} dL) −1.{{10}}94 × vanus −0,287 (naistel × 0,739).24

Instrumentaalsete muutujate valik

IV-de kandidaat-SNP-de loend on näidatud tabelis 1. Esiteks valisime eelmistes MR-uuringutes IV-na kasutatud CRP-geenis neli SNP-d (rs3093077, rs1205, rs1130864 ja rs1800947).15 Need SNP-d valiti minimaalne alamhulk CRP geeni mitmekesisuse saamiseks Euroopa populatsioonides ja selles uuringus nimetatakse seda ICCRP-ks. Järgmisena leidsime, et Aasia populatsioonis on vaja valida SNP-d ja välja töötada originaalsed IV-d, kuna ICCRP töötati välja Euroopa päritolu inimestel tuvastatud SNP-de põhjal. Seetõttu otsisime GWAS-i kataloogist sõna "CRP" ja kitsendasime selle järgmiste kriteeriumide järgi uuringutele: 1) Aasia populatsioonis läbi viidud uuring ja 2) uuring, mis hõlmas nii avastamise kui ka replikatsioonifaasi. Pärast veebipõhist valikut valisime lõpuks välja 13 SNP-d. 151233628 puhul madala imputatsioonikvaliteedi tõttu (MAF<0.05 and="" r2="" <="" 0.3),="" this="" snp="" was="" not="" included="" in="" the="" original="" j-micc="" dataset.="" of="" remaining="" 12="" snps,="" 6="" snps="" (rs12133641,="" rs9375813,="" rs2097677,="" rs79802086,="" rs2393791,="" and="" rs1169284)="" were="" excluded="" because="" these="" snps="" were="" not="" signifificantly="" associated="" with="" hs-crp="" in="" our="" dataset="" (p="" >="" 0.0042="0.05=12)." next,="" rs814295="" (gckr)="" and="" rs429358="" (apoe)="" were="" likely="" to="" have="" pleiotropic="" effects="" on="">neerudfunktsiooni. rs3093059 jäeti välja, kuna CRP andmestiku rs3093068-ga (r2 > 0,9) oli suur seose tasakaalustamatus (LD). Lõpuks kaasati meie analüüsi kolm SNP-d (rs30933068, rs7553007 ja rs7310409) ja neid nimetati Aasia (tabel 2)

TULEMUSED

Tabelis 1 on näidatud CRP ja eGFR-i andmekogumite põhiomadused. Osalejate keskmine vanus ei erinenud oluliselt CRP-andmestiku (55,5; standardhälve [SD], 9,6) ja eGFR-i andmestiku (55,1; SD, 9,2) ja peaaegu poolte vanuserühmade vahel. katsealused olid mõlemas andmekogumis naised (CRP: 64,7 protsenti ja eGFR: 53,4 protsenti). Hs-CRP taseme ja eGFR mediaan- ja interkvartiilvahemik [IQR] oli 0.04 mg=dL (IQR, 0,02–0,08) ja 77,2 ml =min=1,73 m2 (IQR, 68,7–86,7).

Seosed instrumentaalsete muutujate ja algtaseme hs-CRP vahel

Two SNPs (rs3093077 and rs1205) in IVCRP were signifificantly associated with ln(hs-CRP), but not for the other two SNPs (rs1130864 and rs1800947) (Table 2). All three SNPs in IVAsian were associated with ln(hs-CRP). Combining these SNPs, both IVCRP and IV Asian had an F-statistic >10 (vastavalt 14,8 ja 22,5), mis näitas, et kaks IV-d vastasid asjakohasuse eelduse kriteeriumile. Neli SNP-d IVCRP-s ja kolm SNP-d IVAsianis selgitasid vastavalt 3,4 protsenti ja 3,9 protsenti hs-CRP variatsioonist.

Tavapärane hs-CRP ja eGFR vahelise seose analüüs

Enne MR-analüüsi teostasime tavapärase statistilise analüüsi hs-CRP ja eGFR vahelise ristlõike seose jaoks. 1598 osaleja hulgas, kes olid saadaval nii hs-CRP kui ka eGFR-iga, oli ln(hs-CRP) tugevalt seotud ln(eGFR)-ga (= −0.{{10 }}15; 95-protsendiline usaldusvahemik [CI], -0,024 kuni -0,007; P=3,26 × 10-4), pärast korrigeerimist soo, vanuse ja uuringukohtade järgi. Ln (hs-CRP) ja ln (eGFR) vahelise seose hajuvusgraafik on näidatud joonisel 2.

Kahe proovi MR analüüs

IVCRP-d kasutades ei seostatud geneetiliselt määratud hs-CRP märkimisväärselt eGFR-iga IVW meetodi puhul (hinnang ln(hs-CRP) 1 ühiku suurenemise kohta=0.000; 95 protsenti CI, −{ {6}}.019 kuni 0.020; P {{10}}.97) (Joonis 1, mustad plokid ). Kooskõlas IVW meetodi tulemusega ei leitud WM-meetodi puhul põhjuslikku seost (hinnang ln(hs-CRP) 1 ühiku kasvu kohta=−0.0{{ 39}}3; 95 protsenti CI, −0.019 kuni 0,014, P=0.77) ja MR-Eggeri meetod (hinnang 1 ühiku kasvu kohta ln(hs) -CRP)=–0,008; 95 protsenti CI, –0,058 kuni 0,042; P=0,75). MR-Eggeri meetodil hinnatud lõikepunkt oli tõenäoliselt null (hinnang, 0,003; 95 protsenti CI, –0,011 kuni 0,016; P=0,71). Hajumisdiagramm, kasutades ICCRP-d, on esitatud joonisel 3A.

Hinnanguline põhjuslik seos, kasutades Aasia populatsioonides (IV Aasia) teatatud geneetilisi instrumente, ei olnud märkimisväärne, mis oli kooskõlas IVCRP-i kasutamise tulemusega (joonis 1, punased plokid). Ln(eGFR) hinnangud geneetiliselt määratud ln(hs-CRP) 1 ühiku juurdekasvu kohta IVW ja WM meetodi puhul olid −0.005 (95 protsenti CI, −0.020 kuni 0.010; P {{10}}.54 ) ja −0.004 (95 protsenti CI, -0,020 kuni 0,012; P=0,61). MR-Eggeri tulemus ei olnud kahe teise meetodiga kooskõlas, kuid oli siiski ebaoluline (hinnang, 0,001; 95 protsenti CI, –0,036 kuni 0,036; P=0,99). MR-Eggeri meetodi lõikepunkt oli võrdne nulliga (hinnang, –0,001; 95 protsenti CI, –0,010 kuni 0,008; P=0,77). Hajumisdiagramm, kasutades IVAsiani, on toodud joonisel 3B.

ARUTELU

Hindasime põhjuslikku seost geneetiliselt määratud põletiku ja neerufunktsiooni vahel, kasutades Jaapani populatsioonis MR-i lähenemisviise. Selles uuringus kasutasime nelja ja kolme SNP-d erinevate geneetiliste instrumentidena (IVCRP ja IV Aasia). Kumbki kahest hs-CRP instrumentaalsest muutujast ei olnud kahe proovi MR analüüsis seotud eGFR tasemega. Need tulemused ei näidanud selles populatsioonis olulist põhjuslikku seost hsCRP ja eGFR vahel.

Leidsime, et ICCRP ei olnud märkimisväärselt seotud eGFR-iga, mis ei näita põhjuslikku seost geneetiliselt määratud vahel.põletikja neerufunktsiooni. Selles uuringus kasutasime instrumentaalsete muutujatena nelja SNP-d (rs3093077, rs1205, rs1130864 ja rs1800947) CRP geenis. Eelmises uuringus teatati, et need neli SNP-d valiti CRP geeni märgistavate SNP-de kogumina.17 Üks eelmistest MR-uuringutest kaukaaslastega teatas, et geneetiliselt määratud CRP ei olnud märkimisväärselt seotud kreatiniinipõhise eGFR-iga (=0 0,004; 95 protsenti CI, –0,01 kuni 0,02). Huvitaval kombel kasutas see eelmine uuring sama SNP komplekti (IVCRP) nagu selles uuringus ja IV mõju suurus eGFR-ile oli sarnane käesolevas uuringus täheldatuga. Seetõttu on see ebaoluline seos geneetiliselt määratud CRP taseme ja eGFR vahel erinevate etniliste rühmade vahel tõenäoliselt järjepidev.

ICCRP SNP-d valiti algselt Euroopa päritolu isikute hulgast. Lisaks on hästi teada, et Aasia populatsiooni CRP tase oli madalam kui kaukaaslastel.31 Seetõttu püüdsime välja töötada Aasia inimestele spetsiifilise IV ja valisime välja kolm leitud CRP-ga seotud SNP-d (rs3093068, rs7553007 ja rs7310409). varasemates GWAS-is Aasia populatsioonides.18–20 Siiski ei leitud tõendeid selle kohta, et IV Aasia oleks uuringupopulatsioonis seotud eGFR-iga.

IV requires the following three key assumptions: 1) relevance assumption (IV is associated with exposure), 2) exclusion restriction assumption (IV affects the outcome only through the exposure), and 3) exchangeability assumption (the effect of outcome is not confounded). Regarding relevance assumption, in this study, we restricted to only three SNPs in the robust selection process, thereby F-statistics of IV Asian was relatively small (F-statistic = 22.5). Although this value barely satisfies the assumption of IV (F-statistic >10), olid tulemused tõenäoliselt asjakohasuse eelduse jaoks empiiriliselt kontrollitavad. Arvestades, et võtsime olulisel määral seotud SNP-d kasutusele CRP IV-dena, mis ei olnud seotud neerufunktsiooniga, võib geneetiliselt määratud CRP panus neeruhaiguse riski olla suhteliselt piiratud võrreldes selle keerulise haiguse mitme riskiteguriga.32 ,33

Teine MR-analüüsi põhieeldus on välistamise piirangu eeldus.34 See metoodiline ülevaade esitas mitu seda eeldust rikkuvat stsenaariumi (nt ebapiisav fenotüübi määratlus ja ajas muutuv kokkupuude). Ebapiisava fenotüübi määratluse ja mõõtmisvea stsenaariumide puhul kasutasime kokkupuutemuutujana hs-CRP tasemeid. See on kokkupuute selge määratlus ja võib põhjustada vähem mõõtmisvigu võrreldes küsimustikupõhise fenotüüpimisega. LD esinemise stsenaariumi jaoks jätsime hoolikalt välja ühe LD-s oleva SNP, mis näib olevat probleemi piisavalt lahendanud. Ajaliselt muutuva kokkupuute ja vastupidise põhjusliku seose stsenaariumid on tihedalt seotud ja on tavaliselt murettekitavad retrospektiivse juhtumikontrolli uuringu puhul, kus kokkupuute kohta kogutakse andmeid pärast tulemuste diagnoosimist. Nagu ülalpool, käsitlesime neid probleeme adekvaatselt või meie analüüsil pole olulist võimalust nende stsenaariumide täitmiseks. Lisaks nendele stsenaariumidele võib horisontaalne pleiotroopia rikkuda välistamise piirangu eeldust. IV Asian koosnes SNP-dest mitte ainult CRP geenis, vaid ka HNF1A-s. Kuigi varasemad uuringud näitasid, et HNF1A SNP-l võib olla muid pleiotroopiaid, näitavad selle uuringu tundlikkusanalüüsid (MR-Eggeri ja WM meetodid) 35–37, et IVW hinnangut ei kallutanud keskmine horisontaalne pleiotroopne efekt (tuntud kui suundpleiotroopia).

Selle uuringu peamine tugevus on see, et kasutasime IV spetsiaalselt Aasia populatsioonide jaoks. Arvestades, et CRP tase on igas populatsioonis erinev, võib IV Aasia konstrueerimine anda Aasia elanikkonnas põhjusliku järelduse. Käesoleval uuringul on ka piiranguid, mida arutada. Esiteks lõime selles uuringus IVAsiani, kuid uurisime seost ainult Jaapani populatsioonis. Seetõttu jääb ebaselgeks, kas see tulemus on Aasia rühmades järjepidev. Selle seose uurimiseks teistes Aasia populatsioonides on vaja täiendavaid uuringuid. Teiseks oli IV-des kasutatud SNP-de arv väike. Mõlemad kaks IV vastasid MR-i IV asjakohasuse eeldusele, kuid olid suhteliselt nõrgad. Arvestades vere CRP taseme suhteliselt väikest varieeruvust ja mitmete muude CRP määrajate olemasolu inimkeskkonnas, nagu bakteriaalsed infektsioonid või muud põletikulised haigused, mis ei tulene pärilikust CRP tasemest, võib geneetiliselt määratud vere CRP taseme panus olla piiratud. inimese neeruhaiguse tekkes. Potentsiaalselt, mida suurem on SNP-de arv IV-s, seda suurem on kokkupuute seletatav dispersioon. Vastupidi, SNP-de suurenemisega IV-s suureneb ka pleiotroopne toime. Hiljutises artiklis väitis teadlane, et pleiotroopse toimega SNP-de väljajätmine pole vajalik.37,38 Selles uuringus eelistasime aga SNP-de valimist CRP geenis selgitava määra (st SNP-de arvu IV-s) asemel. ). Edaspidistes uuringutes on IV valik olulisem. Kolmandaks oli uuringu valimi suurus Aasia populatsioonides suhteliselt suur, kuid see valimi suurus võib kaasa tuua kahe proovi MR (eMaterials 1) piiratud võimsuse. Seetõttu tuleb tulemus valideerida suuremas andmekogumis. Lisaks on raske järeldada, et hs-CRP ja eGFR vahel pole põhjuslikku seost, kuna tavapärase analüüsi hinnanguline koefitsient lisati MR-meetodite usaldusvahemikesse.

Kokkuvõtteks võib öelda, et käesolevad MR-analüüsid uurisid põhjuslikku seost hs-CRP ja neerufunktsiooni vahel. Meie kaks proovi MR analüüsi kahe erineva IV-ga ei toetanud hs-CRP põhjuslikku mõju eGFR-ile selles populatsioonis.

TUNNUSTUS

Autorid soovivad tänada Kyota Ashikawat, Tomomi Aoi ja teisi genotüüpimise arendamise laboratooriumi liikmeid, genoommeditsiini keskust RIKEN, abi eest genotüpiseerimisel. Autorid on tänulikud Yoko Mitsudale ja Keiko Shibatale Nagoya ülikooli meditsiinikooli ennetava meditsiini osakonnast tehnilise abi eest ning samuti tänulikud dr Hideo Tanakale Kishiwada linna rahvatervise keskusest ja dr Nobuyuki Hamajimale. Nagoya ülikooli meditsiinikooli tervishoiu halduse osakond J-MICC uuringu eest hoolitsemise eest endiste juhtivteadlastena.

Selle konsortsiumi komitee liikmed (J-MICC uuringurühm): Kenji Wakai, 3 Kenji Takeuchi, 3 Asahi Hishida, 3 Takashi Tamura, 3 Keitaro Matsuo, 6, 7 Keitaro Tanaka, 9 Katsuyuki Miura, 10 Yoshikuni Kita, 10 Sadao Suzuki, 4 Toshiro Takezaki, 12 Hiroki Nagase, 13 Haruo Mikami, 13 Hiroaki Ikezaki, 14 Kiyonori Kuriki, 15 Ritei Uehara, 16 Kokichi Arisawa, 17 ja Hiroto Narimatsu19 (seosed autorite nimekirjas, välja arvatud 19 Cancer Cancer Prevention Center, Cancer Cancer Prevention Center, Kanagawa Cancer Prevention Center Uurimisinstituut, 1-1-2 Nakaonaga, Asahi-Ku, Yokohama 241-0815 Jaapan)

Rahastamine: Seda uuringut toetasid prioriteetsete vähivaldkondade teadusuuringute toetused [grandi number: 17015018] ja innovatiivsed valdkonnad [grandi number: 221S0001] ning JSPS KAKENHI stipendiumid [grandi numbrid: 16H06277, 924H61, 924H61 ja 19K10659] Jaapani haridus-, kultuuri-, spordi-, teadus- ja tehnoloogiaministeeriumilt. Seda uuringut toetas osaliselt Jaapani Meditsiiniuuringute ja Arendusagentuuri projekti BioBank Japan rahastus alates 2015. aasta aprillist ning haridus-, kultuuri-, spordi-, teadus- ja tehnoloogiaministeerium 2003. aasta aprillist kuni 2015. aasta märtsini.

Autori panused (nimed tuleb esitada initsiaalidena): Autorite kohustused olid järgmised – KW juhendas seda koostööl põhinevat kohortuuringut; RF, AH, TN, KM, H. Ito, Y. Nishida, CS, Yasuyuki Nakamura, TC, SS, MW, RI, T. Takezaki, HM, Yohko Nakamura, H. Ikezaki, MM, KK, NK, DM, KA, SK, MT, T. Tamura, YK, TK, YM, MK, KT, KW ja J-MICC uuringurühm viisid igas uuringukohas läbi; RF organiseeritud andmed igast uuringust; AH ja MN organiseeritud andmed geneetiliseks analüüsiks; RF kontseptualiseeritud ja analüüsitud andmed; RF kirjutas esialgse mustandi; AH, TN, KM, TC ja KW vaatasid käsikirja olulise intellektuaalse sisu osas kriitiliselt üle; RF vastutas esmajoones lõpliku sisu eest ning kõik autorid lugesid lõpliku käsikirja läbi ja kiitsid selle heaks.

Huvide konfliktid:Dr Nakatochi teatab Boehringer Ingelheimi toetustest väljaspool esitatud tööd.

VIITED

1. Dehghan A, Kardys I, de Maat MP jt. Geneetiline varieeruvus, loominguline valgu tase ja diabeedi esinemissagedus. Diabeet. 2007; 56:872–878.

2. Sesso HD, Buring JE, Rifai N, Blake GJ, Gaziano JM, Ridker PM. C-reaktiivne valk ja hüpertensiooni tekkerisk. JAMA. 2003;290:2945–2951.

3. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Põletik, aspiriin ja südame-veresoonkonna haiguste risk näiliselt tervetel meestel. N Engl J Med. 1997;336:973–979.

4. Mihai S, Codrici E, Popescu ID jt. Põletikuga seotud mehhanismid kroonilise neeruhaiguse prognoosimisel, progresseerumisel ja tulemusel. J Immunol Res. 2018;2018:2180373.

5. Kubo S, Kitamura A, Imano H jt. Seerumi albumiin ja kõrge tundlikkusega C-reaktiivne valk on keskealiste jaapanlaste kroonilise neeruhaiguse sõltumatud riskitegurid: kogukondade vereringe risk. J Aterosklerite tromb. 2016; 23:1089–1098.

6. Fox ER, Benjamin EJ, Sarpong DF jt. C-reaktiivse valgu seos kroonilise neeruhaigusega afroameeriklastel: Jacksoni südameuuring. BMC Nephrol. 2010;11:1.

7. Lee JE, Choi SY, Huh W, Kim YG, Kim DJ, Oh HY. Metaboolne sündroom, C-reaktiivne valk ja krooniline neeruhaigus mittediabeetilistel ja mittehüpertensiivsetel täiskasvanutel. Olen J hüpertensioon. 2007; 20:1189–1194.

8. Ross R. Ateroskleroos — põletikuline haigus. N Engl J Med. 1999;340:115–126.

9. Zhang L, Shen ZY, Wang K jt. C-reaktiivne valk süvendab epiteeli-mesenhümaalset üleminekut Wnt= -kateniini ja ERK signaaliülekande kaudu streptosotsiini poolt indutseeritud diabeetilise nefropaatia korral. FASEB J. 2019;33:6551–6563.

10. Chen N, Wan Z, Han SF, Li BY, Zhang ZL, Qin LQ. D-vitamiini lisamise mõju ringleva kõrge tundlikkusega C-reaktiivse valgu tasemele: randomiseeritud kontrollitud uuringute metaanalüüs. Toitained. 2014; 6:2206–2216.

11. Smith GD, Ebrahim S. Mendeli randomiseerimine: kas geneetiline epidemioloogia võib aidata mõista haiguste keskkonnamõjureid? Int J Epidemiol. 2003;32:1–22.

12. Dehghan A, Dupuis J, Barbalic M, et al. Meta-analysis of genome-wide association studies in >80 000 subjekti tuvastab C-reaktiivse valgu taseme jaoks mitu lookust. Tiraaž. 2011;123:731–738.

13. Ridker PM, Pare G, Parker A jt. Metaboolse sündroomi radadega seotud lookused, sealhulgas LEPR, HNF1A, IL6R ja GCKR, seostuvad plasma C-reaktiivse valguga: naiste genoomi terviseuuring. Olen J Hum Genet. 2008;82:1185–1192.

14. Retterstol L, Eikvar L, Berg K. C-reaktiivse valgu kaksik-uuring võrreldes teiste südame isheemiatõve riskifaktoritega. Ateroskleroos. 2003;169:279–282.

15. Prins BP, Abbasi A, Wong A jt. C-reaktiivse valgu põhjusliku seose uurimine 32 keerulise somaatilise ja psühhiaatrilise tulemusega: laiaulatuslik konsortsiumiülene Mendeli randomiseerimisuuring. PLoS Med. 2016;13:e1001976.

16. Hartwig FP, Borges MC, Horta BL, Bowden J, Davey Smith G. Põletikulised biomarkerid ja skisofreenia risk: 2-mendeli randomiseerimisuuring. JAMA psühhiaatria. 2017; 74:1226–1233.

17. CRP CHD geneetika koostöö. C-reaktiivse valgu geenivariantide ja koronaarhaiguse andmete ühisanalüüs: põhjusliku seose otsustamine Mendeli randomiseerimise järgi. Eur J Epidemiol. 2008;23:531–540. 18. Kanai M, Akiyama M, Takahashi A jt. Jaapani populatsiooni kvantitatiivsete tunnuste geneetiline analüüs seob rakutüübid keerukate inimeste haigustega. Nat Genet. 2018;50:390–400.

19. Okada Y, Takahashi A, Ohmiya H jt. C-reaktiivse valgu taseme genoomi hõlmav assotsiatsiooniuuring tuvastas pleiotroopsed seosed IL6 lookuses. Hum Mol Genet. 2011;20:1224–1231.

20. Vinayagamoorthy N, Hu HJ, Yim SH jt. Uued variandid, sealhulgas ARG1 polümorfismid, mis on seotud C-reaktiivse valgu tasemetega, mis tuvastati genoomi hõlmava assotsiatsiooni ja raja analüüsiga. PLoS One. 2014;9:e95866.

21. Hamajima N; J-MICC õpperühm. Jaapani mitmeinstitutsiooniline koostöökohordiuuring (J-MICC uuring) vähi geeni-keskkonna interaktsioonide tuvastamiseks. Asian Pac J Cancer Eelm. 2007; 8:317–323.

22. Takeuchi K, Naito M, Kawai S jt. Jaapani mitmeinstitutsioonilise koostöökohordi (J-MICC) uuringu profiil. J Epidemiol. 2020. doi:10.{5}}jea.JE20200147. 23. Pierce BL, Burgess S. Mendeli randomiseerimisuuringute tõhus ülesehitus: alamvalimi ja 2-valimi instrumentaalsed muutujate hinnangud. Olen J Epidemiol. 2013;178:1177–1184.

24. Matsuo S, Imai E, Horio M jt. Seerumi kreatiniinisisalduse hinnangulise GFR-i muudetud võrrandid Jaapanis. Olen J Kidney Dis. 2009;53: 982–992.

25. Burgess S, Butterworth A, Thompson SG. Mendeli randomiseerimisanalüüs mitme geneetilise variandiga, kasutades kokkuvõtlikke andmeid. Genet Epidemiol. 2013;37:658–665.

26. Bowden J, Davey Smith G, Haycock PC, Burgess S. Mendeli randomiseerimise järjekindel hindamine mõne kehtetu vahendiga, kasutades kaalutud mediaanhinnangut. Genet Epidemiol. 2016; 40:304–314.

27. Bowden J, Davey Smith G, Burgess S. Mendeli randomiseerimine kehtetute instrumentidega: mõju hindamine ja eelarvamuste tuvastamine Eggeri regressiooni abil. Int J Epidemiol. 2015;44:512–525.

28. Hemani G, Bowden J, Davey Smith G. Pleiotroopia võimaliku rolli hindamine Mendeli randomiseerimisuuringutes. Hum Mol Genet. 2018;27:R195–R208.

29. Staiger D, Stock J. Instrumental muutujate regressioon nõrkade instrumentidega. ökonomeetria. 1997;65:557–586. 30. Yavorska OO, Burgess S. MendelianRandomization: R-pakett Mendeli randomiseerimisanalüüside tegemiseks, kasutades kokkuvõtlikke andmeid. Int J Epidemiol. 2017;46:1734–1739.

31. Kelley-Hedgepeth A, Lloyd-Jones DM, Colvin A jt. Etnilised erinevused C-reaktiivse valgu kontsentratsioonides. Clin Chem. 2008; 54:1027–1037.

32. Cheng L, Zhuang H, Yang S, Jiang H, Wang S, Zhang J. C-reaktiivse valgu põhjusliku mõju paljastamine II tüüpi suhkurtõve riskile: Mendeli randomiseerimisuuring. Front Genet. 2018;9:657.

33. C Reactive Protein Coronary Heart Disease Genetics Collaboration (CCGC), Wensley F, Gao P jt. Seos C-reaktiivse valgu ja südame isheemiatõve vahel: Mendeli randomiseerimisanalüüs, mis põhineb üksikute osalejate andmetel. BMJ. 2011;342:d548. 34. VanderWeele TJ, Tchetgen Tchetgen EJ, Cornelis M, Kraft P. Metodological challenges in Mendelian randomization. Epidemioloogia. 2014;25:427–435.

35. Imamura M, Takahashi A, Yamauchi T jt. Jaapani elanikkonna genoomi hõlmavad assotsiatsiooniuuringud tuvastavad seitse uudset II tüüpi diabeedi lookust. Nat Commun. 2016; 7:10531.

36. Bochud M, Marquant F, Marques-Vidal PM jt. Seos C-reaktiivse valgu ja rasvumise vahel naistel. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:3969–3977.

37. Wakil SM, Muiya NP, Tahir AI jt. Uus tundlikkuse lookus müokardiinfarkti, hüpertensiooni, II tüüpi suhkurtõve ja düslipideemia suhtes kromosoomil 12q24. Dis markerid. 2014; 2014: 291419.

38. Davies NM, Holmes MV, Davey Smith G. Mendeli randomiseerimisuuringute lugemine: juhend, sõnastik ja kontrollnimekiri arstidele. BMJ. 2018;362:k601