Sobiv harjutustase leevendab soolestiku düsbioosi ja palderjanhappe sisalduse suurenemist, et parandada neuroplastilisust ja kognitiivset funktsiooni pärast operatsiooni hiirtel 2. osa

Palderiinhappe, C3 signaaliülekande ja gliiarakkudest pärineva neurotroofse faktori (GDNF) kriitiline roll madala intensiivsusega treeningute mõju vahendamisel POCD-le täiskasvanud hiirte soolestiku mikrobiota kaudu.

Gliiarakud on ajus kõige levinumad mitteneuronaalsed rakud ja neil on närvisüsteemis oluline füsioloogiline ja patoloogiline roll. Viimaste aastate uuringud on näidanud, et gliiarakud võivad mõjutada mälu ja kognitiivse funktsiooni arengut ja säilitamist, mis võib avada tee uutele lähenemisviisidele neuroloogiliste düsfunktsioonide ravis.

Gliaalrakud võib jagada erinevat tüüpi, sealhulgas oligodendrotsüüdid, astrotsüüdid, subependümaalsed gliiarakud jne. Need rakud täidavad neuronites mitmeid olulisi funktsioone, nagu osalemine närvijuhtimises, närvikeskkonna stabiilsuse säilitamine ja neuronimembraani reguleerimine. potentsiaal. Need funktsioonid võimaldavad gliiarakkudel mõjutada aju füsioloogilisi ja patoloogilisi protsesse, mõjutades seeläbi kognitiivseid võimeid.

Uuringud näitavad, et gliiarakud mõjutavad mälu arengut ja säilitamist mitmel viisil. Näiteks võivad astrotsüüdid osaleda sünaptilises plastilisuses, mõjutades neuronite vahelisi ühendusi ja signaalimist. Subependümaalsed gliiarakud võivad neuronite kasvu ja arengu soodustamiseks sekreteerida mitmesuguseid neurotroofilisi tegureid.

Lisaks võivad gliiarakud toota ka mitmesuguseid neuromoduleerivaid aineid, nagu glutamaat, ATP jne, mis võivad otseselt või kaudselt mõjutada neuronite aktiivsusseisundit, mõjutades seega mälu ja kognitiivseid funktsioone.

Uuringud on samuti leidnud, et gliiarakud mängivad olulist rolli ka mõnede neuroloogiliste haiguste korral. Näiteks on Alzheimeri tõvega patsientidel mõjutatud gliiarakkude arv ja funktsioon, mis võib põhjustada neuronite surma ja kognitiivsete funktsioonide langust. Seetõttu on gliiarakkude funktsiooni ja rolli uurimisel suur väärtus neuroloogiliste haiguste ravis.

Kokkuvõttes mängivad gliiarakud ajus olulist füsioloogilist ja patoloogilist rolli ning võivad mõjutada mälu ja kognitiivsete funktsioonide arengut ja säilitamist. Need uuringud annavad aluse uutele neuroloogiliste düsfunktsioonide ravimeetoditele ja uutele ideedele aju töömehhanismi sügavamaks mõistmiseks. On näha, et me peame parandama mälu ja Cistanche deserticola võib oluliselt parandada mälu, sest Cistanche deserticola omab antioksüdantset, põletikuvastast ja vananemisvastast toimet, mis võib aidata vähendada oksüdatsiooni ja põletikulisi reaktsioone ajus, kaitstes seeläbi närvisüsteemi tervis. Lisaks võib Cistanche deserticola soodustada ka närvirakkude kasvu ja paranemist, parandades seega närvivõrkude ühenduvust ja funktsiooni. Need mõjud võivad aidata parandada mälu, õppimist ja mõtlemiskiirust ning võivad samuti ära hoida kognitiivse düsfunktsiooni ja neurodegeneratiivsete haiguste teket.

Mälu parandamiseks klõpsake teadmise lisandeid

Et teha kindlaks võimalikud vahendajad soolestiku mikrobiota õppimisele ja mälule pärast operatsiooni ning teha kindlaks, kas soolestiku mikrobiota vahendab treeningu mõju operatsioonist põhjustatud neuroinflammatoorsetele reaktsioonidele ja dendriitide arborisatsiooni kahjustusele, mõõdeti veres lühikese ahelaga rasvhappeid (SCFA). SCFA on soolestiku mikrobiota tooted.

Palderiinhape oli ainus SCFA, mille kontsentratsioon veres langes hiirtel, kes enne operatsiooni treenisid (joonis 6A). Operatsioon suurendas palderjanhapet ja seda suurenemist vähendas harjutus hiirtel, kellel oli operatsioon (joonis 6B). Lisaks palderjanhappele vähendas füüsiline koormus kirurgilistel hiirtel propioonhappe, võihappe ja heksaanhappe ning suurendas äädikhappe, isovõihappe ja isovaleriinhappe sisaldust.

Palderiinhappe sisalduse suurenemine veres oli positiivselt seotud lactobacillus'e ja anaerotruncus'ega ning negatiivselt seotud Alistipes'iga, kui kontrollhiirte ja koormushiirte tulemusi analüüsiti koos (joonis 6E). Kooskõlas selle korrelatsiooniga ja ülalkirjeldatud viisil vähendas treening laktobatsilli ja suurendas Alistipes (täiendav joonis S1d).

Huvitav on see, et bakterid, mida seostati palderjanhappe sisalduse vähenemisega väljaheites (joonis 6F), ei sisaldanud baktereid, mis olid seotud palderjanhappe sisalduse vähenemisega veres, mis viitab täiendavatele mehhanismidele palderjanhappe verre imendumise või palderjanhappe metabolismi reguleerimiseks soolestikus. palderjanihape väljaheites väljaheite transportimisel pärasoolde. Hiirtel, kellele siirdati kehalise aktiivsusega hiirte väljaheiteid, oli valeriinhapet madalam kui hiirtel, kellele siirdati kontrollhiirte väljaheiteid (täiendav joonis S7a).

Teises katsekomplektis kordasime leiud, mille kohaselt vähenes palderjanhappe, võihappe ja heksaanhappe harjutus hiirtel, kellele tehti operatsioon. Palderjanhappe intraperitoneaalne süstimine nõrgendas seda treeningust põhjustatud vähenemist (täiendav joonis S7b). Huvitaval kombel ei muutnud treening SCFA-de kontsentratsiooni väljaheites (täiendav joonis S7c). SCFA-d hiirte väljaheites, kellele siirdati harjutushiirte väljaheiteid, ei erinenud nende hiirte omadest, kellele siirdati kontrollhiirte väljaheiteid (täiendav joonis S7d). 

Need tulemused toetavad ideed, et väljaheidete SCFA-de mõõtmine ei pruugi olla kasulik, et kajastada SCFA-de kontsentratsiooni veres. Otsustasime uurida palderjanhappe võimalikku rolli treeningu mõjus, kuna selle kontsentratsioon vähenes treeningu tõttu algtingimustes või pärast operatsiooni. Ülalkirjeldatud leidude põhjal kulus operatsiooniga hiirtel Barnesmaze'i testis sihtkasti tuvastamiseks kauem aega kui kontrollhiirtel ja seda efekti nõrgenes treening. Palderjanhappe intraperitoneaalne süstimine muutis treeningu mõju (joonis 7A, B).

Samamoodi blokeeris harjutus kirurgiliste hiirte kahjustuse uudses objektituvastustestis ja see treeningu kaitse kaotati palderjanhappe intraperitoneaalse süstimisega (joonis 7C). Kuid palderjanhappe intratserebroventrikulaarne süstimine 1/50 intraperitoneaalse süstiga ei mõjutanud hiirte jõudlust Barnesi labürindis ega uudsetes objektide äratundmise testides (täiendav joonis S8).

Kokkuvõttes näitavad need tulemused, et vere palderjanhappe vähendamine võib olla mehhanism, mis kaitseb treeningutest põhjustatud õppimis- ja mälukahjustuse eest pärast operatsiooni. Kooskõlas õppimise ja mälu tulemustega oli hiirtel, kellele siirdati treeninguhiirte väljaheiteid, vähenenud C3ar1, C3, Iba{{4 }}, IL-1 ja IL-6 hippokampuses võrreldes hiirtega, kellele siirdati pärast operatsiooni kontrollhiirte väljaheited (täiendav joonis S9a, b, d, f, h).

Treening vähendas C3, C3ar, Iba-1 ja IL-6taset hipokampuses ning selle vähenemise blokeeris palderjanhappe intraperitoneaalne süstimine operatsiooniga hiirtele (joonis 3G ja täiendav joonis S9a, c, e). , g, i). Need tulemused viitavad sellele, et palderjanhappe vähendamine veres võib olla mehhanism, mis aitab pärast operatsiooni aju immuun- ja neuroinflammatoorsete reaktsioonide eest kaitsta treeningutest.

Et teha kindlaks, kas C3 signaalimine mängis rolli õppimises ja mäluhäiretes pärast operatsiooni, said hiired C3ar antagonisti või agonisti intratserebroventrikulaarse süsti. Kirurgilised hiired said SB290157, C3ar antagonisti [25], kes võttis Barnesi labürindis sihtkarbi tuvastamiseks vähem aega kui kirurgiahiirtele lahustisüst. C3ar agonist pikendas hiirte operatsioonile kuluvat aega, tehes harjutusi sihtkasti tuvastamiseks (joonis 7D, E). SB290157 parandas ka kirurgiliste hiirte jõudlust uudses objektituvastuse testis. C3ar agonist halvendas harjutushiirte jõudlust operatsiooniga uudses objekti tuvastamise testis (joonis 7F).

Need tulemused viitavad C3 signaaliülekande rollile POCD arengus. Hiirtel, kellele siirdati pärast operatsiooni harjutushiirte väljaheiteid, oli rohkem äsja tekkinud ajurakke, dendriitsete harude ristumiskohti ja selgroo tihedust kui hiirtel, kellele siirdati kontrollhiirte väljaheiteid (täiendav joonis S10a, b, d, f). Treening vähendas äsja genereeritud ajurakkude arvu, dendriitharude ristumisi ja lülisamba tihedust hipokampuses ning see sumbumine blokeeriti palderjanhappe intraperitoneaalse süstimisega operatsiooniga hiirtele (täiendav joonis S10a, c, e, g). Lisaks vähendas operatsioon postsünaptilise tihedusega valgu 95 (PSD95) ja sünapsiini -1, kahe sünaptilise valgu, ekspressiooni.

Seda langust vähendas treening. Hiirtel, kellele siirdati pärast operatsiooni harjutushiirte väljaheiteid, oli PSD95 ja sünapsiini -1 tase tõusnud võrreldes hiirtega, kellele siirdati kontrollhiirte väljaheiteid (täiendav joonis S11). Need tulemused näitavad koos, et vere valeriinhappesisalduse vähendamine soolestiku mikrobiota muutmise kaudu võib olla mehhanismiks treeningutest põhjustatud kaitseks ajurakkude tekke vähenemise ja dendriitide arboriseerumise vastu pärast operatsiooni. Meie varasemad uuringud on näidanud, et GDNF-i vähenemine mängib POCD-s olulist rolli [6, 26].

Kooskõlas meie varasema leiuga [6, 26] vähendas operatsioon GDNF-i hipokampuses. Treening blokeeris selle languse (joonis 8A). Operatsiooniga vähendatud GDNF hiirte hipokampuses, kellele siirdati kontrollhiirte väljaheited (joonis 8B). Hiirtel, kellele siirdati harjutushiirte väljaheiteid, oli GDNF kontsentratsioon hipokampuses kõrgem kui hiirtel, kellele siirdati pärast operatsiooni kontrollhiirte väljaheiteid (joonis 8C).

Palderiinhappe intraperitoneaalne süstimine vähendas GDNF-i taset harjutushiirte hipokampuses pärast operatsiooni (joonis 8D). See süst suurendas valerikaadhappe ja C3 kogust ajus (joonis 8E, F). Need tulemused koos meie varasemate leidudega, et GDNF mängib rolli POCD väljakujunemises [6, 26], viitavad sellele, et GDNF võib olla soolestiku mikrobiota muutusest allavoolu jääv molekul, mis võimaldab treeningutel reguleerida POCD arengut.

Selle idee toetamiseks vähendas GDNF, kuid mitte kuumaga inaktiveeritud GDNF pärast operatsiooni C3, IL-6 ja IL-1 taset hipokampuses (joonis 8G–I), mis viitab sellele, et GDNF nõrgendab operatsioonist põhjustatud immuunsüsteemi. ja põletikulised reaktsioonid, mida peetakse POCD arengu jaoks oluliseks [6, 7].

Soolestiku mikrobiota ja palderjanhape mängisid olulist rolli treeningutest põhjustatud neuropõletike nõrgenemises ning õppimise, mälu, ajurakkude genereerimise ja dendriitide arborisatsioonis pärast operatsiooni vanadel hiirtel.

Kuna vanus on POCD riskitegur [1, 2, 5], tegime kindlaks, kas need mehhanismid, mis tuvastati noortel täiskasvanud hiirtel, toimisid POCD puhul vanadel hiirtel. Üheksateistkümne kuu vanustel hiirtel kulus Barnesi labürindi testis sihtkarbi tuvastamiseks rohkem aega kui kontrollhiirtel. Seda kasvu vähendas treening (joonis 9A, B). Sarnaselt kahjustas operatsioon vanade hiirte jõudlust uudses objekti tuvastamise testis ja seda kahjustust nõrgendas treening (joonis 9C, D).

Barnesi labürindi ja uudsete objektide äratundmise testides toimisid kirurgilised hiired, kellele siirdati treeninguhiirte väljaheited, paremini kui kontrollhiirtelt saadud väljaheitega siirdatud operatsioonihiirtel (joonis 9E–G). Samuti halvendas palderjanhappe intraperitoneaalne süstimine Barnesi labürindis treenivate hiirte ja uudsete objektide tuvastamise testide jõudlust (joonis 9H-J). Need tulemused viitavad sellele, et treenimine vähendab soolestiku mikrobiota muutmise kaudu POCD arengut ja et valeriitsiid võib olla selle toime vahendajaks vanadel hiirtel. Treening suurendas vanade hiirte proovide mitmekesisust (joonis 10A, B).

Operatsioon vähendas soolestiku mikrobiota mitmekesisust vanadel kontrollhiirtel ja seda vähenemist vähendas treening (joonis 10C–H). Harjutushiirte või operatsioonihiirte soolestiku mikrobiootas, kellele siirdati kehalise hiirte väljaheiteid, oli ohtralt Bacteroidetes ja Bacteroidales, samas kui kontrollhiirte või kirurgiahiirte soolestiku mikrobiootas, kellele siirdati kontrollhiirte väljaheiteid, oli palju Clostridiales, Clostridia ja Firmicutes (Supplementary F. S12).

Need tulemused viitavad sellele, et treening suurendab soolestiku mikrobiota mitmekesisust ja stabiliseerib kirurgiahiirte soolestiku mikrobiootat. Kuigi treening ei muutnud enne operatsiooni palderjanihapet, vähendas harjutus kirurgilistel hiirtel palderjanhapet (joonis 6C, E). Sarnaselt noorte täiskasvanud hiirte leidudele vähendas operatsioon GDNF-i hipokampuses. Seda vähenemist vähendas treening (joonis 11A). Operatsioon suurendas C3, C3ar, Iba-1, IL-1 ja IL-6 ekspressiooni. Need tõusud vähenesid treeninguga (joonis 11B–E). Lisaks vähendas operatsioon ajurakkude teket ja lülisamba tihedust ning harjutustega reserveeritud ajurakkude teket ja lülisamba tihedust kirurgilistel hiirtel (joonis 11F–I). Lõpuks vähendas operatsioon PSD95 ja sünapsiini ekspressiooni{10}}.

Treening blokeeris selle vähenemise (täiendav joonis S13). Need tulemused viitavad sellele, et noortel hiirtel esinevatele sarnased patoloogilised protsessid esinevad pärast operatsiooni vanadel hiirtel ja et neid protsesse, sealhulgas neuropõletikku, kasvufaktori ekspressiooni vähenemist ja dendriitide arboriseerumise häireid, saab inhibeerida ka treeninguga.

ARUTELU

Meie tulemused viitavad sellele, et madala intensiivsusega harjutused nõrgendavad Barnesmaze'i ja uudsete objektituvastustestide põhjal operatsioonist põhjustatud õppimis- ja mäluhäireid. Need kasulikud mõjud ilmnesid nii noortel täiskasvanutel kui ka vanadel hiirtel. Füüsilise aktiivsuse võimet on seostatud inimeste vaimse seisundi parema säilimisega pärast operatsiooni [18]. Treeningu mõjust POCD-le üldpopulatsioonis ei ole teatatud.

Huvitaval kombel näitasid meie tulemused, et keskmise ja kõrge intensiivsusega treeningud ei kaitsnud hiiri pärast operatsiooni õppimise ja mäluhäirete eest, mis viitab sellele, et kaitsev on ainult sobiv treeningu tase. Kooskõlas nende funktsionaalsete andmetega nõrgendas see harjutuste tase neuroinflammatoorseid reaktsioone operatsioonile. Neuropõletikku peetakse POCD jaoks kriitiliseks patoloogiliseks protsessiks [6, 7].

Lisaks nõrgendasid harjutused operatsioonist põhjustatud ajurakkude tekke ja dendriitkarborisatsiooni, õppimise ja mälu struktuursete aluste vähenemist [14, 22]. Varasemad uuringud on näidanud seost õppimise ja mäluhäirete ning soolestiku düsbioosi vahel pärast operatsiooni[11–13]. Meie uuringud näitasid, et hiirtel, kellele siirdati harjutushiirte väljaheiteid, oli Barnesi labürindi ja uudsete objektituvastustestide tulemused paremad kui hiirtel, kellele siirdati pärast operatsiooni kontrollhiirtelt väljaheiteid. Kontrollhiirte või operatsiooniga hiirte väljaheidete siirdamine tuvastas kontrollhiirtel nende vastava soolestiku mikrobioota.

Kirurgiliste hiirte väljaheidete retsipientidel, kuid mitte neil, kellele siirdati väljaheiteid kontrollhiirtelt, tekkis õppimis- ja mäluhäire võrreldes kontrollhiirtega, kellel ei olnud väljaheite siirdamist. Hiirtel, kellele siirdati treeninguhiirte väljaheiteid, oli vähenenud neuroinflammatoorsed reaktsioonid ning suurenenud ajurakkude teke ja dendriitkarborisatsioon. Lisaks vähendas operatsioon soolestiku mikrobiota mitmekesisust ja treening stabiliseeris pärast operatsiooni soolestiku mikrobioota. Need tulemused annavad otseseid tõendeid selle kohta, et operatsioonijärgne soolestiku mikrobiota muutus võib aidata kaasa õppimis- ja mäluhäiretele pärast operatsiooni ning et treening võib mõjutada soolestiku mikrobiotat, et vähendada neuropõletikulisi reaktsioone ja säilitada õppimist. mälu, ajurakkude genees ja dendriitkarborisatsioon.

Soolestiku mikrobiota toodab SCFA-sid, mis võivad mõjutada erinevaid ajufunktsioone, sealhulgas õppimist ja mälu [27, 28]. Varasemad uuringud kaaluvad aga sageli mõne SCFA kasutamist mõjurühmana [29–31]. Meie tulemused näitavad palderjanhappe sisalduse vähenemise panust treeningu mõjusse, kuna treening vähendas palderjanhappe sisaldust veres algtingimustes ja pärast operatsiooni. Palderiinhape vähenes nende hiirte veres, kellele siirdati harjutushiirte väljaheited. Kuigi treening muutis operatsiooniga noortel täiskasvanud hiirtel teiste SCFA-de, näiteks propioonhappe kontsentratsioone, oli palderjanhape ainus SCFA, mille kontsentratsioon veres vähenes vanadel hiirtel, kellel oli operatsioon.

Palderiinhappe rolli toetamisel harjutuste mõjus halvendas palderjanhappe intraperitoneaalne süstimine noorte täiskasvanud ja vanade hiirte õppimist ja mälu treeningu ja operatsiooni ajal. Palderiinhape suurendas ka põletikureaktsioone ning kahjustas ajurakkude geneesi ja dendriitide teket. Need tulemused koos viitavad valeritsiidi kahjulikule mõjule ajule. Kuid intratserebroventrikulaarselt süstitud palderjanhape annuses 1/50 intraperitoneaalselt ei kahjustanud õppimist ja mälu. See annus valiti, kuna aju moodustab umbes 2% kogu kehamassist.

Selle lähenemisviisiga võib oodata ebaõnnestumist õppimise ja mälu halvenemises, kuna palderjanhape võib ületada hematoentsefaalbarjääri [27, 32]. Kooskõlas selle ideega tuvastati meie uuringus palderjanhape ajukoes ja palderjanhappe intraperitoneaalne süstimine suurendas ajus palderjanhapet. Seega võib ajju süstitud väike kogus palderjanhapet ületada hematoentsefaalbarjääri, et jaotuks ümber teistesse kudedesse ja organitesse, mis vähendab palderjanhappe kontsentratsiooni ajus.

Täiendavaid suuri palderjanhappeannuseid ajju ei süstitud, sest ei näi, et see lähenemine annaks selgeid tõendeid selle kohta, kas palderjanhape toimib ajule otse ja avaldab ajule mõju. Pange tähele, et palderjanhappe intraperitoneaalne süstimine ei suurendanud palderjanhappe sisaldust hiirte veres treeningu ja operatsiooni ajal. Seda tulemust võib oodata, kuna veri koguti 7 päeva pärast viimast palderjanhappe süsti (7 päeva pärast operatsiooni). Kuid palderjanhappe kogus ajukoores suurenes 24 tundi pärast viimast intraperitoneaalset palderjanhappe süstimist, mis viitab sellele, et need süstid suurendavad palderjanihapet kudedes ja elundites.

Samuti ei ole haruldane, et varasemates uuringutes mõõdetakse SCFA-sid väljaheites, uurides nende mõju erinevatele organitele [33, 34]. Meie tulemused näitasid, et SCFA-de kontsentratsioonid väljaheites olid palju kõrgemad kui veres, mis on kooskõlas varasema järeldusega, et gutabsorptsiooni regulatsiooni ja maksa metabolismi tõttu võib vereringesse sattuda vaid väike osa roojas leiduvatest SCFA-dest [28]. Lisaks näitas meie uuring, et operatsioon ja treening muutsid erinevate SCFA-de kontsentratsiooni veres, kuid ei muutnud SCFA-sid väljaheites.

Seetõttu on oluline mõõta vere SCFA-sid, uurides nende rolli erinevates organites. Teada on suhteliselt vähe teavet selle kohta, kuidas SCFA-d mõjutavad rakkude aktiivsust ja funktsiooni. Hiljutised uuringud näitavad, et SCFA-d töötavad oma retseptoritel või sihtvalkudel, et aktiveerida rakusiseseid signaaliülekandeteid, nagu tuumafaktor κB, et reguleerida immuun- ja põletikulisi reaktsioone. SCFA-d võivad samuti indutseerida geeniekspressiooni epigeneetilist regulatsiooni, sealhulgas kasvufaktorite ekspressiooni [27, 28]. Meie tulemused näitavad, et need allavoolu sündmused võivad aidata kaasa treeningu ja palderjanhappe mõjule õppimisele ja mälule pärast operatsiooni. Treeningu nõrgestatud operatsioonist põhjustatud neuroinflammatsioon ja GDNF vähenemine.

Palderiinhape blokeeris need treeninguefektid. Oleme näidanud, et GDNF võib varasemates uuringutes mängida rolli POCD-s, kuna operatsioon vähendab GDNF-i ja GDNF-i intratserebroventrikulaarne süstimine nõrgendab operatsiooniga näriliste õppimis- ja mäluhäireid [6, 26]. Kooskõlas selle GDNF-i rolliga ja teadmisega, et neuropõletik on POCD jaoks kriitilise tähtsusega [6, 7], näitasime selles uuringus, et GDNF vähendas pärast operatsiooni neuropõletikku. Oluliseks molekuliks palderjanhappest allavoolu, mis avaldab mõju õppimisele ja mälule, võib olla C3-signaal. Operatsioon suurendas C3 ja C3ar. Treening vähendas seda suurenemist. Intraperitoneaalne palderjanhape blokeeris treeningu mõju C3ar ja C3 ekspressioonile.

Intraperitoneaalne palderjanhape suurendas kontrollhiirte ajus C3. Veelgi olulisem on see, et C3 antagonist SB290157 [25] blokeeris operatsioonist põhjustatud õppimise ja mäluhäireid. C3 agonist halvendas hiirte õppimist ja mälu treeningu ja operatsiooniga. Need tulemused viitavad sellele, et C3 signaaliülekanne on oluline õppimise ja mäluhäirete jaoks pärast operatsiooni. Kooskõlas meie leidudega näitas äsja avaldatud uuring, et vanadel hiirtel oli pärast uuritavat laparotoomiat suurenenud C3 sisaldus hipokampuses ja et C3 inhibiitor kompstatiin nõrgendas pärast operatsiooni õppimist ja mäluhäireid. [35].Compstatin on peptiidide inhibiitor ja selle hematoentsefaalbarjääri läbilaskvus ei ole teada [24]. Eelmises uuringus manustati kompstatiini süsteemselt [35].

On ebaselge, kas kasulik mõju ajule ja soolestiku mikrobiotale mõjutab aju. Eelkõige viitavad meie tulemused sellele, et treening hoiab astrotsüüte A2 fenotüübilises vormis, kuna see vähendab C3 ja suurendab GDNF ekspressiooni, mis on võimalik rakuline mehhanism treeningu kasulikuks mõjuks. Ühendasime 7–10 doonori väljaheited, et valmistada siirdamiseks väljaheiteid, nagu eelnevalt kirjeldatud [36] ]. See meetod ei kajasta hästi soolestiku mikrobioota individuaalsete erinevuste mõju [37], kuid annab kõigile retsipientidele suurepärase ülevaate konkreetse seisundi soolestiku mikrobiotast. Selle lähenemisviisi puhul säilitatakse vastuvõtja vastuse individuaalne varieeruvus. 

Lisaks ei nõua see meetod meelevaldseid vasteid retsipientide ja doonorite vahel. Retsipientidele kanti väljaheitelahus mao ja klistiiri abil. See rakendusmeetod tuvastas meie eeluuringus retsipientidel kiiresti ja tõhusalt siirdatud soolestiku mikrobioota, tõenäoliselt seetõttu, et klistiiri poolt rakendatud mikrobiotat ei mõjuta happeline lahus ja lahus, mis sisaldab erinevaid ensüüme või kemikaale seedetrakti ülaosas.

Meie uuringud näitasid, et harjutus enne operatsiooni vähendas operatsiooniga hiirte õppimis- ja mäluhäireid. Treening ei mõjutanud aga kontrollhiirte õppimist ja mälu. On näidatud, et harjutused parandavad erinevate haiguste jaoks modelleeritud loomade õppimist ja mälu [38, 39]. Treeningu mõju kontrollloomadele ei ole aga järjekindel: on teatatud nii kasulikust kui ka mittemõjust õppimisele ja mälule [40–42].

Täpsemalt tuvastati neli uuringut, milles kasutati Barnesi labürinti ja/või uudseid objektituvastusteste, et hinnata õppimist ja mälu kontrollhiirtel treeninguga või ilma. Üks uuring näitas, et täiskasvanud kontrollrottidel oli üks treeningepisood, mille maksimaalne kaudne hapniku omastamine oli 60–70%. 30 minuti jooksul vahetult pärast uudse objektituvastustesti treeningut hinnati paremat mälu jõudlust 7 päeva pärast, kuid mitte 1 päev või 14 päeva pärast treeningut [43]. See teine ​​​​uuring näitas, et 4-nädalane vabatahtlik treening ei mõjutanud Barnes Maze'i ja uudsete objektituvastustestide poolt kontrollitud rottidel hinnatud õppimist ja mälu [44].

Kahes teises uuringus olid andmed, et ujumisharjutused parandasid vanade rottide mälu, mida hinnati uudsete objektituvastustestidega [45, 46]. Selle ebakõla võimalikuks seletuseks on see, et see nõuab sobivat treeningut, et tagada kontrollhiirtele kasulik mõju, nagu käesolevas uuringus näidatud juhul, et vältida operatsioonist põhjustatud õppimist ja mäluhäireid.

Seda harjutuse taset ei otsitud konkreetselt, kuna selle uuringu keskmes ei ole selle kindlaksmääramine, kas treening parandab kontrollhiirte õppimist ja mälu. Meie leidudel võib olla märkimisväärne kliiniline mõju. Esiteks andis uuring tõendeid, mis viitavad sellele, et sobiv treeningu tase on kasulik. Ei pruugi olla raske mõista, et liigne kurnatus ei pruugi olla tervisele kasulik. Kuna igal inimesel on erinev treeningvõime, on mõistlik määrata inimese maksimaalne harjutusvõime ja kasutada individuaalset treeningprotokolli, nagu tegime selles uuringus.

Seda meetodit kasutatakse kliinilistes olukordades, kui treeningu kasulik mõju inimestele ilmneb. Teiseks on meie leiud soovitanud mitmeid potentsiaalseid sekkumisi POCD vähendamiseks, nagu väljaheite siirdamine ja C3 signaalimise antagoniseerimine. Kolmandaks viitab meie uuring palderjanhappe kahjulikule rollile. Kuigi palderjanhappele ei ole antagoniste, võidakse välja töötada need antagonistid või meetodid palderjanhappe kontsentratsiooni vähendamiseks veres. Meie uuringul on piirangud. Meie uuring viitab palderiinhappe võimalikule kahjulikule mõjule ajule.

Kuid me ei ole kindlaks määranud üksikasjalikke mehhanisme palderjanhappe jaoks nende mõjude esilekutsumiseks, välja arvatud tõendite esitamine, mis viitavad sellele, et C3 signaali aktiveerimine võib olla allavoolu sündmus. Samuti keskendusime madala intensiivsusega treeningute kasulike mõjude mehhanismide uurimisele, kuid ei tuvastanud, miks suurema intensiivsusega harjutustel puudub kasulik mõju operatsioonist põhjustatud õppimisele ja mäluhäiretele. Selle ebaõnnestumise mehhanismide kindlaksmääramine võib anda ülevaate treeningu füsioloogiast ja patofüsioloogiast ning tuvastada võimalikud sihtmärgid, mis tuleb kõrvaldada, et suurema intensiivsusega harjutused oleksid kaitsvad. Siiski näib, et vajadus selle kindlaksmääramise järele ei ole suur, kuna madala intensiivsusega treening on kaitsev ja kergesti saavutatav.

Kokkuvõttes näitab meie uuring, et madala intensiivsusega treening võib pärast operatsiooni stabiliseerida soolestiku mikrobiot. See toime vähendab veres valerikaadhapet, mis seejärel säilitab kasvufaktorite, nagu GDNF, tootmist ja pärsib neuropõletikku (joonis 12). Terve soolestiku mikrobiota siirdamine ja C3 signaalide antagoniseerimine võivad olla potentsiaalsed sekkumised õppimis- ja mäluhäirete vähendamiseks pärast operatsiooni.

For more information:1950477648nn@gmail.com