Neutrofiilide vastase tsütoplasmaatilise antikehaga seotud glomerulonefriit, mis raskendab ravi hüdralasiiniga

Rohkem informatsiooni:emily.li@wecistanche.com

Dominick Santoriello, Andrew S. Bomback, Satoru Kudos, Ibrahim Batal, M. Barry Stokes1, Pietro A. Canetta, Jai Radhakrishnan, Gerald B. Appel, Vivette D. D'Agati1 ja Glen S. Markowitz

1 Columbia ülikooli Irvingi meditsiinikeskuse patoloogia osakond, New York, New York, USA;

2 Nefroloogia osakond, meditsiiniosakond, Columbia ülikooli Irvingi meditsiinikeskus, New York, New York, USA

Abstraktne

Hüdralasiin, laialdaselt kasutatav hüpertensiooni ja südamepuudulikkuse ravi, võib esile kutsuda autoimmuunhaigusi, sealhulgas antineutrofiilide tsütoplasmaatilise antikehaga seotud glomerulonefriidi (ANCA-GN). Tuvastasime 80 ANCA-GN-i juhtu, mis raskendas ravi hüdralasiiniga, moodustades 4,3 protsenti (80/1858 biopsiat) ANCA-GN-st, mis diagnoositi aastatel 2006–2019. Rohkem kui kolm neljandikku patsientidest said hüdralasiini üks aasta, keskmise ööpäevase annusega ligikaudu 250 mg päevas. ANCA testid näitasid p-ANCA/müeloperoksidaasi-ANCA seropositiivsust 98 protsendil, sealhulgas 39 protsendil kahekordse p-ANCA müeloperoksidaasi-ANCA ja cANCA/antiproteinaasiga {{21 }}ANCA positiivsus, millega sageli kaasnevad tuumavastased antikehad (89 protsenti), histoonivastased antikehad (98 protsenti) ja hüpokomplementeemia (58 protsenti). Neeru biopsia käigus tuvastati nekrotiseeriv ja poolkuu glomerulonefriit, mis sarnanes primaarsele ANCA-GN-ile, kuid oluliselt harvemini nõrgenenud immuunsüsteemiga (77 vs. 100 protsenti) ja sagedamini seotud mesangiaalse hüpertsellulaarsusega (30 vs. 5 protsenti), elektrontihedaid ladestusi (62). vs.20 protsenti) ja endoteeli tubuloretikulaarsed kandmised (11 aastat, 0 protsenti); kõik olulised erinevused. Järelkontrolli käigus said induktsiooni 42 patsienti 51-st

immunosupressioon:19 saavutas kombineeritud lõpp-punktineerudebaõnnestuminevõi surm ja 32-l oli viimase jälgimise ajal keskmine kreatiniinisisaldus 1,49 mg/dl. Seega on hüdralasiiniga seotud ANCA-GN-l sageli kattuvad kerge immuunkompleksi glomerulonefriidi kliinilised ja patoloogilised tunnused, mis meenutavad luupusnefriiti. Hüdralasiini ja immunosupressiooni katkestamisel on tulemused sarnased primaarse ANCA-GN-ga.

Tsistanch võib parandada neerufunktsiooni

Ravi teatud ravimitega või nendega kokkupuude võib esile kutsuda autoantikehade teket ja kliinilisi autoimmuunhaigusi, mis mõjutavadneerud, sealhulgas immuunkompleksi poolt vahendatud või autoimmuunne glomerulonefriit (GN) ja membraanne glomerulopaatia.1 Kliiniline teadlikkus ravimist põhjustatud autoimmuunhaigusest on oluline, arvestades vajadust lõpetada nende seisundite ravimisel rikkuja. Neutrofiilide tsütoplasmaatiliste antikehade (ANCA) seotud vaskuliidiga (AAV) seotud ravimid hõlmavad propüültiouratsiili, levamisooliga võltsitud kokaiini, tuumori nekroosifaktor-x inhibiitoreid ja hüdralasiini.

Hüdralasiini, arteriaalseid vasodilataatoreid, kasutatakse laialdaselt antihüpertensiivse ainena ja südamepuudulikkuse ravis. Ravimitest põhjustatud autoimmuunsus, sealhulgas ravimitest põhjustatud AAV ja ravimitest põhjustatud luupus, on hüdralasiini kasutamise pikaajaline potentsiaalne tüsistus. Ravimitest põhjustatud luupust esineb 59–10 protsendil hüdralasiini saavatest patsientidest ning seda iseloomustab tuumavastaste autoantikehade (ANA) ja histoonivastaste antikehade teke ning sümptomid, mis hõlmavad müalgiat, palavikku ja serosiiti. Neerude haaratus on aeg-ajalt. AAV näib olevat haruldane tüsistus<100 cases="" reported="" to="" date.="" however,="" the="" true="" incidence="" of="" aav="" is="" unknown.="" in="" one="" series,10="" of="" 30="" patients="" with="" aav="" and="" the="" highest="" titers="" of="" anti-myeloperoxidase="" (mpo)="" antibodies="" had="" been="" exposed="" to="" hydralazine."hydralazine-induced="" lupus="" and="" aav="" may="" show="" considerable="">

Hüdralasiiniga seotud AAV kliinilist kulgu domineerib kiiresti progresseeruv GN. Ekstrarenaalne haigus, sealhulgas kopsukahjustus, on haruldane. Lisaks kõrge tiitriga MPO-ANCA-le näitab seroloogiline hindamine tavaliselt positiivseid ANA ja histoonivastaseid autoantikehi ning hüpokomplementeemiat. Biopsiaga tõestatud hüdralasiiniga seotud ANCA-GN kirjeldused piirduvad suures osas juhtumiaruannete ja väikeste juhtumite seeriatega, enamik mis paljastavad pauci-immuunse nekrotiseeriva ja poolkuu GN-i. Siiski puuduvad histoloogiliste, immunofluorestsentsi (IF) ja ultrastrukturaalsete leidude süstemaatilised ja üksikasjalikud kirjeldused, samuti võrdlused primaarse ANCA-GN-ga ja aruanded pikaajalise jälgimise kohta. Siin teatame 80 patsiendist, kellel diagnoositi ANCA-GN hüdralasiini kasutamise ajal, mis on suurimneerudSenised biopsia seeriad, mis sisaldavad üksikasjalikke kliinilisi-patoloogiliste leidude kirjeldusi ja pikaajalist jälgimist. Samuti võrdleme peamisi kliinilisi ja patoloogilisi tunnuseid primaarse ANCA-GN kontrollrühmaga.

MEETODID

Kõik põliselanikudneerudANCA-ga seotud GN diagnoosiga biopsiad, mis võeti vastu Columbia ülikooli neerupatoloogia laboris aastatel 2006–2019, vaadati üle neerubiopsiale eelneva hüdralasiiniga ravi ajaloo osas. Kaasamiskriteeriumid hõlmasid järgmist: (i) valdavad nekrotiseeriva ja poolkuulise GN valgusmikroskoopilised leiud; (ii) ANCA seropositiivsus; ja (i) anamneesis ravi hüdralasiiniga. Välistamiskriteeriumid hõlmasid teadaolevat AAV-i, süsteemse erütematoosluupuse või mõne muu autoimmuunse/sidekoehaiguse anamneesi enne ravi hüdralasiiniga, hüdralasiiniga ravi alustamist ainult ägeda haiguse esmasel esinemisel.neerudvigastusja teadaolev kokkupuude teiste AAV-ga seotud ravimitega (sh propüültiouratsiili, kokaiini või kasvajavastase nekroosifaktori{1}} ravi). Seitsekümmend viis järjestikust biopsiat aastast 2016, mis näitasid dokumenteeritud tõendi puudumisel primaarset ANCA-GN-i

Cistanche saab ravidaneerudhaigus

hüdralasiiniga ravi ajalugu kasutati valitud esialgsete kliiniliste ja demograafiliste tunnuste ning patoloogiliste leidude võrdlusrühmana. Biopsiad patsientidelt, kellel on dokumenteeritud kokkupuude hüdralasiini, propüültiouratsiili, kokaiini või kasvajavastase nekroosifaktoriga-2. ravi jäeti võrdlusrühmast välja, nagu ka biopsia glomerulaarse basaalmembraani vastase nefriidi kattuvate seroloogiliste või IF tõenditega.

Kõikneerudbiopsiaid töödeldi vastavalt valgusmikroskoopia, IF- ja elektronmikroskoopia standardmeetoditele ning neid tõlgendas üks kuuest neerupatoloogist. IF puhul värviti 3-μm külmutatud lõigud fluorestseiini isotiotsüanaadiga konjugeeritud küüliku anti-inimese IgG, IgM, IgA, C3, Clq ning K ja 入 kerge ahelaga (Dako).

Esitanud nefroloogid esitasid järgmise teabe: patsiendi demograafia, haiguslugu, süsteemsed ekstrarenaalse AAV leiud, hüdralasiini kasutamise kestus, hüdralasiini päevane annus ravi ajal.neerud biopsy, the requirement for renal replacement therapy at presentation, serum creatinine at presentation, urine protein-to-creatinine ratio or 24-hour urine protein level, presence of hematuria(>5 rakku/suure võimsusega väli), tuumavastased antikehad, histoonivastased antikehad, kaheahelalised DNA antikehad, seerumi komplemendid, neutrofiilide vastased tsütoplasmaatilised antikehad, luupuse antikoagulant ja kardiolipiinivastased antikehad. Lisaks saadi järelteave seerumi kreatiniini korduvate seroloogiliste testide ja ravitüübi kohta.

The following pathologic parameters were collected:(i)pre-dominant light microscopic pattern of glomerular injury;(ii)number of total and globally sclerotic glomeruli;(ii)percentage of glomeruli with cellular or fibro cellular crescents;(iv)percentage glomeruli with fibrous crescents;(v)percentage of cortex with interstitial fibrosis and tubular atrophy;(vi) degree of interstitial inflammation(scale, 0-3; none indicates 0; mild(0%-25%),l;moderate(26%-50%).2; or severe(>50 protsenti ),3);(vii)veresoonte skleroosi aste (skaala,0-3);vi)kaaseksisteeriva haigusprotsessi olemasolu;(ix) IF-värvimise intensiivsus (skaala,{{ 3}} pluss );(x) elektrontihedate lademete olemasolu ja asukoht; ja (xi) endoteeli tubuloretikulaarsete lisandite olemasolu või puudumine. Histopatoloogilised klassifikatsioonid määrati vastavalt skeemile, mida on kirjeldanud Berden et al. Pauci-immuunsus määratleti kui värvumine intensiivsusega alla või võrdne 1 pluss kõigi immuunreagentide puhul intensiivsuse skaalal 0 kuni 3 pluss.

Patsientide algnäitajad esitati kirjeldavalt, pidevate muutujate puhul keskmine ± SD ja kategooriliste muutujate protsent. Võrdlesime esialgseid kliinilisi ja biopsia parameetreid hüdralasiiniga seotud ANCA GN-ga patsientide ja primaarse ANCA-ga seotud GN-ga võrdlusrühma vahel, kasutades 2-proovi Wilcoxoni järjestus-summa (Mann-Whitney) testi pidevate muutujate jaoks ja Fisheri täpset meetodit. Kategooriliste muutujate test. Analüüsid viidi läbi, kasutades STATA versiooni 12.1 (StataCorp).

Selle uuringu kiitis heaks Columbia ülikooli Irvingi meditsiinikeskuse institutsionaalne ülevaatenõukogu.

TULEMUSED

Tuvastasime 80 patsienti, kellel tekkis neerubiopsiaga tõestatud ANCA-GN ja kes kõik võtsid enne esitlemist hüdralasiini, moodustades 4,3 protsenti (80/1858 biopsiat) kogu meie praktikas aastatel 2006–2019 diagnoositud ANCA-GN-st. Kliinilised andmed biopsia ajal on toodud tabelis 1. Keskmine vanus oli 69 aastat ja 61 protsenti patsientidest olid naised. Kohort identifitseeris end 69 protsenti valgetest, 16 protsenti mustadest ja 6 protsenti ladina rahvusest. Hüdralasiini kasutamise kestus enneneerudbiopsia oli saadaval 47 patsiendile (59 protsenti), kelle puhul see aeg oli<12 months="" in="" 11="" (23%;="" minimal="" duration,="" 5="" months),="" 12="" to="" 60="" months="" in="" 29="" (62%),="" and="">60 kuud 7 (15 protsenti). Hüdralasiini ööpäevased annused ajalneerudbiopsia oli saadaval 30 patsiendilt, keskmiselt 254 ± 88 mg/d.

Keskmine seerumi kreatiniinisisaldus biopsia ajal oli 4,3 mg/dl. Kolmteist patsienti (16 protsenti o) sõltusid esitlemisel dialüüsist. Keskmine proteinuuria oli 2,6 g/d või g/g 24-tunnise kogumise või punkturiini valgu ja kreatiniini suhte järgi. ANA ja kaheahelalised DNA antikehad tuvastati vastavalt 89 protsendil (66 74-st) ja 45 protsendil (22 49-st) testitud patsientidest. Peaaegu kõigil testitud patsientidel tuvastati histoonivastased antikehad (45 patsienti 46-st [98 protsenti]). Hüpokomplementeemia esines 58 protsendil (38 66-st) patsientidest, sealhulgas 28 depressiooniga C3 ja C4, 8 ainult depressiooniga C3 ja 2 ainult depressiooniga C4. Luupuse antikoagulandid ja kardiolipiinivastased antikehad tuvastati vastavalt 5 patsiendil 10 (50 protsenti) ja 1 liitril 16 (69 protsenti o) patsiendist. Kõik patsiendid olid ANCA-positiivsed. Täpsemalt, 47 patsienti (59 protsenti) olid positiivsed ainult p-ANCA ja/või MPO antikehade suhtes, 31 (39 protsenti 6) olid topelt-ANCA-positiivsed ja 2 (2,5 protsenti) olid positiivsed c-ANCA ja/või proteinaasi 3 suhtes. PR3) ainult antikehad. Kõigil patsientidel oli glomerulaarse basaalmembraani vastaste antikehade test negatiivne. Neeru biopsia ajal oli 14 patsiendil (18 protsenti) dokumenteeritud kopsuhaarde kliinilised ja/või radioloogilised tõendid (sealhulgas 5 hemoptüüsiga), 3 (3,8 protsenti) oli purpurne nahalööve ja 2 (2,5 protsenti) kliiniline tõendid ülemiste hingamisteede haaratuse kohta vaskuliidi poolt.

In all 80 biopsies (Table 28 ), the dominant light microscopic pattern of injury was necrotizing and crescentic GN (Figure 1a), with a mean percentage of global sclerosis of 24%, the mean percentage of glomeruli with cellular/fibro cellular crescents of 23%, and mean percentage of glomeruli with fibrous crescents of 4.5%. The mean percentage of "intact glomeruli" (devoid of crescents) was 48%. According to the classification by Berden et al.,8 6.3% were sclerotic class, 51.3% were focal class, 11.3% were crescentic class, and 31.3% were mixed class (Table 28 ). The mean percentage of glomeruli with fibrinoid necrosis was 16.5% generally involving glomeruli with cellular or fibro cellular crescents. Mesangial hypercellularity was documented in 24 biopsies (30%) (Figure 1b). Obliterative endocapillary proliferation (7.5%) and membranous features (2.5%) were rare. The degree of interstitial fibrosis and tubular atrophy was mild (0%– 25%) in 33 biopsies (41%), moderate (26%–50%) in 36 biopsies (45%), and severe (>50 protsenti) 11 biopsias (14 protsenti). Interstitsiaalse fibroosi ja tubulaarse atroofia üldine keskmine määr oli 32 protsenti, keskmine interstitsiaalne põletik oli 1,6 (astme 0–3) ja keskmine arterioskleroos oli 1,9 (aste 0–3). Nekrotiseerivat arteriiti täheldati ainult 3 biopsias (3,8 protsenti). Nekrotiseeriva ja poolkuulise GN leiud kanti diabeetilise glomeruloskleroosi taustamuutustele 15 biopsias (19 protsenti).

By IF, 62 biopsies (78%) were classified as pauci- immune, 40 of which showed trace to 1þ intensity mesangial staining for at least one immune reactant, including IgG (65% [26 of 40]), IgM (83% [33 of 40]), IgA (20% [8 of 40]), C3 (70% [28 of 40]), or C1 (23% [9 of 40]). The remaining 18 biopsies showed >1þ intensiivsusega värvimine (skaala, 0–3þ) vähemalt ühe immuunreagendi, sealhulgas IgG (16/18 [89 protsenti]; keskmine intensiivsus, 1,9 0,9), IgM (16/18) puhul [89 protsenti ]; keskmine intensiivsus, 1,6 ± 0,7), IgA (4 18-st [22 protsenti ]; keskmine intensiivsus, 1,8 ± 1,1), C3 (18 18-st [1{{3{{38) }}}}0 protsenti ]; keskmine intensiivsus 1,7 ± 0,7 või C1 (5 18-st [28 protsenti ]; keskmine intensiivsus 1,4 ± 0,6) (joonis 1c). Enamik neist oli IgG domineeriv või kodominantne. Ükski 80 biopsiast ei näidanud täismaja värvimist ega lineaarset glomerulaarse basaalmembraani värvimist IgG suhtes, mis on tüüpiline antiglomeruli-basaalmembraani nefriidile. Viis biopsiat (6,3 protsenti) näitas IgG ja komplemendi granulaarset immuuntüüpi värvimist, mis hõlmas tubulointerstitsiaalset ja/või vaskulaarset sektsiooni, millest ükski ei klassifitseeritud pauci-immuunseks.

Elektronmikroskoopia viidi läbi 74 biopsiaga, millest 46 (62 protsenti) olid tuvastatavad elektrontihedad ladestused. Mesangiaalsed ladestused olid kõige sagedasemad (61 protsenti [45/74]) ja ulatusid segmentaalsetest kuni globaalseteni (joonis 1d). Subendoteliaalsed (28 protsenti [21/74]) ja subepiteliaalsed (18 protsenti [13/74]) ladestused olid vähem levinud ja olid alati segmentaalsed. 62 pauci-immuunbiopsia hulgast viidi läbi elektronmikroskoopia 55 korral ja 23 korral (42 protsenti) ilmnes tuvastatavad immuunladestused. Endoteeli tubuloretikulaarsed kandmised.

Võrdlesime hüdralasiiniga seotud ANCA-GN kliinilisi ja patoloogilisi tunnuseid 75 järjestikuse biopsiaga ühel aastal, mis diagnoositi kui esmane ANCA-GN. Vanuse ja soo jaotuses olulisi erinevusi ei olnud (tabel 3). Võrreldes primaarse ANCA-GN-ga oli hüdralasiiniga seotud ANCA-GN-ga patsientidel ANA positiivsuse määr oluliselt kõrgem (89 protsenti vs. 19 protsenti; P < {{10}}).0{="" {26}}1)="" ja="" hüpokomplementeemia="" (58="" protsenti="" vs.="" 9,3="" protsenti;="" p="">< 0.001)="" olid="" tõenäolisemalt="" topelt-anca-positiivsed="" (39="" protsenti="" vs.="" 3="" protsenti;="" p="">< 0,001)="" ja="" olid="" väiksema="" tõenäosusega="" positiivsed="" ainult="" c-anca/pr3="" antikeha="" suhtes="" (2,5="" protsenti="" vs.="" 29="" protsenti;="" p="">< 0,001).="" berdeni="" jt="" andmetel="" oli="" hüdralasiiniga="" seotud="" anca-gn="" võrreldes="" primaarse="" anca-gn-ga="" sagedamini="" fookusklass="" ja="" harvem="" sklerootiline="" klass.="" klassifikatsioonisüsteemi.8="" mesangiaalne="" hüpertsellulaarsus="" oli="" sagedamini="" hüdralasiini="" saanud="" patsientidel="" (30%="" vs.="" 5,3%;="" p="">< 0,001).="" endokapillaarset="" proliferatsiooni="" ja="" membraanseid="" tunnuseid="" esines="" harva,="" kuid="" ka="" sagedamini;="" see="" aga="" ei="" saavutanud="" statistilist="" olulisust="" (vastavalt="" 7,5="" protsenti="" vs.="" 1,3="" protsenti="" [p="0,06]" ja="" 2,5="" protsenti="" vs.="" 0="" protsenti="" [p="0,2])." hüdralasiini="" saanud="" patsientide="" biopsiad="" olid="" if-i="" järgi="" harvemini="" nõrgad="" immuunsed="" (78%="" vs.=""><0.001)and were="" more="" likely="" to="" have="" immune-type="" electron-dense="" deposits="" on="" electron="" microscopy(62%=""><0.001). tubuloreticular="" inclusions,="" although="" infrequent,="" were="" also="" more="" common="" in="" patients="" taking="" hydralazine(11%vs.="" 0%;p="0.005)." among="" the="" patients="" with="" hydralazine-associated="" anca-gn,="" we="" compared="" the="" biopsy="" findings,="" between="" patients,="" with="" pauci-immune="" if(n="62)with" those="" with="" if="" positivity="" (n="18)." non-pauci-immune="" if="" biopsies="" had="" similar="" rates="" of="" ana="" positivity(90%="" vs.89%;="" p="1.0),dual" anca="" positivity(50%="" vs.35%;p="0.2),and" hypocomplementemia(59%="" vs.="" 57%;="" p="0.9)compared" with="" biopsies="" that="" met="" criteria="" for="" pauci-immune.="" however,="" the="" non-pauci-immune="" cases="" demonstrated="" higher="" rates="" of="" mesangial.="" hypercellularity="" (55%="" vs.="" 22%;="" p="" ¼="" 0.005)="" than="" the="" pauci-="" immune="">

Jälgimisandmed (tabel 4) olid kättesaadavad 51 patsiendi kohta (64 protsenti), mille keskmine kestus oli 15,2 kuud. Hüdralasiini manustamine katkestati kõigil patsientidel. Nelikümmend kaks said induktsioonravi immunosupressiivset ravi, sealhulgas kortikosteroide 41 (80 protsenti), tsüklofosfamiidi 13 (26 protsenti), rituksimabi 29 (57 protsenti), plasmafereesi 9 (18 protsenti) ja mükofenolaatmofetiili 2 (3,9 protsenti) korral. Täpsemalt, 42 patsiendi hulgast, kes said immunosupressiooni, said 27 rituksimabi, 11 said tsüklofosfamiidi, 2 said mõlemat ravimit ja 2 ei saanud kumbagi kahest ainest. Kaheksa patsienti (16 protsenti) said säilitusravi, sealhulgas asatiopriini 6 (12 protsenti) ja mükofenolaatmofetiili 2 (3,9 protsenti). Jälgimisperioodil. 14 patsienti (27 protsenti) jõudsid lõppstaadiumisseneerudhaigus(ESKD) ja 11 (21 protsenti) aegusid, sealhulgas 6, kes jõudsid ESKD-ni enne surma. Seega jõudis 19 patsiendil 51-st (37 protsenti) surma või ESKD kombineeritud lõpp-punktini. Ülejäänud 32 patsiendi hulgas oli keskmine seerumi kreatiniinisisaldus jälgimisperioodi lõpus 1,49 (vahemik, 1.18-1,97) mg/dl. Korduval testimisel, mis järgnes hüdralasiiniga ravi katkestamisele, oli olemasolevate andmetega patsiendil 11-l 16-st (69 protsenti) positiivne ANA ja 2 patsiendil 9-st (22 protsenti) hüpokomplementeemia. Kuusteist patsienti 30-st (53 protsenti ) jäid viimase jälgimise ajaks ANCA positiivseks, jälgimisperioodi mediaan (vahemik) oli 237(25-1144) päeva, sealhulgas 14 patsiendil p-ANCA ja/või MPO antikeha positiivsus ja 2 kahekordse ANCA positiivsusega. 9 patsiendist, kes ei saanud induktsioon-immunosupressiooni, saavutasid 3 (33 protsenti) surma või ESKD kombineeritud lõpp-punkti. Ülejäänud patsientidel oli kreatiniini mediaanväärtus 1,5 mg/dl (vahemik, 1.3-5.0 mg/d) ning kõigil nende biopsiad olid klassifitseeritud Berdeni klassi 2 (st fokaalne haigus).

ARUTELU

Teatame suurimast hüdralasiiniga seotud ANCA GN seeriast, sealhulgas kliiniline esitus, neeru biopsia leiud ja kliiniline järelkontroll. Need juhtumid moodustasid 4,3 protsenti kõigist meie praktikas uuringuperioodi jooksul diagnoositud ANCA-GN-idest. Hüdralasiiniga seotud ANCA-GN-ga patsientide keskmine vanus oli 69 aastat, naiste ülekaal oli väike (61 protsenti), kõige sagedamini valged (68 protsenti) ja neil oli kiiresti progresseeruv GN. Ekstrarenaalne kaasatus oli erandlik, 18 protsendil patsientidest täheldati kopsuhaaret. Erinevalt ANCA-GN tavalisest vormist olid hüdralasiiniga seotud ANCA-GN-ga patsiendid sageli ANA-positiivsed ja hüpokomplementeemia. ANCA testid näitasid p-ANCA/MPO-ANCA seropositiivsust 98 protsendil, sealhulgas 39 protsendil kahekordse p-ANCA/MPO-ANCA ja c-ANCA/PR3-ANCA positiivsusega; isoleeritud c-ANCA/PR3-ANCA positiivsus oli haruldane (<3%). anti-histone="" antibody="" positivity,="" typically="" associated="" with="" drug-induced="" lupus,="" was="" nearly="" universal="" (98%).="" choi="" et="" al.="" described="" a="" similar="" serologic="" profile="" in="" hydralazine-associated="" aav,="" including="" 96%="" ana="" positive="" and="" 44%="" with="" hypocomplementemia.7="" thus,="" in="" the="" setting="" of="" anca-gn,="" dual="" anca="" positivity,="" hypocomplementemia,="" or="" ana="" or="" anti-histone="" antibody="" positivity="" should="" raise="" suspicion="" for="" a="" drug-induced="" etiology,="" prompting="" reconciliation="" with="" patients'="" prescribed="" medications="" for="" potential="" exposure="" to="">

Peaaegu universaalne histoonivastaste antikehade tuvastamine hüdralasiiniga seotud ANCA-GN-is viitab kattumisele hüdralasiinist põhjustatud luupusega. Kõigil juhtudel olid domineerivad valgusmikroskoopilised leiud nekrotiseeriv ja poolkuu GN. Võrreldes tavalise ANCA-GN-i vormiga olid need biopsiad siiski harvemini immuunsed (78 protsenti vs. 100 protsenti; P < 0.{{2{="" {21}}}}01)="" ja="" neil="" esines="" sagedasem="" mesangiaalne="" hüpertsellulaarne="" (30="" protsenti="" vs.="" 5="" protsenti;="" p="">< 0,001),="" tuvastatavad="" elektrontihedad="" ladestused="" (62="" protsenti="" vs.="" 20="" protsenti;="" p="">< 0,001)="" ja="" endoteeli="" tubuloretikulaarsed="" inklusioonid="" (11="" protsenti="" vs.="" 0="" protsenti;="" p="" ¼="" 0,005).="" teiste="" positiivsete="" autoimmuunse="" seroloogiate="" kontekstis="" viitavad="" need="" leiud="" anca-gn-le,="" millel="" on="" samaaegsed="" tunnused="" rahvusvahelise="" nefroloogia="" seltsi/neerupatoloogia="" seltsi="" i/ii="" klassi="" luupusnefriidi="" korral.="" erandjuhtudel="" ilmnesid="" ka="" kerged="" segmentaalsed="" endokapillaarsed="" proliferatiivsed="" (7="" protsenti,="" mis="" sarnanevad="" iii="" klassi="" luupusnefriidiga)="" või="" membraansed="" (3="" protsenti,="" v="" klassi="" luupuse="" nefriidiga)="" tunnused.="" kõigil="" juhtudel="" oli="" nekroosi="" ja="" poolkuu="" moodustumise="" määr="" siiski="" ebaproportsionaalne="" (i)="" endokapillaarsete="" proliferatsiooni="" astme="" ja="" (ii)="" subendoteliaalsete="" immuunladestuste="" koormusega,="" väites="" anca="" patogeense="" rolli="" kasuks="" kõigil="" juhtudel.="" oleme="" varem="" täheldanud="" sarnaseid="" leide="" harvadel="" patsientidel,="" kes="" ei="" saanud="" hüdralasiini,="" kuid="" kellel="" oli="" luupusnefriit,="" ning="" biopsia="" leide,="" mis="" on="" seotud="" silmapaistva="" nekroosi="" ja="" poolkuu="">

Lisaks hüdralasiini kasutamise katkestamisele said 42 patsienti 51-st (82 protsenti) induktsiooni immunosupressiooni, sealhulgas kortikosteroide (80 protsenti), tsüklofosfamiidi (26 protsenti), rituksimabi (57 protsenti), plasmafereesi (18 protsenti) ja mükofenolaatmofetiili 9 protsenti. . Tulemused olid sarnased esmase ANCA-GN-ga, 37 protsenti patsientidest jõudis ESKD või surma kombineeritud lõpp-punktini. Näiteks hiljuti lõppenud PEXIVAS-uuringus esines mis tahes põhjusel või ESKD-st tingitud surm ligikaudu 30 protsendil katsealustest,10 ja RITUXIVAS-uuringus, kuhu kaasati ANCA-GN-i patsiendid, kellel esines meie kohordis sarnaselt raskeid haigusseisundeid, oli suremus. 1 aasta pärast lähenes see 20 protsendile .11 Ülejäänud 63 protsendil (32 patsiendist 51-st) olid tulemused soodsad, keskmine seerumi kreatiniinisisaldus jälgimisperioodi lõpus oli 1,49 mg/dl. Enamiku patsientide soodsat tulemust võib osaliselt seletada Berdeni klassifikatsiooni järgi "fokaalseteks" klassifitseeritud biopsiate ülekaaluga.8 Sarnastest tulemustest on varem teatatud väiksemate hüdralasiini poolt indutseeritud GN-i seeriate puhul.6,12 Need soodsad tulemused koos suhteliselt kõrge ANCA positiivsuse määr (53 protsenti [16/30]), vaatamata hüdralasiini kasutamise katkestamisele meie seerias, illustreerib immunosupressiooni tähtsust hüdralasiiniga seotud ANCA-GN ravis.

Cistancheon hea jaoksneerudfunktsiooni

Rohkem kui kolm neljandikku meie seeria patsientidest said hüdralasiini vähemalt 1 aasta, keskmine päevane annus oli biopsia ajal ligikaudu 250 mg päevas. 2009. aasta kirjanduse ülevaade tuvastas 68 teadet hüdralasiini AAV kohta, mille hüdralasiini annus oli vahemikus 50–200 mg päevas ja ravi kestus 1–14 aastat.13 Teises 12 patsiendi seerias oli ravi 12–48 kuud kumulatiivselt. annused 36 kuni 324 g diagnoosimise ajal.

Hüdralasiini poolt indutseeritud autoimmuunsuse mehhanismi kohta on mitmeid hüpoteese. MPO ja PR3 antigeenide ekspressioon võib suureneda hüdralasiini poolt indutseeritud epigeneetilise vaigistamise pöördumise tagajärjel. ANCA vaskuliidiga patsientidel on MPO ja PRTN3 geenid (kodeerivad vastavalt MPO ja PR3) perifeersete neutrofiilide epigeneetilise düsregulatsiooni tõttu üleekspresseeritud, võrreldes remissiooni ja tervete kontrollidega patsientidega.14 Histoon H3K27me3 on PR3 kodeerivates geneetilistes lookustes ammendunud. ja MPO ANCA vaskuliidiga patsientide neutrofiilides JMJD3 demetülaasi suurenenud taseme ja RUNX3 suutmatuse tõttu värvata EZH2, mis vastutab H3K27me3 metüülimise eest.15 Hüdralasiinil on teine ​​toimemehhanism sünteetilise mittenukleosiidse DNA metüülimise inhibiitorina, mis pärsib DNA metüülimist. metüültransferaas.16 See omadus võib soodustada AAV-d, muutes PR3 ja MPO epigeneetilise vaigistamise. Erinevad ravimite metabolismi kiirused võivad samuti soodustada hüdralasiini aeglaste atsetüülijate vastuvõtlikkust haigustele.3 Hüdralasiini metaboliseerib ensüüm N-atsetüültransferaas 2, mis on väga polümorfne, kusjuures ligikaudu 50 protsenti elanikkonnast on aeglased atsetüülijad. N-atsetüültransferaas 2 aeglane atsetüülija staatus ennustab hüdralasiini taseme tõusu, mis võib viia efektiivsuse suurenemiseni ja potentsiaalselt kahjulike mõjudeni, nagu AAV.17 Kuigi meie töö ei käsitle haiguse aluseks olevat mehhanismi, on märkimisväärne, et ANCA seropositiivsus püsis. pärast ravimi ärajätmist olulisel protsendil meie patsientidest ja sarnaselt primaarse ANCA-GN-ga näib, et hüdralasiiniga seotud ANCA-GN-ga patsiendid saavad immunosupressiivsest ravist kasu. Hüdralasiiniga seotud ANCA-GN riskitegurite kindlaksmääramiseks on vaja täiendavaid uuringuid.

Sellel uuringul on mitmeid piiranguid. Andmed hüdralasiiniga kokkupuute kohta olid kättesaadavad ainult patsientide alarühma kohta ja põhinesid patsiendi meeldetuletusel arstide tabelite ülevaatest, kuid mitte apteegi andmetest. Aruandluse ebaühtluse tõttu ei saanud me MPO ja PR3 antikehade tiitreid ühtlaselt teavitada ega hinnata. Samuti ei saa me olla kindlad, et täiendavad ANCA-GN-i juhtumid meie failides ei olnud seotud hüdralasiiniga kokkupuutega, kuid seda teavet meile ei edastatud. Uuringu ülesehituse retrospektiivse iseloomu tõttu ei saanud erinevate immunosupressiivsete ravimeetodite suhtelist efektiivsust hinnata. Lõpuks, kuna ainult 8 isikut 51-st said säilitusravi, ei saanud säilitusravi rolli hinnata. Säilitusravi harv kasutamine ja üldised tulemused selles kohordis viitavad sellele, et mõnel patsiendil võib piisata hüdralasiini ärajätmisest ja piiratud immunosupressiooni induktsioonikuurist.

In conclusion, our cohort represents the largest biopsy-based series of hydralazine-associated ANCA-GN. Patients typically present with rapidly progressive GN, similar to primary ANCA-GN. Extrarenal involvement is uncommon. Patients typically show a mixed serologic profile of drug-induced lupus and AAV and, compared with primary ANCA-GN, a higher percentage of MPO-ANCA and dual ANCA positivity. Compared with typical ANCA-GN,hydralazine-associated ANCA GN is more often focal and less often sclerotic. Overlapping features of mild immune com-plex GN resembling lupus nephritis were also more common, which may serve as a clue to the drug-induced nature of the disease. With the discontinuation of hydralazine and immuno-suppression, outcomes are similar to typical ANCA-GN. Although further studies are needed to determine risk factors for the development of ANCA-GN, clinicians should remain vigilant for this drug-induced complication when prescribing hydralazine, particularly at doses >200 mg/päevas.

VIITED

1 Hogan JJ, Markowitz GS, Radhakrishnan J. Ravimitest põhjustatud glomerulaarhaigus: immuunvahendatud vigastus. Clin J Am Soc Nephrol. 2015; 10:1300–1310.

2. Stokes MB, Foster K, Markowitz GS jt. Glomerulonefriidi tekkimine reumatoidartriidi TNF-alfa-vastase ravi ajal. Nephrol Dial siirdamine. 2005;20:1400–1406.

3. Pendergraft WF, Niles JL. Trooja hobused: antineutrofiilide tsütoplasmaatilise autoantikeha (ANCA) vaskuliidiga seotud ravimite süüdlased. Curr Opin Rheumatol. 2014;26:42–49.

4. Hess E. Narkootikumidega seotud luupus. N Engl J Med. 1988;318:1460–1462.

5. Yokogawa N, Vivino FB. Hüdralasiinist põhjustatud autoimmuunhaigus: võrdlus idiopaatilise luupuse ja ANCA-positiivse vaskuliidiga. Mod Rheumatol. 2009;19:338–347.

6. Kumar B, Strouse J, Swee M jt. Hüdralasiiniga seotud vaskuliit: ravimitest põhjustatud luupuse ja vaskuliidi kattuvad tunnused. Semin Artriit Rheum. 2018;48:283–287.

7. Choi HK, Merkel PA, Walker AM, Niles JL. Ravimiga seotud antineutrofiilide tsütoplasmaatiline antikeha-positiivne vaskuliit: levimus müeloperoksidaasivastaste antikehade kõrge tiitriga patsientide seas. Rheum artriit. 2000;43:405–413.

8. Berden AE, Ferrario F, Hagen EC jt. ANCA-ga seotud glomerulonefriidi histopatoloogiline klassifikatsioon. J Am Soc Nephrol. 2010; 21:1628–1636.

9. Nasr SH, D'Agati VD, Park H et al. Nekrotiseeriv ja poolkuu luupusnefriit koos antineutrofiilide tsütoplasmaatiliste antikehade seropositiivsusega. Clin J Am Soc Nephrol. 2008; 3:682–690.

10. Walsh M, Merkel PA, Peh CA, et al. Plasmavahetus ja glükokortikoidid raske ANCA-ga seotud vaskuliidi korral. N Engl J Med. 2020;382:622–631.

11. Jones RB, Tervaert JW, Hauser T jt. Euroopa vaskuliidi uurimisrühm. Rituksimab versus tsüklofosfamiid ANCA-ga seotud neeruvaskuliidi korral. N Engl J Med. 2010;363:211–220.

12. Battista A, Doughem K, Sheikh O jt. Hüdralasiiniga indutseeritud ANCA-ga seotud vaskuliit (AAV), millega kaasneb kopsu-neeru sündroom (PRS): juhtumiaruanne koos kirjanduse ülevaatega. Curr Cardiol Rev. 2021;17: 173–178.

13. Dobre M, Wish J, Negrea L. Hüdralasiini poolt põhjustatud ANCA-positiivne pauci immuunne glomerulonefriit: juhtumiaruanne ja kirjanduse ülevaade. Ren Fail. 2009;31:745–748.

14. Jennette JC, Nachman PH. ANCA glomerulonefriit ja vaskuliit. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:1680–1691.

15. Ciavatta DJ, Yang J, Preston GA jt. Epigeneetiline alus autoantigeeni geenide ebanormaalseks ülesreguleerimiseks ANCA vaskuliidiga inimestel. J Clin Invest. 2010;120:3209–3219.

16. Singh V, Sharma P, Capalash N. DNA metüültransferaasi-1 inhibiitorid vähi epigeneetilise ravina. Curr vähiravimite eesmärgid. 2013;13:379–399.

17. Collins KS, Raviele ALJ, Elchynski AL jt. Genotüübi järgi juhitav hüdralasiinravi. Olen J Nephrol. 2020;51:764–776.