Farmakoloogia ja toksikoloogia aastaülevaade, 2. osa

Isomeersed flavoonid sisaldavad 4H-kromeen-4-ühes tuumas 2-arüülasendajaid ja need ühendid metaboliseeritakse edasi erinevateks fütoöstrogeenideks. Baicaleiin esineb traditsioonilises hiina meditsiinis kasutatavas ravimtaimes ja koos lihtsa 2-fenüülasendajaga toimis GPER-i antagonistina, et vähendada E2-indutseeritud migratsiooni, adhesiooni ja invasiooni rinnavähirakkudesse (66). ning pärssis E2-indutseeritud rakkude invasiooni ja maatriksi metalloproteinaasi-9 ekspressiooni ja aktivatsiooni (67).

Isoflavoonid on looduslikud ühendid, mida leidub laialdaselt paljudes köögiviljades ja puuviljades, nagu kurgid, sibulad, spargel ja tomatid. Viimastel aastatel on üha enam teadusuuringuid näidanud, et isoflavoonid on väga kasulikud toitained, mis võivad aidata parandada inimese immuunsust.

Esiteks on isoflavoonid antioksüdandid, mis võivad neutraliseerida vabu radikaale, pärssida vabade radikaalide aktiivsust ja kaitsta rakke oksüdatiivsete kahjustuste eest. See antioksüdantne toime võib tõhusalt parandada inimese immuunsust ja vähendada haiguste esinemissagedust.

Teiseks on isomeeritud flavonoididel ka põletikku pärssiv toime. Uuringud on näidanud, et põletik on paljude haiguste, sealhulgas südamehaiguste, insuldi, diabeedi ja vähi põhjus. Kuna isoflavoonid võivad põletikku pärssida, on neil oluline roll inimeste tervise kaitsmisel.

Lõpuks võivad isoflavoonid soodustada ka rakkude diferentseerumist ja proliferatsiooni, tugevdada immuunfunktsiooni ning aidata organismil toota rohkem antikehi ja immuunrakke, tugevdades seeläbi organismi immuunsust.

Üldiselt on isoflavoonid väga oluline toitaine, mis võib parandada inimese immuunsust ja vähendada haiguste esinemist. Seetõttu peaksime tervisliku füüsilise ja vaimse seisundi säilitamiseks pöörama tähelepanu mõistlikule toitumisstruktuuri kombinatsioonile ja suurendama isoflavooni sisaldavate toitude tarbimist. Sellest vaatenurgast peame oma immuunsust parandama. Cistanche võib oluliselt parandada immuunsust, sest Cistanche'il on ka viiruse- ja vähivastane toime, mis võib tugevdada immuunsüsteemi võitlusvõimet ja parandada organismi immuunsust.

Klõpsake Cistanche'i kasulikkust tervisele

Polüfenoolsed katehhiinid, nagu (-)-epikatehiin, esinevad rohelises tees, kakaos ja mõnedes puuviljades ning on pälvinud märkimisväärset tähelepanu nende võimaliku tervisega seotud eeliste osas. (-)-Epikatehhiin aktiveeris GPER-i signaaliülekanderadu vasodilatatsiooniks sarnaselt G-1-ga (68) ja stimuleeris mitokondriaalset biogeneesi hiire skeletilihastes (69). (-)-epikatehiini sünteetilised propargüüleetri derivaadid säilitasid aktiivsuse eNOS/NO rajal ja immobiliseerituna toimisid afiinsuskolonna GPER-i eemaldamiseks endoteelirakkude valguekstraktidest, kinnitades täiendavalt (-)-epikatehiini GPER ligandina. (70).

Antotsüaniinid on puuviljades ja punases veinis leiduv mitmekesine kõrge värvusega flavonoidide klass, mis on pakkunud huvi oma toitainelise väärtuse ja võimaliku kasulikkuse tõttu veresoonte haigustele. Aglükoon delfinidiin ja glükosülaat delfinidiin 3-glükosiid kutsusid isasrottidel esile kiireid NO-vahendatud vasodilataatorvastuseid ning seda vastust jäljendati kudede perfusiooniga kas G-1 või E2-ga ning ravi vähenes oluliselt G36-ga, mis mõjutas GPER-i selles rajas (71).

Zearalenoon on fenoolne makrolaktoon, mida toodavad terades ja teraviljas leiduvad mükotoksiinid ja mis metaboliseeritakse epimeerseteks alkoholideks - ja -zearalenooniks. Neid ühendeid tarbivad laialdaselt loomad ja inimesed, mis tekitab muret östrogeensete mõjude pärast reproduktiivsüsteemile, muude toksilisuse ja võimalike rollide pärast hormoonsõltuvate vähkkasvajate tekkes. Zearalenoon on GPER agonist ning kokkupuude sea ajuripatsi rakkudes ja näärmetes põhjustas GPER messenger RNA, kuid mitte ER / ekspressiooni, koos GPER/PKC/p38 radade aktiveerimisega, et reguleerida üles mikroRNA miR-7, mis on suunatud. FOS geen, mis põhjustab folliikuleid stimuleeriva hormooni sünteesi ja sekretsiooni pärssimist ning põhjustab paljunemisdefekte (72, 73). Käärsoolevähi rakuliinides, mida tavaliselt ei peeta hormoonitundlikeks, soodustas zearalenoon ankurduskohast sõltumatut rakkude kasvu ja rakutsükli progresseerumist, mida G15 pärssis MAPK ja Hippo raja efektori YAP1 kaudu, pakkudes mehhanismi käärsoolevähi kasvu soodustamiseks ( 74).

GPER-i ligandid on mitmed sünteetiliste sisesekretsioonisüsteemi kahjustavate kemikaalide struktuuriklassid ja GPER-i agonisti/antagonisti aktiivsuse eristamiseks töötati välja farmakoloogiline sõelumismeetod. See meetod kasutas elusrakkude pildistamist, et jälgida muutusi MR5C inimese fibroblastirakkude morfoloogias vastusena G-1-le ja G15-le, et hinnata GPER-i aktiivsust (75). Bisfenoole toodetakse tööstuslikult ja neid kasutatakse massiliselt paljudes tarbekaupades kogu maailmas ning need on üks olulisemaid sisesekretsioonisüsteemi kahjustavate ühendite klasse. Nendel analoogidel on üldiselt kõrgem suhteline seondumisafiinsus GPER-i suhtes kui ER-i suhtes ja nad käivitavad väikeste annuste korral tuumavälised signaaliülekanderajad, mis seavad kahtluse alla nende klassikalise nimetamise nõrkadeks östrogeenideks (76, 77). Fluoritud bisfenooli analoogil BPAF oli üheksa korda suurem afiinsus GPER-i suhtes kui lähteühendil, mis määrati GPER-i ekspresseerivates SKBR3 rakkudes konkureeriva fluorestseeruva sidumise testiga, ja GPER-vahendatud mittegenoomseid toimeid täheldati 10-nM kontsentratsioonidel (78) . Kuna tootjad lähevad üle BPA-vabadele alternatiividele koos analoogidega, nagu sulfoon-BPS, on mure östrogeense aktiivsuse pärast endiselt ja see nõuab edasist uurimist kaasatud retseptorite laiemas kontekstis ning suuremat hoolsust jälgimisel ja riskide hindamisel.

Sünteetilised GPER-i sihtmärgiga ühendid

Avastus, et GPER võib mängida rolli östrogeensete ühendite tegevuses (19–21, 79), näitas kriitilist vajadust uute farmakoloogiliste vahendite järele, et eristada ER / ja GPER aktiivsust. Membraaniga seotud GPCR-ide aatomi eraldusvõimega struktuuride saamine ja GPER-i sellise struktuuri puudumine on olnud oluliseks takistuseks struktuuripõhistele lähenemisviisidele, mille eesmärk on kavandada ja optimeerida GPER-i suunatud ühendeid. Kombineeritud virtuaalse ja biomolekulaarse sõeluuringu tulemusel avastati esimene ja seni kõige laialdasemalt uuritud GPER agonist G-1 (80) (joonis 3).

See strateegia kasutas ligandipõhist arvutuslikku sõeluuringut 10, 000-liikmelise ühendite raamatukogu struktuurilise sarnasuse osas E2-ga, et järjestada ühendeid rakupõhiste voolutsütomeetria konkureerivate sidumiskatsete jaoks, milles kasutati fluorestseeruvat sünteetilist E2- sond, et eristada tuumaretseptori alatüüpide suhtes selektiivselt GPER-iga seonduvaid ühendeid (80). Sünteetilise meditsiinilise keemia järgnev rakendamine tetrahüdro-3Htsüklopenta[c]kinoliini karkassi struktuuri-aktiivsuse uuringutes andis tulemuseks esimese GPER-i antagonisti G15 (81) ja täiustatud analoogi G36 (82) tuvastamise. G-1 aktiivsust, selektiivsust ja GPER-sõltuvust on demonstreeritud mitmes ER-negatiivses rakuliinis, sealhulgas SKBR3 (rinnavähk) (19), Hec50 (endomeetriumivähk) (83) ja MCF10A (normaalne rind). epiteel) (84) rakud, kasutades väikeseid segavaid RNA knockdowni lähenemisviise (32, 83, 84), samuti mitmes süsteemis GPER knockout (KO) hiirtel (85).

Praeguseks ei ole nende ühendite aktiivsust uuritud rakkudes ja hiirtes, kellel puudub GPER (85), välja arvatud teatatud mõju tubuliinile kõrgetel kontsentratsioonidel (3–50 μM) (86, 87). Need valideeritud GPER-selektiivsed G-seeria ühendid on kaubanduslikult saadaval ratseemiliste segudena ja on võimaldanud rakendada molekulaarbioloogia lähenemisviise ning mitmesuguseid in vitro ja in vivo uuringuid uute ligandide iseloomustamiseks ja GPER-i eristamiseks ER-st / mitmel erineval viisil. rakkude, kudede ja elundite tüübid. G-1 [1-((3aS,4R,9bR)-4-(6-bromobenso[d][1,3]) (S, R, R)-enantiomeer ]dioksool5-üül)-3a,4,5,9b-tetrahüdro-3H-tsüklopenta[c]kinoliin-8-üül)etaan-1-oon] saadi kiraalse (kõrgefektiivne vedelik) kromatograafia abil ja see on arenenud esimese GPER-i sihtmärgiga uuritava uue ravimina (IND), LNS8801 (88), mis on jõudnud inimeste kliinilistesse uuringutesse (https://clinictrials.gov/ct2/show/ NCT04130516).

G-seeria ühendite tuvastamiseks kasutatud lähenemisviis viis ka oksabitsüklilise ühendi AB-1 avastamiseni, millel on G-seeria ühenditega võrreldes ainulaadne ja pöördvõrdeline selektiivsusprofiil, mis ei seondu GPER-iga ega mõjuta GPER-i aktiivsust. toimides samal ajal ER / klassikaliste genoomsete reaktsioonide / transkriptsiooni agonistina (ja antagoniseerides ER-i vahendatud kiireid mitteklassikalisi signaaliradasid) (89). See selektiivsus on eriti märkimisväärne, arvestades, et paljud ER-le suunatud ühendid interakteeruvad ka GPER-iga; näiteks selektiivne östrogeeni retseptori modulaator (SERM) (4-hüdroksü)tamoksifeen (tamoksifeeni aktiivne metaboliit, mida kasutatakse in vitro katsetes) on tugev GPER agonist (20, 21, 90). Struktuuriliselt sarnane difenüülakrüülamiidi tamoksifeeni-raloksifeeni hübriid STX aktiveeris ka GPER-i mHippoE{10}} hipokampuse kloonrakkudes (37, 91).

Märkimisväärsed jõupingutused on keskendunud GPER-i arvutuslike homoloogiamudelite väljatöötamisele, mis on võimaldanud molekulaarse dokkimise uuringuid, molekulaarse dünaamika simulatsioone ja virtuaalseid sõelumismeetodeid, nagu on kirjeldatud viimastes ülevaadetes (92–101). Kuigi selle teema põhjalik käsitlemine ei kuulu käesoleva ülevaate ulatusse ja paljude ühendite iseloomustus jääb puudulikuks, on õpetlik uurida uusi tuvastatud ligande ja teha kokkuvõte kaasnevatest arusaamadest seondumise ja funktsiooni kohta.

G-1 karkassi struktuurne tähtsus farmakofoorina on kindlaks tehtud mitmete sünteetiliste programmide abil, mis genereerivad derivaate, mis säilitavad GPER-i sidumise. Tsüklopenteenrühm on küllastunud ja asendatud tetrahüdrofuraani ja tetrahüdropüranüülrühmadega (98, 102, 103). Metüleenrühm on asendatud karboksülaadi ja karboksamiidi funktsionaalrühmadega (97, 104) ning 5-bromobenso[1,3]dioksoolirühma biarüülderivaadid on valmistatud Suzuki-Miyaura ristsidestamise teel (94). Teises näites matkis fluorestseeruv boordipürrometeendifluoriid (BODIPY) värv, mis oli konjugeeritud 6-bromobenso[1,3]dioksoolirühma 5-asendisse, G-1 struktuuri ja näitas konkureerivat ligandit. seondumine GPER-iga 3H-E2 ja G15 abil SKBR3 rakkudes (105). Amiid-seotud indool-tiasool SAGZ5 tuvastati 3D-farmakofoori mudeli virtuaalse skriinimise teel ja leiti, et see on GPER-i agonist, mis aktiveeris adenülaattsüklaasi ja sellele järgneva cAMP moodustumise HL60 rakkudes, mille EC50 väärtused olid sarnased G-1 omadega ( 106). Dokkimismudel pakkus välja, et SAGZ5 seostub samas hüdrofoobses kohas, mis on modelleeritud G-1 jaoks.

On tuvastatud mitmeid täiendavaid GPER-i antagoniste, millel on mõned struktuurilised sarnasused G15 ja G36-ga. Pürrolobensoksasinooni ühendid PBX1 ja PBX2 identifitseeriti konkureerivate sidumisuuringutega GPER ligandidena ja kontsentratsioonidel 10- μM inhibeerisid SKBR3 rakkude proliferatsiooni ja vähiga seotud fibroblastide rakkude migratsiooni, mida indutseerisid 100 nM E2 ja G-1 (107). ). Tuvastati täiendavaid struktuuriliselt sarnaseid ühendeid, nagu pürrolo[1,2-a]kinoksaliin ja dihüdropürrolo[1,2-a]kinoksaliin (PQO-14c ja DHPQO-15g). GPER-i antagonistidena, kasutades kemokiiniretseptoril CXCR4 põhinevat homoloogiamudelit ja praktiliselt sõeludes ühendeid, mille seondumisviisid on sarnased G-seeria ühenditega (108). Need ühendid kutsusid esile rakusurma GPER-i ekspresseerivates MCF7 ja SKBR3 rakkudes, kusjuures struktuursed analoogid avaldasid erinevat mõju p53 ja p21 ekspressioonile. Selle karkassi struktuuriliselt sarnased analoogid inhibeerisid rakkude proliferatsiooni TNBC rakkudes ja täheldati dihüdropürroloderivaadi aktiivsuse suurenemist (109).

G-1-indutseeritud kaltsiumi mobilisatsiooni pärssiva bensüülaniliini CIMBA kavandamiseks kasutati homoloogia modelleerimise lähenemisviisi (110). CIMBA struktuuri võib pidada G36 atsükliliseks analoogiks, mis tagab kinoliini karkassiga võrreldes suurema konformatsioonilise paindlikkuse ja lahustuvuse vees. CIMBA intraperitoneaalne süstimine munasarjade eemaldamisega hiiremudelisse hoidis annusest sõltuval viisil ära E2--indutseeritud kolesterooli sapikivid. Need tulemused julgustavad GPER-i antagonistide edasist uurimist uute ravimite väljatöötamiseks kolesterooli sapikivitõve raviks naistel.

Peptiid, mis vastab ER hingepiirkonna/AF2 domeeni jääkidele 295–311 (nimetatakse ER 17p), indutseeris rinnavähirakkudes apoptoosi ja soodustas ER-negatiivse kasvaja ksenotransplantaadi mudelis regressiooni (111). Seda peptiidi peeti GPER-i pöördagonistiks, mis vähendab EGFR-i ja ERK1/2 fosforüülimist, vähendab c-fos-i ekspressiooni ja kutsub esile GPER-i proteasoomist sõltuva allareguleerimise (112). Seda aktiivsust replitseeris lühike sünteetiline tetrapeptiid PLMI, mis põhineb suurema peptiidi N-otsal, ja kuigi esmapilgul tunduvad need peptiidid teistest heterotsüklilistest karkassidest silmatorkavalt erinevad, viitasid molekulaarse dokkimise uuringud korrelatsioonile prognoositavas GPER-i seondumises. heterotsüklilise antagonisti PBX-1 ühendi (112) saidid.

RAVIVÕIMALUSED GPER-SELEKTIIVILISTE LIGANDIDE VAHENDAMISEKS Vähk

GPER-i ekspresseeritakse paljudes inimese vähkkasvajates, mis viitab võimalikele rollidele diagnoosimisel, prognoosimisel või selle aktiivsuse või ekspressiooni suunamisel terapeutiliste sekkumistena. GPER ekspressiooni on dokumenteeritud inimese vähkkasvajates (või rakuliinides), nagu rinna-, endomeetriumi-, munasarja-, eesnäärme-, kõhunäärme-, kilpnäärme-, käärsoole-, kopsu-, neeru- ja melanoom, paljude teiste hulgas (vaadatud 113-s). Paljudes vähirakuliinides, sealhulgas rinna- (84), endomeetriumi (114), kilpnäärme (115) ja munasarja (116), soodustab G-1 proliferatsiooni ja sellega seotud signaaliradu (joonis 4). Siiski on proliferatsiooni pärssimisest teatatud ka rinnanäärme (117), melanoomi (118), eesnäärme (119, 120), pankrease (121) ja teiste vähirakuliinide puhul. Hiire ksenotransplantaadi eesnäärmevähi mudelis, mis hõlmas nii androgeenitundlikku kui ka kastreerimisresistentset vähki, inhibeeris G-1 vähi progresseerumist, kuid ainult kastreerimisresistentse haiguse korral (119, 120). Neid in vitro erinevusi võivad põhjustada erinevused rakkude proliferatsiooni mehhanismides ja kasutatud G-1 kontsentratsioonides.

Inimestel korreleerub GPER-i ekspressioon halbade tulemustega rinnavähi (122–124), endomeetriumi (125) ja munasarjavähi (126) korral. GPER-i ekspressioon suureneb rinnavähi metastaaside korral võrreldes sobivate primaarsete kasvajatega (127, 128), kuid huvitaval kombel ainult tamoksifeeniga ravitud naistel (128). GPER-i ekspressioon korreleerub ka tamoksifeeniga ravitud primaarsete ER-/GPER-positiivsete rinnakasvajate kasvaja kasvu pärssimise vähenemisega võrreldes aromataasi inhibeerimisega. See erinevus puudub primaarsete ER-positiivsete rinnakasvajate puhul, mis ei ekspresseeri GPER-i (123, 124). Globaalse GPER-i ekspressiooni rolli on hinnatud rinnanäärme spontaanse tuumorigeneesi MMTV-PyMT hiiremudelis. Võrreldes metsiktüüpi hiirtega tekitasid GPER KO hiirtel väiksemaid kasvajaid, mille metastaasid olid vähenenud, mis viitab sellele, et in vivo on GPER-il protumorigeenne funktsioon (129). Kas see leid on tingitud ekspressioonist kasvajarakkudes või stroomarakkudes (nt immuunrakud või fibroblastid), jääb teadmata.

GPER-i agonistina on (4-hüdroksü)tamoksifeeni mõju rinnavähile (rakkudele) laialdaselt uuritud ja see on keeruline. Tamoksifeeniresistentsed MCF7 rakud prolifereerusid vastusena tamoksifeenile GPER-sõltuva raja kaudu (127, 130), mis blokeeriti kas GPER-i knockdowni või G15-raviga (81, 127). Tamoksifeen kutsus esile proapoptootilise transkriptsioonifaktori Foxo3 tsütoplasmaatilise translokatsiooni, mis võib omakorda kaasa aidata resistentsuse mehhanismidele (32, 90). Tamoksifeen kutsus GPER-i kaudu esile ka rinnavähirakkude migratsiooni (131) ja suurendas aromataasi ekspressiooni tamoksifeeniresistentsetes rakkudes (132). In vivo taastusid tamoksifeeniresistentsed MCF7 ksenotransplantaadid G15-ga ravimisel tundlikkuse tamoksifeeni suhtes (127). G15 sensibiliseeris rinnavähirakke doksorubitsiini suhtes, inhibeerides epiteeli-mesenhümaalset üleminekut (133). Lõpuks suurendas G-1 (nagu ka tamoksifeen ja fulvestrant) nii ER-negatiivsete kui ka ER-positiivsete rinnavähirakkude loomulikku tapjarakkude poolt vahendatud tapmist, mis viitab veel ühele GPER-i võimalikule rollile immuunregulatsioonis (134).

In vivo raskendab GPER-i agonistide ja antagonistide toimet GPER-i laialdane ekspressioon väljaspool kasvajarakke, sealhulgas kasvajaga seotud immuun- ja stroomarakkudes (nagu fibroblastid, adipotsüüdid ja vaskulaarsed rakud). GPER-i ja G-1-i põletikuvastane toime mõjutab tõenäoliselt vähi teket ja varajast progresseerumist, mida tõendab põletikust tingitud maksatuumori teke GPER-i puudulikkusega hiirtel (135). GPER-i ekspressioon rinnavähiga seotud fibroblastides viitab ka rollile vähi progresseerumisel (136–138), kus see soodustas vähirakkude migratsiooni ja invasiooni (139–141). Rasvarikastes kudedes, nagu rind ja rasvunud (142), aitavad kaasa ka mitme vähi kantserogeneesile (143). Adipotsüüdid ekspresseerivad aromataasi, suurendades kohalikku östrogeeni taset, samuti paljusid adipokiine ja üldiselt põletikueelseid tsütokiine ja hormoone, mis võivad soodustada kasvaja teket. Kuna G-1 vähendab rasvumist ja metaboolseid düsfunktsioone (144), põletikke (113, 145) ja keemiaravist tingitud kardiotoksilisust (146), võib see erinevate mehhanismide kaudu vähendada rinna- ja muude vähivormide esinemissagedust või parandada nende tulemusi.

GPER mängib olulist rolli ka paljudes teistes vähitüüpides. G-1 vähendas maksa kasvaja teket, osaliselt põletikku ja fibroosi pärssides (135). Seevastu mitteväikerakk-kopsuvähi korral suurenes kasvajakoormus E2- või G-1-ravi korral ja vähenes G15-ravi korral (147, 148). Melanoomirakkudes inhibeeris G-1 (nagu ka tamoksifeen) proliferatsiooni in vitro (149) ja kombineerituna anti-PD-1 antikehadega vähendas G-1 praimimine kasvajat. kasvu, parandades oluliselt melanoomi kandvate hiirte ellujäämist (118). G-1 kombinatsioon immuunsüsteemi kontrollpunkti inhibeeriva raviga näitas efektiivsust ka kõhunäärmevähi mudelites (121). Need kombineeritud ravimeetodid tõid kaasa immuunmälu, mis kaitses kasvaja taastekke eest, mis viitab laiaulatuslikule toimele kasvaja- ja immuunrakkudes (118). Need uuringud viisid IND-i heakskiiduni G-1 vähi puhul ja seejärel algatati 2019. aastal G-1 esimene I faasi kliiniline uuring (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04130516).

Kardiovaskulaarsüsteem

Östrogeenid mängivad olulist rolli südame-veresoonkonna funktsiooni reguleerimisel ja seetõttu on nende retseptorid potentsiaalsed sihtmärgid mitmete kardiovaskulaarsete haiguste, sealhulgas müokardiinfarkti (südame isheemiatõve), ateroskleroosi, arteriaalse ja pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ja südamepuudulikkuse korral. Östrogeeni rolli illustreerib madalam hüpertensiooni ja koronaararterite haiguse esinemissagedus premenopausis naistel võrreldes sama vanusega meestega ning mõlema haiguse oluline sagenemine pärast menopausi (150, 151). GPERi rolli südame-veresoonkonna funktsioonide ja haiguste reguleerimisel on laialdaselt demonstreeritud, kasutades G-1 ja see hõlmab vererõhu, angiogeneesi, müokardi funktsiooni ja põletiku reguleerimist (152).

G-1, nagu E2, kutsus esile vasorelaksatsiooni peamiselt lämmastikoksiidi tootmise kaudu mitmes veresoones (närilistelt, sigadelt ja inimestelt) ning alandas hiirtel ägedalt vererõhku, mis puudus GPER KO hiirtel (31, 71, 153–155). Varajase diastoolse düsfunktsiooniga (säilinud väljutusfraktsiooniga südamepuudulikkusega) soolast sõltuva hüpertensiooni korral, kasutades mRen2.Lewise rotti, parandas krooniline G-1-ravi müokardi lõõgastust tervetel munasarjadel ja munasarjade eemaldamisega emastel ning vähendas südame müotsüütide hüpertroofiat ja seina paksus, vererõhu ilmsete muutuste puudumisel (156, 157). Sarnased G-1 terapeutilised toimed ilmnesid eakatel rottidel (158) ja AngII-indutseeritud hüpertensiivsetel rottidel (159).

G-1-ravi (2 nädalat 14 kuu vanuselt) muutis hüpertensiooni ka emakasisese kasvupiiranguga (st väikese sünnikaaluga) järglastel emastel rottidel, mis esinesid kõrges eas (160). Lisaks GPER-i agonismi mõjudele G-1 kaudu hoidis G36 ära AngII-indutseeritud hüpertensiooni hiirtel ainulaadse mehhanismi kaudu, mis tulenes Nox1 allareguleerimisest, millele järgnes AngII-indutseeritud vasokonstriktsiooni ja vasokonstriktsiooniga seotud reaktiivsete hapnikuliikide tootmise puudumine. seega hüpertensioon (161). Diabeetilise kardiomüopaatia rotimudelis paranes E2- ja G{11}}-ravi keskmine arteriaalne rõhk, südame kaal ning aterogeensed ja kardiovaskulaarsed riskinäitajad, kusjuures G15 inhibeeris E2 tervistavat toimet (162). Lisaks arteriaalsele hüpertensioonile oli G-1 efektiivne pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravis, muutes nii südame- kui ka skeletilihaste funktsionaalsed kõrvalekalded munasarjade eemaldatud emastel (163) ja isastel (164) hiirtel.

Ateroskleroos, mis võib põhjustada koronaararterite haigust, tuleneb kõrgenenud lipiidide tasemest veres ja kroonilisest põletikulisest seisundist. G-1 kaitses ateroskleroosi tekke eest mitme toimega nii dieedist tingitud (165) kui ka geneetilistes mudelites (166). Esiteks vähendas G-1 plasma kolesteroolitaset (vt allpool) (144). Teiseks kutsus G-1 esile diferentseerumise ja pärssis pärgarteri silelihasrakkude proliferatsiooni (167). Kolmandaks vähendas G-1 põletikku dieedist põhjustatud ateroskleroosi mudelis hiirtel (165). Kooskõlas GPER-i põletikuvastase rolliga näitasid GPER KO hiirtel põletikuliste rakkude suurenenud kuhjumist ja ateroskleroosi nii tervetel kui ka munasarjade eemaldatud hiirtel (165). Neljandaks indutseerivad G-1 ja ka E2 lämmastikoksiidi tootmist inimese endoteelirakkudes (mõlemat inhibeerib G36) (165) ja suurendab vasodilatatsiooni (166). Endoteeli düsfunktsioon ja vähenenud NO tootmine on ateroskleroosi ja vaskulaarhaiguste tunnused (151, 168).

Endokrinoloogia ja ainevahetus

Metaboolne homöostaas on meestel ja naistel erinevalt reguleeritud (169, 170), kusjuures premenopausis naistel on rasvumise ja diabeedi esinemissagedus väiksem kui sama vanusega meestel. Need kaitsvad toimed, mis arvatavasti tulenevad östrogeenist, kaovad pärast menopausi (171, 172). See sooline erinevus ja ka östrogeenipuuduse tagajärjed on olemas ka hiirtel (173, 174). Östrogeeniasendusravi menopausijärgses eas naistel, aga ka munasarjade eemaldatud hiirtel võib leevendada kehakaalu tõusu ja sellega seotud kahjulikke metaboolseid mõjusid (173–176).

GPER ekspressioon on seotud kehakaalu, energiakulu ja glükoosi homöostaasiga. Seda tõendab tõsiasi, et GPER KO hiirtel esines suurenenud kehakaal ja rasvumine (nii vistseraalses kui ka subkutaanses depoodes), düslipideemia ning insuliiniresistentsus ja glükoositalumatus (153, 177–180). Et GPER moduleerib põhiainevahetust, järeldati asjaolust, et ei täheldatud muutusi püsiseisundi päevases toidutarbimises ega lokomotoorses aktiivsuses, kuid energiakulu GPER KO hiirtel vähenes, mis on kooskõlas termogeensete geenide pruuni rasvkoe ekspressiooni vähenemisega. valgu 1 ja 3-adrenergilise retseptori lahtiühendamine (177, 179). Huvitav on see, et kuigi üldist erinevust toidutarbimises ei olnud, oli emastel GPER KO hiirtel väiksem tundlikkus leptiini ja koletsüstokiniini lühiajalise toitumise pärssimise suhtes (179). Kooskõlas selle toimega põhjustas G{10}}-ravi ovariektoomiaga rottidel toidutarbimise akuutset mööduvat vähenemist (181).

Rasvumise mudelite kasutamine östrogeenipuuduse (st munasarjade eemaldamise) või rasvarikka dieedi (HFD) kaudu põhjustas krooniline G-1-ravi pärast kaalutõusu kaalu ja rasvkoe kaotust, tsirkuleerivate lipiidide taseme paranemist ja tõusu. energiakulu ilma muutusteta toidutarbimises ega liikumises (144). Samamoodi ei täheldatud muutusi ei tailihas ega luutiheduses/mineraalide sisalduses. Nii valges kui pruunis rasvkoes, aga ka skeletilihastes suurendas G-1-ravi mitokondriaalses biogeneesis ja rasvhapete oksüdatsioonis osalevate geenide ekspressiooni, vähendades samal ajal paljude põletiku, hüpoksia ja angiogeneesiga seotud geenide ekspressiooni ( 144). Oluline on see, et nagu varem täheldatud (165), ei põhjustanud munasarjade eemaldatud hiirte ravi G-1-ga emaka imbitsiooni (144), nagu juhtub östrogeeni lisamisega (182).

GPER KO hiirtel ilmnes ka kõrgem plasma glükoosisisaldus ja halvenenud insuliinitundlikkus ja glükoositaluvus, samuti puudulik glükoosi ja östrogeeni poolt stimuleeritud insuliini sekretsioon (177–179). Streptosototsiini poolt indutseeritud I tüüpi diabeedi mudelis oli emastel GPER KO hiirtel vähenenud pankrease insuliini ja pankrease rakkude sisaldus ning kõrgem vere glükoosisisaldus (183). Lisaks saarekeste ellujäämise soodustamisele (183) vahendas GPER insuliini sekretsiooni isoleeritud saarekestes vastuseks E2-le ja G-1-le, mida mõlemat vähendas GPER-i inhibeerimine G15-ga või GPER KO hiirte saarekestel (184). Lõpuks reageerisid metsiktüüpi, kuid mitte GPER KO hiired, kellel oli munasarjade eemaldamine, akuutsele ja kroonilisele östrogeeniravile paranenud glükoosi homöostaasiga, mis näitas veelgi GPER-i rolli östrogeeni funktsioonis in vivo (178, 179).

Ülalkirjeldatud mudelid põhjustasid ka metaboolse düsfunktsiooni, sealhulgas insuliiniresistentsuse ja glükoositalumatuse. Ravi G-1-ga parandas ka glükoosi homöostaasi, nagu näitasid glükoosi- ja insuliinitaluvuse testid ning tühja kõhu glükoosi ja insuliini kontsentratsiooni langus (144). Ühes uuringus, kus kasutati ovariektoomiat, streptozototsiini ja HFD-d raske menopausijärgse II tüüpi diabeedi rotimudeli loomiseks, leiti, et östrogeeni- ja G{5}}-ravi parandas tühja kõhu veresuhkru ja HOMA-IR-i (insuliiniresistentsuse homöostaatiline mudeli hindamine). östrogeeni tervistav toime, mille G15 (162) muudab. Et GPER toimib ka insuliini sekretsiooni suurendamisel inimestel, on tõestatud 2. tüüpi diabeediga patsientidest eraldatud pankrease saarekestes, kus glükoosist stimuleeritud insuliini sekretsioon suurenes, samas kui glükagooni ja somatostatiini sekretsioon vähenes G-1 stimulatsiooni korral (185, 186). .

GPER-selektiivsete ligandide toimed teistes süsteemides

GPER väljendub nahas ja sellel on mitu rolli. GPER-i roll östrogeenist põhjustatud melanogeneesis viitab sellele, et GPER-i modulaatorid võivad leida rakendusi kloasmi ja muude naha pigmentatsioonihäirete korral (187, 188). Staphylococcus aureus'e põhjustatud naha ja pehmete kudede infektsioonide korral vähendas G-1 dermonekroosi, tõenäoliselt neutrofiilide üldise akumulatsiooni vähenemise ja bakterite kliirensi suurenemise tõttu otsese bakteritsiidse toime puudumisel (189). Täheldatud sooline erinevus ja östrogeeni roll haavade paranemisel (190, 191) koos paranemise vähenemisega GPER KO hiirtel (R. Ko, O. Davidson, K. Ahmed, R. Clark, J. Brandenburg jt, avaldamata tulemused), pakuvad täiendavaid võimalusi GPER-i agonistraviks nahahaiguste ja haavade paranemise korral.

Mis puutub maksa ja sapiteede süsteemi, siis östrogeenil on nii maksas kui ka sapipõies mitmeid funktsioone, mis kaitsevad maksafunktsiooni ja vähendavad steatohepatiiti, soodustades samal ajal sapikivide moodustumist. Östrogeen ja genisteiin, osaliselt GPER-i kaudu, kaitsesid hepatotsüüte mitokondriaalse düsfunktsiooni ja triglütseriidide akumuleerumise eest (192). DHEA muutes östrogeeniks, mis seejärel toimib GPER-i kaudu, vähendas hiire mittealkohoolset steatohepatiiti (47). Östrogeeni poolt soodustatud sapikivide moodustumine hõlmab nii GPER-i kui ka ER-i, kusjuures kahe kirjeldatud retseptori kolesterooli kristalliseerumisrajad on erinevad (193). Lisaks puudus GPER KO hiirtel sapikivide moodustumine, samas kui metsikut tüüpi hiirte töötlemine östrogeeni ja G-1-ga (193, 194) suurenes. Seevastu vähendasid sapikivide moodustumist selektiivsed GPER-i antagonistid, nagu G36 analoog, CIMBA, mis viitab sellele, et GPER-i sihtimine antagonistidega võib olla selle seisundi ravivõimalus (110).

Seedetraktis vähendas G-1 motoorset funktsiooni (st lihaste kontraktiilsust ja seega ka motoorikat), vistseraalset valu (195, 196) ja sooleisheemia/reperfusiooni järgset reperfusioonikahjustust käärsoole krüptirakkude vähenemise tõttu (197). G-1 vähendas ka suremust ja koekahjustusi Crohni tõve mudelis (198) ning GPER-i aktiveerimine nõrgendas ka soolepõletikku ägeda koliidi mudelis, mille tulemusena paranes soole limaskesta barjäärifunktsioon (199, 200). GPER soolestiku ekspressioon näib olevat suurenenud Crohni tõve (198), haavandilise koliidi (201) ja ärritunud soole sündroomi (202) korral.

GPER reguleerib neerufunktsiooni mitmeid aspekte, sealhulgas neeruarteri ja interlobulaarsete arterite veresoonte toonust (203, 204). Östrogeen ja G-1 stimuleerisid GPER-i aktiveerimise kaudu H pluss-ATPaasi aktiivsust neerutuubulite interkaleerunud rakkudes (205) ja reguleerisid Na pluss eritumist in vivo (206). GPER-i agonist Icariin kaitses neeru podotsüüte apoptoosi eest (207) ja hüpertensiivse nefropaatia korral vähendas G-1 proteinuuriat, ilma et sellega kaasneksid vererõhu muutused (208, 209). G-1 vähendas ka metotreksaatravist tingitud neerurakkude kahjustusi (210). Huvitav on see, et GPER KO hiirtel esines oluliselt vähenenud vanusega seotud neerufibroos ja neeruhaigus, mis on tõenäoliselt tingitud Nox1 regulatsioonist, mida täheldati südames ja veresoonkonnas, mis viitab GPER-i antagonistide terapeutilisele rollile kroonilise neeruhaiguse korral (161, 211).

Paljud östrogeeni tervistavad toimed mittereproduktiivsetele kudedele ja haigustele näivad hõlmavat põletikuvastaseid toimeid, mis on vähemalt osaliselt vahendatud GPER-i kaudu, mida laialdaselt ekspresseeritakse immuunrakkudes (145). Kooskõlas sellega suurenes GPER KO hiirtel põletik paljudes mudelites (135, 165, 177, 179, 212), samas kui G-1 manustamine vähendas põletikku mitmel hiiremudelil, sealhulgas kopsuallergiat koos hingamisteede hüperreaktiivsusega (213), krooniline rasvumine ja diabeet (144), põletikulised soolehaigused (198, 214) ja kroonilised neuroloogilised haigused (212, 215–218). Oma tegevuste hulgas soodustas G-1 põletikuvastase tsütokiini IL-10 tootmist Th17 rakkudes (219, 220) ja vähendas lipopolüsahhariidide poolt indutseeritud tsütokiinide tootmist makrofaagides (217). GPER-i aktiivsus oli piisav ka loote arengu ja vastsündinu elujõulisuse kaitsmiseks ema nakatumise ja platsentapõletiku ajal, mis viitab terapeutilisele võimalusele läbi G-1 (221).

GPER mängib kesk- ja perifeerses närvisüsteemis ulatuslikku rolli, nagu näitavad mitmed kaitsvad G-1 toimed ägedate ja krooniliste neuroloogiliste/neurodegeneratiivsete haiguste korral (218). Sclerosis multiplex'i mudelis (eksperimentaalne autoimmuunne entsefalomüeliit) vähendas G-1 immuunreaktiivsuse vähenemise kaudu nii sümptomite raskusastet kui ka viivitas nende tekkimist (212, 217). Alzheimeri ja Parkinsoni tõve mudelites ning pärast traumaatilist ajukahjustust parandas G-1 neuroloogiliste funktsioonide mitmeid näitajaid osaliselt, vähendades neuropõletikku (222–225). Traumaatilise aju- ja seljaajukahjustuse mudelites pakkus G-1 kaitset (223, 226, 227). Insuldimudelites vähendas G-1 infarkti suurust, hematoentsefaalbarjääri läbilaskvust ja insuldi põhjustatud immunosupressiooni (228–232) tänu paranenud neuronite ellujäämise signaaliülekandele (228, 233) ja aju mikrovaskulaarsele funktsioonile (231), taastades autofagia astrotsüütides (234) või TL4-vahendatud mikrogliia põletiku pärssimine (229). GPER-i aktiveerimisel G-1-ga ilmnes ka antidepressantne ja anksiolüütiline toime (81, 235), mida toetasid uuringud GPER KO rottidega (236). Kognitsioon, õppimine, mälu ja muud käitumuslikud mõjud (nt lordoos) on samuti seotud GPER-iga G-1 tegevuse kaudu (222, 224, 237–241).

JÄRELDUSED JA TULEVIKUSUUNAD
Alates meie viimasest GPER-i farmakoloogia ülevaatest 2015. aastal (7) on GPER-i funktsioonide ja GPER-sihitud ligandide (nii agonistide kui ka antagonistide) võimalike rakenduste mõistmisel tehtud olulisi edusamme. GPER-i agonistidena ja antagonistidena on tuvastatud uusi looduslikke ja sünteetilisi ühendeid, mis viitavad GPER-i rollile fütoöstrogeenide kasulikus mõjus ja endokriinsüsteemi kahjustajate kahjulikus mõjus. Uute GPER-i tegevuste ja rakenduste jätkuv tuvastamine, mida sageli demonstreeritakse GPER-i sihtmärgiga ligandide kasutamisega, peaaegu igas kehasüsteemis, näitab võimalusi selliste sihitud ligandide terapeutiliseks arendamiseks ning vajadust hinnata praeguste ja väljatöötatavate ravimite GPER-i mõjusid. . Tänu G-1 faasi I/II kliinilistele uuringutele 2020. aastal kaugelearenenud vähktõve kohta (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04130516) ning põnevate võimaluste osas metaboolsete häirete ning südame-veresoonkonna, neerude ja maksa- ja sapiteede haigused, rääkimata immuun-, neuroloogilistest, seedetrakti- ja nakkushaigustest, võivad GPER-i sihtrühmaga ühendid leida farmakopöas laialdast kasutust.

AVALIKUSTAMISE AVALDUS

Autorid on USA patentide, mis on seotud GPER-selektiivsete ühenditega (7 875 721 ja 8 487 100) ja nende rakenduste (10 251 870; 10 471 047; 10 561 648; 10 682 348; 10 682 348; 10 682 348; GPER-le litsentsitud GPER-le ja GPER-ile G0,75,91; ja 0,78,100) ning nende rakenduste leiutajad. 22}} Arendus Group ja Linnaeus Therapeutics. Autoritel on õigus saada autoritasusid, mida juhivad ülikooli leiutajate poliitika, kuid neil ei ole litsentsifirmade aktsiaid.

TUNNUSTUS

Täname kõiki, kes on andnud oma teadmisi selles valdkonnas ja vabandame nende ees, kelle tööd ei saanud pikkuse piirangu tõttu viidata. Autoreid toetasid National Institutes of Health R01 toetused CA127731, CA163890 ja CA194496; Dialysis Clinic Inc.; autofagia, põletiku ja ainevahetuse biomeditsiiniliste uuringute tippkeskus (P20 GM121176); ja New Mexico ülikooli terviklik vähikeskus (P30 CA118100).

TSITEERITUD KIRJANDUS

1. Santoro N, Epperson CN, Mathews SB. 2015.Menopausi sümptomid ja nende juhtimine. Endokrinool. Metab. Clin. Põhja-Am. 44:497–515

2. Mehta J, Kling JM, Manson JE. 2021. Menopausi hormoonravi riskid, eelised ja raviviisid: praegused kontseptsioonid. Esiosa. Endokrinool. 12:564781

3. Põhja-am. Menopausi Soc. Hormoon Ther. Positsiooniavalduse nõuanne. Paneel. 2018. Põhja-Ameerika menopausiühingu 2017. aasta hormoonteraapia seisukohavõtt. Menopaus 25:1362–87

4. McDonnell DP, Wardell SE, Chang CY, Norris JD. 2021. Järgmise põlvkonna endokriinsed teraapiad rinnavähi raviks. J. Clin. Oncol. 39:1383–88

5. Haines CN, Wardell SE, McDonnell DP. 2021. Praegused ja uued östrogeeniretseptoritele suunatud ravimeetodid rinnavähi raviks. Esseed Biochem. 65:985–1001

6. Dahlman-Wright K, Cavailles V, Fuqua SA, Jordan VC, Katzenellenbogen JA jt. 2006. Rahvusvaheline Farmakoloogia Liit. LXIV. Östrogeeni retseptorid. Pharmacol. Ilm 58:773–81

7. Prossnitz ER, Arterburn JB. 2015. Rahvusvaheline Põhi- ja Kliinilise Farmakoloogia Liit. XCVII. G-valguga seotud östrogeeni retseptor ja selle farmakoloogilised modulaatorid. Pharmacol. Rev. 67:505–40

8. Fruzzetti F, Fidecicchi T, Montt Guevara MM, Simoncini T. 2021. Estetrool: uus valik kontratseptsiooniks. J. Clin. Med. 10:5625

9. Diamanti-Kandarakis E, Bourguignon JP, Giudice LC, Hauser R, Prins GS jt. 2009. Endokriinsüsteemi kahjustavad kemikaalid: Endokriinsüsteemi teaduslik avaldus. Endocr. Ilm 30:293–342

10. Lorand T, Vigh E, Garai J. 2010. Taimse päritoluga ja antropogeensete mittesteroidsete östrogeensete ühendite hormonaalne toime: fütoöstrogeenid ja ksenoöstrogeenid. Curr. Med. Chem. 17:3542–74

11. Frye CA, Bo E, Calamandrei G, Calza L, Dessi-Fulgheri F jt. 2012. Endokriinsüsteemi häirivad ained: ülevaade käitumist ja neuroendokriinsüsteeme mõjutavatest allikatest, mõjudest ja toimemehhanismidest. J. Neuroendocrinol. 24:144–59

12. Song S, Guo Y, Yang Y, Fu D. 2022. Osteoporoosi patogeneesi ja terapeutiliste strateegiate edusammud. Pharmacol. Seal. 237:108168

13. Yang F, Li N, Gaman MA, Wang N. 2021. Raloksifeenil on soodne mõju lipiidide profiilile naistel, selgitades selle kasulikku mõju kardiovaskulaarsele riskile: randomiseeritud kontrollitud uuringute metaanalüüs. Pharmacol. Res. 166:105512

14. Nabieva N, Fasching PA. 2021. Uuesti vaadatud rinnavähihaigete endokriinravi – ajalugu, ravistandard ja paranemisvõimalused. Vähid 13:5643

15. Wehling M. 1994. Steroidhormoonide mittegenoomne toime. Trends Endokrinool. Metab. 5:347–53

For more information:1950477648nn@gmail.com