Angiotensiini konverteeriv ensüüm 2 ja neeruhaigused koroonaviiruse haiguse ajastul 2019
Mar 14, 2022
Aastakümnete jooksul pärast angiotensiini konverteeriva ensüümi 2 (ACE2) avastamist on kliinilistes ja eksperimentaalsetes uuringutes tunnustatud selle kaitsvat rolli klassikalise reniin-angiotensiini süsteemi (RAS) telje antagoniseerimisel.neerudja südame-veresoonkonna haigused. AKE inhibiitori/angiotensiini 1. tüüpi retseptori blokaatorite (ACEi/ARB) mõju ACE2-angiotensiini-(1-7) (Ang- (1-7))-Mas-retseptori (MasR) teljele aktiveerimine on soodustanud selliste blokaatorite kasutamist patsientidel, kellel onneerudja südame-veresoonkonna haigused kuni koroonaviirushaiguse 2019 (COVID-19) ilmnemiseni. ACE2-Ang-(1-7)-MasR-telje ja ACEi/ARB-de varem vaidlustamata funktsioone hinnatakse ümber COVID-19 ajastul; hüpotees on, et ACEi/ARB-d võivad suurendada ägeda ägeda respiratoorse sündroomi koroonaviiruse 2 infektsioonide riski, suurendades inimese ACE2 retseptori ekspressioonitaset. Selles ülevaates uurime ACE2 molekulaarset struktuuri, funktsiooni (RAS-i ensüümina) ja jaotust. Uurime ACE2 rolle sellesneerud, südame-veresoonkonna- ja kopsuhaigused, tuues esile uuringud, mis määratlesid ACEi/ARB-de kohaliku ACE2- Ang-(1-7)-MasR telje aktiveerimise eelised. Lõpuks vaadatakse olemasolevate tõendite põhjal läbi küsimus, kas ACEi/ARB-ravi tuleks COVID{4}-nakkusega patsientidel lõpetada.
Märksõnad:Angiotensiini konverteeriv ensüüm 2; Südame-veresoonkonna haigused; COVID-19; Neeruhaigused; neerufunktsioon
CISTANCHE PARANDAB NEERU/NEERU FUNKTSIOONI
SISSEJUHATUS
Kahe aastakümne jooksul alates selle avastamisest 2000. aastal [1,2] on näidatud, et angiotensiini konverteeriv ensüüm 2 (ACE2) kaitseb klassikalise reniin-angiotensiini süsteemi (RAS) teatud toimete eest (joonis 1). RAS on füsioloogiliselt hädavajalik, kuid aitab kaasa paljude haiguste patogeneesile. RAS koosneb ACE-st, angiotensiin II-st (Ang II) ja angiotensiini tüüp 1 retseptorist (AT1R). ACE-Ang II-AT1R telje mahasurumine AKE inhibiitorite/AT1R blokaatorite (ACEi/ARB) poolt on muutunud ravi "dogmaks" patsientidel, kellel onneerudja südame-veresoonkonna haigused [3-6]. Seevastu ACE2-angiotensiini-(1-7) (Ang-(1-7))-Mas-retseptori (MasR) telg leevendab suuresti AT1R aktivatsiooni tagajärgi, tasakaalustades seega klassikaline RAS [7]. Seega on klassikalise RAS-i blokeerimine ACE2-Ang-(1-7)-MasR-telje samaaegse aktiveerimise kaudu kujunenud atraktiivseks ravistrateegiaks [8-11]. Tõendid näitavad, et ACEi/ARB-d suurendavad ACE2-Ang- (1-7)-MasR telje aktiivsust [12-15], kuigi ained ei sihi otseselt ACE2, Ang-({{21) }}) või MasR, mis viitab lisaks sellele, et ACEi / ARB-d on väärtuslikud patsientideleneerudvõi südame-veresoonkonna haigused.
Seda dogmat ohustab aga viiruspandeemiline koroonaviirushaigus 2019 (COVID{1}}). Struktuuriuuringud [16-18] on näidanud, et põhjustav viirus, raske ägeda respiratoorse sündroomi koroonaviirus 2 (SARSCoV-2), kasutab retseptorina inimperemeesorganismi sisenemiseks hingamisteede epiteeli ACE2. On oletatud, et ACEi/ARB-d võivad suurendada haavatavust SARSCoV-2 nakkuse suhtes, reguleerides viiruse ACE2 retseptorit [19-21], vallandades intensiivse arutelu selle üle, kas ACEi/ARB-ravi tuleks patsientidel jätkata või lõpetada. COVID-iga-19. Tõepoolest, arstid on olnud sunnitud jätkama või katkestama ACEi/ARB-ravi patsientidel, kellel on COVID{10}} ja sellega seotud haigus.neerudja/või südame-veresoonkonna haigused, ilma selliste otsuste kohta usaldusväärsete tõenditeta.
Selles ülevaates käsitletakse ACE2 molekulaarset struktuuri, funktsiooni (RAS-i ensüümina) ja jaotust. Uurime ACE2 rollineeruhaigused, tuues esile uuringud, mis on näidanud ACEi/ARB-de kohaliku ACE2-Ang-(1-7)-MasR telje aktiveerimise eeliseid. Samuti tehakse kokkuvõte ACE2 rollidest südame-veresoonkonna ja kopsuhaiguste korral. Lõpuks vaadatakse üle erinevad arvamused ACEi/ARB-de kasutamise või mittekasutamise kohta COVID-iga patsientidel-19, tuginedes praeguseks kogutud tõenditele; otsuste tegemine peab olema mõistlik.
ACE2 STRUKTUUR, FUNKTSIOON JA JAOTUSRohkem kui sajand pärast reniini avastamist avastasid ACE2 2000. aastal peaaegu samaaegselt kaks uurimisrühma [1,2]. Peagi tehti kindlaks selle ensümaatilised omadused [22] ja määratleti ACE2-Ang-(1-7)-MasR telg [23]. Inimese ACE2 geen asub kromosoomis Xp22 ja on 40 kb suurune. Geenil on 18 eksonit, millest enamik sarnaneb ACE omadega [2]. Nagu ACE puhul, on ACE2 N-ots tsingi metalloproteaasi domeen, mis on avatud rakuvälisele pinnale. Struktuuriliselt on ACE-l kaks ensümaatiliselt aktiivset saiti, samas kui ACE2-l on ainult üks (joonis 2). Peamine erinevus ACE ja ACE2 vahel seisneb N-terminaalsete domeenide erinevas substraadispetsiifilisuses. ACE lõikab tundlikelt substraatidelt C-terminaalsed dipeptiidijäägid (ja on seega peptidüüldipeptidaas), muutes Ang I Ang II-ks [22,24] ja bradükiniini inaktiivseteks metaboliitideks [25]. Ang-1-7) on samuti ACE substraat ja muudetakse ensüümi toimel inaktiivseks metaboliidiks Ang-(1-5) [26,27]. Seevastu ACE2 on lihtne karboksüpeptidaas, mis hüdrolüüsib Ang I ja Ang II vastavalt Ang 1-9 ja Ang-(1-7), kuigi afiinsus Ang II suhtes on 400- korda suurem kui et Ang I jaoks [24]. ACE2 ei lõhusta bradükiniini. Tavalised ACE inhibiitorid, sealhulgas ramipriil, blokeerivad ensümaatilist aktiivsust, kuid ACE2 on selle ainete klassi suhtes tundlik [22]. ACE2 C-ots on transmembraanne domeen, millel on tsütosoolne saba, millel puudub igasugune sarnasus ACE-ga. Seda nimetatakse kollektriinilaadseks domeeniks, mis on kollektriini homoloog, valk, mida ekspresseeritakseneerudja reguleerib aminohapete transporterite kaubitsemist raku pinnale, andes ACE2-le ainulaadse funktsiooni. Ootamatult toimib ACE2 koronaviiruse peremeesretseptorina. 2000. aastate alguses näidati, et viiruse piigivalgu retseptoriga seonduva domeeni ja peremeesorganismi ACE2 proteaasi domeeni vaheline interaktsioon on SARSCoV viiruse ja viimasel ajal SARS-CoV viiruse sisenemiseks hädavajalik.{6}} [16,17,28,29]. Võrreldes SARS-CoV-ga on SARS-CoV-2 ja ACE2 vahelises liideses ilmnevad mitmed mutatsioonid aminohappejääkides; mõned võivad tugevdada koostoimeid SARS-CoV-2 ja ACE2 vahel, kuid teised võivad vähendada afiinsust, mõjutades negatiivselt hüdrofoobseid koostoimeid ja soolasildade moodustumist [17], kuigi SARS-CoV-2 üldine seondumisafiinsus ACE2 on 10- kuni 20-korda kõrgem kui SARS-CoV [29], mis võib osaliselt seletada COVID-i püsivust-19.
Reniin muudab angiotensinogeeni Ang I-ks, mille seejärel ACE lõhustab, moodustades Ang II (joonis 1). Ang II on klassikalise RAS-i peamine efektormolekul ja seostub selle G-valguga seotud retseptoriga (GPCR), mida nimetatakse AT1R-ks. Kuna AT1R aktiveerimine vahendab vasokonstriktiivseid, proliferatiivseid, põletikueelseid ja profibrootilisi protsesse, on retseptori antagonistidest, nagu ACEi/ARB-d, saanud selle nurgakivi.neerudja südame-veresoonkonna haiguste ravimeetodid [4-6,30]. ACE2 lõikab Ang II Ang-(1-7), mis seondub teise GPCR-iga (MasR) [7,23,31]. Kuna MasR-i aktiveerimine tühistab AT1R-i vahendatud patogeensed protsessid, tasakaalustab ACE2-Ang-(1-7)-MasR-telg sisuliselt klassikalise RAS-i toiminguid, hoides ära elundikahjustusi, millest hiljem juttu tuleb. Seevastu ACEi / ARB-de RAS-i blokaad reguleerib ACE2 ekspressiooni üles, kuigi täpne mehhanism oli pikka aega tabamatu, vaatamata mitmete loomade kindlatele tõenditele
uuringud [15,32-34]. Seejärel avastati aga TNF-i konverteeriva ensüümi (TACE) roll ACE2 ektodomeeni lõhustamisel [35]. Kasutades p47phox-/- hiiri, milles nikotiinamiidadeniindinukleotiidfosfaadi p47phox subühik mängib üliolulist rolli Ang II poolt indutseeritud superoksiidi tekkes, leiti, et oksüdatiivne stress, millele järgnes RAS-i aktiveerimine, suurendas TACE ekspressiooni/aktiivsust p38 fosforüülimise kaudu. -aktiveeritud proteiinkinaas, ACE2 lõikamiseks kardiomüotsüütidest (joonis 3). Tace spetsiifiline deletsioon müokardist takistas ACE2 eritumist vaatamata Ang II infusioonile [35]. 2. tüüpi angiotensiini retseptori (AT2R) roll on seotud ACE2-Ang-(1-7)-MasR telje omaga, kuid on halvasti mõistetav (joonis 1). AT2R on Ang II retseptor, kuid AT2R aktivatsiooni tagajärjed on vastupidised AT1R aktivatsiooni omadele. Valsartaani AT1R blokaadi põletikuvastane vasoprotektiivne toime nõrgenes oluliselt AT2R knockout (KO) hiirtel, mis tähendab, et AT2R stimulatsioon pärast AT1 blokaadi on
oluline veresoonte kaitse seisukohalt [36]. Lisaks näib, et Ang-(1-7) toimib AT2R agonistina, mida kõige paremini illustreerib aruanne, mille kohaselt Ang-(1-7) ateroskleroosivastane toime ApoE-/- hiirtel kaotati AT2R keemiline inhibeerimine. AT2R blokaad näitas ka, et Ang-(1-7) antihüpertensiivset toimet vahendas suures osas pigem AT2R kui MasR [37,38]. Hiljuti on mitmed uuringud, milles kasutati mittepeptiidset AT2R agonisti [39-42], viidanud ATR2 elundispetsiifilisele kaitsvale rollile. AT2R aktiveerimine proksimaalsetes tuubulites takistas naatriumi retentsiooni peamiste naatriumitransporterite internaliseerimise/inaktiveerimise kaudu ja vähendas hüpertensiivsete rottide vererõhku [42]. Kuna AT2R avaldab ka põletikuvastast toimetneerud[41], AT2R stimulatsioon paranes oluliseltneeru-patoloogia I tüüpi suhkurtõve (T1DM) näriliste mudelis. Seega näib AT2R koos Masriga olevat RAS-i alternatiivse, tasakaalustava haru peamine retseptor. Organispetsiifilised funktsioonid AT2R ekspressioonikoha järgi ja AT2R funktsioonid, mis erinevad MasR-i funktsioonidest, vajavad täiendavat uurimist.
Northern blotting tähendas algselt, et ACE2 ekspressioon piirdus südamega,neerud,ja munandid [2]. Hilisemad uuringud aga laiendasid anatoomilist levikut. 2. tüüpi kopsu pneumotsüüdid ning erinevate organite endoteelirakud (EC-d) ja veresoonte silelihasrakud (VSMC-d) ekspresseerivad ACE2 [43]. Soolevilli epiteelirakud ekspresseerivad ka ACE2, mis reguleerib aminohapete transporti [44]. ACE2 ekspresseeritakse tavaliselt tervete inimeste hepatotsüütides ning ka maksatsirroosiga patsientide sapiteede epiteelirakkudes ja sinusoidaalsetes EC-des [45]. Seevastu puuduvad otsesed tõendid ACE2 ekspressiooni kohta inimese ajus, kuigi ACE2 ekspressiooni teatati hiire paraventrikulaarsete neuronite alamhulgast [46]. Kõige tähtsam on see, et COVID-19 ilmnemisel kasvavad ACE2 ekspressiooni üherakulisel transkriptoomianalüüsil põhinevad andmed plahvatuslikult [47-49], mis annab palju kvaliteetseid teadmisi, mis muudavad meie teadmised ACE2 ekspressioonist. .
CISTANCHE PARANDAB NEERU-/NEERUHAIGUST
ACE2 NEERUHAIGUSTE PUHUL
Loomkatsete tulemusedACE2 roll sellesneeruhaigusedon diabeetilise nefropaatia loommudelites kõige paremini tõestatud. Praeguseks on laialdaselt aktsepteeritud, et neerusisene RAS-i aktiveerimine on sellise nefropaatia patogeneesi seisukohalt eriti oluline [50]. Paradoksaalsel kombel on süsteemsed RAS-i komponendid alareguleeritud, hoolimata neerusiseste RAS-i komponentide tugevast aktiveerumisest diabeetilise nefropaatiaga patsientidel; see on tekitanud palju arutelusid [51]. T1DM induktsioon streptozototsiiniga (STZ) vähendab ACE2 ekspressiooni hiire proksimaalsetes tubulaarsetes epiteelirakkudes [52]. Võrreldes metsiktüüpi T1DM hiirtega kiirendas Ace2 deletsioon STZ-indutseeritud T1DM hiirtelneerufunktsioonning suurendas ajast sõltuval viisil glomerulaarsete ja tubulointerstitsiaalsete kahjustuste ulatust [53]. Ace2 kaotust seostati albuminuuria süvenemise ja vererõhu tõusuga [52]; Ace2 geneetiline deletsioon või ravi ACE2 inhibiitoriga nõrgendas märkimisväärselt tundlikkust perindopriilile. Süvenemineneeru-histoloogiat ja albuminuuriat pärast Ace2 geeni deletsiooni on demonstreeritud ka Akita hiirtel, mis on teine T1DM loommudel [46].
II tüüpi suhkurtõve (T2DM) loommudelite tulemused on üsna keerulised. Võrreldes metsiktüüpi hiirtega oli ACE2 ekspressioon oluliselt kõrgemneeruddb/db hiirtel, T2DM-i mudel, millega kaasneb samaaegne ACE2 taseme tõus uriinis, kuid mitte plasmas [54,55]. See võib kajastada TACE-vahendatud ACE2 ektodomeeni [56] eraldumist, mida aktiveerib kõrge glükoosisisaldus erinevates rakkudes, sealhulgasneerud, proksimaalsed tubulaarsed epiteelirakud [57,58]. TACE, tuntud ka kui disintegriin ja metalloproteinaas 17 (ADAM17), on metalloproteinaas, mis võib eemaldada ACE2 ektodomeeni, mis on ülereguleeritud.neeruddiabeetiliste hiirte puhul, kui selle endogeenne inhibiitor, metalloproteinaas 3 koeinhibiitor, on allareguleeritud [55]. Koos T1DM-i hiiremudelite vaatlustega on spekuleeritud, et tubulaarse ACE2 ekspressiooni ja aktiivsuse ülesreguleerimine võib olla haiguse loomuliku kulgemise varane sündmus, kuid need tunnused näivad TACE ülesreguleerimisel diabeetilise nefropaatia progresseerumisel vähenevat, kuigi veelgi enam. on vaja uuringuid, et paljastada täpne seos ajast sõltuva glükoosi signaaliülekande ja ACE2 neerusisese regulatsiooni vahel. Muutusi ACE2 ekspressioonis on teatatud ka Col4a3-/- hiirtel, Alporti sündroomi loommudelil [59], mida iseloomustab geneetiline defekt glomerulaarses alusmembraanis. Hiired on sündides normaalsed, kuid neil tekib peagi proteinuuria ja progresseeruvad glomerulaarsed tubulointerstitsiaalsed vigastused. ACE2 ekspressioon on pöördvõrdelises korrelatsioonis haiguse progresseerumiseganeerukahjustussellistel hiirtel, mille tulemuseks on Ang II taseme tõus ja Ang-(1-7) taseme langus.
ACE2 manustamise mõju on uuritud mitme loommudeliganeerukahjustus. Inimese rekombinantne ACE2 (rhACE2) nõrgendas tõhusalt Ang II-vahendatud hüpertensiooni janeerukahjustus[10,11], diabeetilise nefropaatia progresseerumise edasilükkamine Akita hiirtel (albuminuuria vähenemisega) [60] ja tubulointerstitsiaalse fibroosi pärssimine ApoE-/- loomadel (progresseeruva ateroskleroosi mudelneerudkahjustused), tühistades AKT fosforüülimise [61]. Rekombinantset hiire ACE2 (rmACE2) on antud STZ-indutseeritud diabeetilise nefropaatiaga hiirtele, seega db/db hiirtele ja Col4a3-/-hiirtele [62,63]. Üllatuslikult ilmnes rmACE2 kaitsev toime ainult Col4a3-/- hiirtel [62,63], sõltumata kohaletoimetamise viisist; Ühes uuringus manustati rmACE2 osmootse minipumbaga [62] ja teises uuringus süstiti üks kord Ace2 miniringi DNA-d [63]. Seega võivad erinevused rmACE2 ravi efektiivsuses olla peamiselt tingitud ACE2 tasemest/aktiivsusestneerudkoes või uriinis, kuna uriini ACE2 aktiivsus suurenes märkimisväärselt ainult Col4a3-/- hiirtel, hoolimata kõigi STZ-ga süstitud hiirte, db/db hiirte ja Col4a3-/- seerumi aktiivsuse märkimisväärsest tõusust. hiired [63]. Üks võimalik seletus on see, et rmACE2 võib läbida glomerulaarfiltratsiooni barjääri ainult ilmse proteinuuria korral (nt Col4a3-/- hiirtel) ja seega võib süsteemse ACE2 kohaletoimetamise efektiivsus olla piiratud hiirtel kerge proteinuuria (nt STZ-ga süstitud hiired, db/db hiired) [63].
CISTANCHE PARANDAB NEERU/NEERU VALU
Põhineb ACE2 rollil aastalneerudhomöostaasi korral on erinevates haigusmudelites testitud mitmeid farmakoloogilisi sekkumisi, mille eesmärk on ACE2 ekspressiooni ülesreguleerimine; kõige järjekindlamad tulemused on ACEi/ARB-sid kasutavate uuringute tulemused. Ühes uuringus normotensiivsetel rottidel teatati, et lisinopriil või losartaan suurendasid märkimisväärselt ACE2 aktiivsust neerukoores ja suurendasid Ang-(1-7) eritumist uriiniga [34]. Hiirte 2-nädalane telmisartaanravi suurendas ACE2 ja vähendas ACE ekspressiooni vastavalt neeruarterioolide tunikasöötmes ja endoteelikihis [64]. db/db hiirtel, kellele manustati kandesartaani, leevenesid neerutuubulite kahjustused ja albuminuuria; ACE2, AT2R ja MasR ekspressioonitasemed tõusid; ja ACE2 aktiivsus paranes, vähendades rakuvälise signaaliga reguleeritud proteiinkinaasi (ERK) 1/2 fosforüülimist [12], kuigi kandesartaani ülisuured annused soodustasidneerukahjustusja suurenenud neerude ERK1/2 aktivatsioon. Col4a3-/-hiirte ravi olmesartaaniga parandas nii glomerulaarset kui ka tubulointerstitsiaalset (patoloogilist) histoloogiat, suurendades ACE2 ekspressiooni ja seejärel aktiveerides ACE2-Ang-(1-7)-MasR. teljel, hoolimata geneetilise defekti püsimisest [65].
Teised farmakoloogilised sekkumised, mille eesmärk on aktiveerida telje ACE2-Ang-(1-7)-MasR, on andnud vähem ühtseid tulemusi või vajavad täiendavat valideerimist [66-72]. Tuntud ACE2 aktivaatori diminaseenatseturaadiga (DIZE) töötlemise tulemused on mõnevõrra vastuolulised ja näivad sõltuvat valitud katsemudelist [66, 67]. DIZE taastas glomerulaarse ACE2 ekspressiooni ja normaliseeris kogu neeru Ang II ja Ang-(1–7) tasemeid STZ-indutseeritud diabeetilistel rottidel [66], kuid ei mõjutanud indool-3-karbinooli poolt indutseeritud Cyp1a{ vererõhku. {18}}Ren-2 transgeensed rotid, kellel on pahaloomuline hüpertensioon, hoolimataneerudACE2 aktiivsus ja Ang-(1-7) ekspressioon [67]. See võib tähendada, et reniini geneetilisest üleekspressioonist ei saadud üle ACE2 farmakoloogilise aktiveerimise kaudu. Asjaolu, et D-vitamiin on reniini transkriptsiooni negatiivne regulaator [69], on julgustanud uurima aktiivse D-vitamiini mõju neerude ACE2 ekspressioonile. Kaltsitriool suurendas ACE2, kuid vähendas ACE ekspressiooni STZ-indutseeritud diabeetiliste rottide neerudes; p38 ja ERK neerude fosforüülimine leevendati [70]. Siiski ei vähendanud parikaltsitool üksi või kombinatsioonis aliskireeniga, mis on otsene reniini inhibiitor, mitterasvunud diabeetilistel hiirtel albumiini eritumist uriiniga, hoolimata seerumi ACE2 aktiivsuse vähenemisest ja kortikaalse ACE2 ekspressiooni suurenemisest [71]. Seevastu on oletatud fibroblastide kasvufaktori 23 (FGF23) rolli ACE2 ekspressiooni negatiivses moduleerimises [73-75]. Tõepoolest, FGF23/losartaani kombinatsioon kahjustas losartaani mõju Ace2 mRNA ülesreguleerimisele ühepoolse kusejuhi obstruktsiooni mudeli kontralateraalses neerus [72]; Ainuüksi FGF23 ei mõjutanud Ace2 mRNA taset. Üheskoos näitavad eksperimentaalsed tõendid, et ACE2 mängib kaitsvat rolli mitmes neeruhaiguse mudelis, eriti kui aktiveerimine on pigem lokaalne kui süsteemne. Farmakoloogilised sekkumised suurendavad kohalikku ACE2 ekspressiooni ja aktiivsust. ACEi / ARB-d on näidanud paljutõotavaid, kuid mitte täielikult järjekindlaid tulemusi. Edasised uuringud ACE2 kohalike toimete kohta neeruhaiguste korral peaksid keskenduma ravi kontekstist sõltuvale kohandamisele.
Tulemused patsientidelt, kellelneeruhaigusedEnamik uuringuid ACE2 kohta inimestel, kellel onneerudhaigused on vaatluslikud. Inimese neerudes on ACE2-d täheldatud proksimaalsetes tubulaarsetes epiteelirakkudes ja vähemal määral ka glomerulites, kus T2DM-i ja ilmse diabeetilise nefropaatiaga patsientidel on teatatud samaaegsest ACE2 alla- ja ülesreguleerimisest [76,77], mis viitab muutused ACE/ACE2 suhetes. ACE2 alaregulatsioonist neerukoes on järjekindlalt teatatud teistes uuringutes T2DM ja nodulaarse glomeruloskleroosiga patsientidega [78], kuigi ACE oli samuti alareguleeritud; ACE/ACE2 suhet ei mõõdetud. Uriini ACE2 valgu taseme/aktiivsuse analüüs on mitteinvasiivne ja on andnud väärtuslikku teavet neerusisese ACE2-Ang-(1-7)-MasR telje aktiivsuse kohta. Uriini ACE2 tase ennustab iseseisvalt mikroalbuminuuria riski ning kajastab kroonilise haiguse staadiume ja progresseerumist.neeruhaigus(CKD) [79]. Diabeet suurendab sellistel patsientidel ACE2 taset uriinis [80]. Huvitaval kombel oli ACE2 valgu eritumine uriiniga ja aktiivsus suurenenud tüsistusteta T1DM-iga noorukitel võrreldes tervete kontrollidega, mis on korrelatsioonis kõrgema hemoglobiini A1c tasemega, kuid mitte hinnangulise glomelaratsiooni filtreerimiskiiruse, vererõhu või albuminuuriaga [81], mis viitab tugevalt sellele, et uriiniga ACE2 võib olla diabeetilise nefropaatia varane (ja tundlik) biomarker, peegeldades seega nefropaatia tõsidust.neerukahjustus,arvestades ACE2 eritumise mehhanismi proksimaalsete tubulaarsete epiteelirakkude poolt pärast kõrge glükoosisisaldusega kokkupuudet [56-58,82].
ACE2 SÜDAME-VERESKONNA- JA KOPSUHAIGUSTE PUHUL
ACE2 südame-veresoonkonna haiguste korralACE2 leidub tavaliselt kardiomüotsüütides, fibroblastides, epikardi adipotsüütides ja koronaarveresoonte EC-des [35,83,84]; Ang-(1-7)/MasR ekspresseeritakse koronaarsete veresoonte kardiomüotsüütides, fibroblastides, EC-des ja VSMC-des [85-88]. ACE2-Ang-(1-7)-MasR telje rolli on intensiivselt uuritud erinevates südame-veresoonkonna haiguste loommudelites ja ka inimestel. ACE2 immunohistokeemia inimese ja roti südames näitas, et isheemiline vigastus suurendab ACE ekspressiooni, peamiselt veresoonte endoteelis ja silelihastes ning vähem kardiomüotsüütides [89]. See näib olevat pigem kompenseeriv reaktsioon isheemiale, mitte koekahjustuse vahendaja, kuna Ace2 kadumine kiirendab veelgi vasaku vatsakese halvasti kohanemist pärast müokardiinfarkti (MI), mida ARB-ravi takistas [90, 91]. ACE2 üleekspressioon [92] või Ang-(1-7) [93] süsteemne manustamine säilitas ka südamefunktsiooni ja nõrgendas põletikku pärast MI-d. Idiopaatilise dilateeritud kardiomüopaatiaga patsientide uuring näitas, et ACE2 heterosügootne kadu oli piisav, et soodustada ebasoodsat müokardi ümberkujunemist vastuseks rõhu ülekoormusele [94], mis viitab ACE2 kaitsvale rollile südamepuudulikkuse (HF) korral. Säilinud väljutusfraktsiooniga HF on tihedalt seotud rasvumisega ja seda iseloomustab epikardi rasvkoe põletik [84, 95, 96], mida suurendab veelgi ACE2 kadu ja makrofaagide suurenenud polarisatsioon põletikueelse M1 fenotüübi suhtes. Ang-(1-7) nõrgendas M1 makrofaagide polarisatsiooni rasvunud Ace2 KO hiirte epikardi rasvkoes, hoides ära HF progresseerumise [84,97].
ACE2-Ang-(1-7)-MasR telje aktiveerimine aitab kontrollida vererõhku.NeerudAce2 mRNA tase langes spontaanselt hüpertensiivsetel rottidel (SHR) ja insuldiohtlikel SHR-idel [98] ning ACE2 [99 100] lentiviiruse üleekspressioon või eeltöötlemine rhACE2-ga [10] vähendas vererõhu tõusu vastavalt SHR-ides ja Ang II-ga indutseeritud hüpertensiivsetel hiirtel. . Diabeetiline retinopaatia on veel üks põletikueelne seisund, mida piirab ACE2-Ang-(1-7)-MasR telje aktiveerimine [101,102]. Tuleb märkida, et ACE2 mRNA tasemed ennustavad tugevalt mikrovaskulaarset haigust diabeediga patsientidel; sellistel patsientidel, kes jäid retinopaatiast vabaks vaatamata üle 40-aastasele kehvale veresuhkru kontrollile, ilmnes kõrgem ACE2-Ang-(1-7)-MasR telje geenidest transkribeeritud mRNA-de tase kui vanus, sugu - ja glükeemiaga sarnased diabeetikud, kellel on retinopaatia [103]. Täpsemalt taastas Ang-(1-7) ravi CD34 pluss luuüdist pärinevate veresoonte reparatiivsete rakkude ja ringlevate angiogeensete rakkude in vivo funktsiooni, mis on diabeetikutel düsfunktsionaalsed, hoides ära oksüdatiivsest stressist põhjustatud veresoonte vigastusi [103]. AAV-ACE2 või Ang-(1–7) silmasisene manustamine vähendas diabeedist põhjustatud võrkkesta veresoonte leket ja põletikku, vältides seega retinopaatiat [102].
CISTANCHE PARANDAB neeru-/NEerupuudulikkust
Erinevate ACEi/ARB-de efektiivsust ACE2 ekspressiooni/aktiivsuse suurendamisel südames ja veresoontes on põhjalikult uuritud, mis on andnud üsna paljulubavaid ja ühtseid tulemusi [13-15,80,104-106]. Näiteks olmesartaan reguleeris üles ACE2 ja Ang-(1-7) ekspressiooni SHR-i aordis [104]. Vererõhku kontrolliti kas lisinopriili või losartaaniga, millega kaasnes südame Ace2 mRNA taseme tõus [105]. Näib tõenäoline, et ACEi/ARB-de mõju ACE2-Ang-(1-7)-MasR-teljele suurendab veelgi ACEi/ARB-de sobivust südame-veresoonkonna haigustega patsientidele. ACE2 kopsuhaiguste korral ACE2 ekspresseeritakse rohkesti rottide kopsuveresoonte alveolaarses ja bronhiolaarses epiteelis, endoteelis ja silelihasrakkudes, kuid mitte bronhiolaarsetes silelihasrakkudes [90]. ACE2 ekspressioon langeb järsult vananemisega mõlemast soost; emastel rottidel säilib rohkem ACE2 ekspressiooni kui isastel. Suitsetamisest põhjustatud äge kopsukahjustus vähendab kopsu ACE2 ja suurendab ACE [107]. Ace2 KO hiirtega tehtud uuringud on näidanud ACE2 täpset rolli ägeda kopsukahjustuse ajal. Selliste hiirte kopsukahjustuse põhjustasid happe inhalatsioon või sepsis [108], SARS-CoV infektsioon [109] ja bleomütsiin [110] ning see oli raskem kui metsiktüüpi hiirtel. rhACE2 parandas histoloogilisi ja kopsufunktsiooni muutusi sepsisest põhjustatud [108] ja pulmonaalse hüpertensiooni (PH) kopsukahjustuse mudelites ning fibroosi bleomütsiini indutseeritud mudelis [110]. Eelkõige parandas rhACE2 intravenoosne süstimine PH-ga patsientidele kopsu hemodünaamikat ja vähendas oksüdatiivsete ja põletikuliste markerite taset [111]. Üheteistkümnel päriliku või idiopaatilise PH-ga patsiendil oli madalam ACE2 aktiivsus kui tervetel kontrollidel. See oli esimene uuring, mis uuris rhACE2 terapeutilist efektiivsust inimestel, rõhutades ACE2 potentsiaalset kasulikkust uudse ravivahendina. DIZE [112] ja losartaan [108,109,113] nõrgendasid hiirte kopsukahjustusi, säilitades ACE2 ekspressiooni [113], kuigi nende efektiivsust kopsuhaigustega inimestel ei ole tõestatud.
ACEi/ARB-id COVID-AJASTUSEL-19
SARS-CoV-2 tuvastati esmakordselt 2019. aasta lõpus, kuid see paikneb järjepidevuses, mida jagavad kaks teist kõrge patogeensusega inimese koronaviirust (CoV), mida on kirjeldatud viimase kahe aastakümne jooksul, seega SARS-CoV ja Lähis-Ida respiratoorse sündroomi (MERS). )-CoV [114]. Esimese SARS-CoV epideemia ajal tuvastati inimese ACE2 SARS-CoV pinnaspike valgu (S-valgu) retseptorina [108,109]. Jääb ebaselgeks, kas SARSCoV{11}} infektsioon muudab ACE2 ekspressiooni; Hiljutised uuringud näitasid, et ACE2 ekspressioon suurenes pärast nakatumist [115] ja viitas sellele, et selle käivitas interferoonide indutseerimine, kui rakk tuvastas viiruse sisenemise [49]. Mure, et ACEi/ARB-de kasutamine võib suurendada haavatavust SARS-CoV suhtes viiruse ACE2 retseptori ülesreguleerimise kaudu, ei olnud märgatav enne COVID-i tekkimist-19, tõenäoliselt seetõttu, et enamik uuringuid ACEi/ARB-de mõju kohta ACE2 ekspressioonile olid pärast seda teatati.
Esialgsed aruanded näitavad, et kaasuvad haigused on COVID-ga nakatunud patsientidel väga levinud{0}}; nende hulka kuuluvad hüpertensioon, diabeet, koronaararterite haigus ja krooniline neeruhaigus [116-118]. Lisaks on olemasolevate haigusseisundite esinemissagedus tunduvalt suurem patsientidel, kellel on COVID-19 infektsiooni raskem kliiniline kulg, võrreldes kerge kliinilise kuluga patsientidega [119]. Varsti pärast ACE2 tuvastamist SARS-CoV-2 [16-18] retseptorina tehti ettepanek, et ACEi/ARB-de jätkuv kasutamine põhihaigustega patsientidel hõlbustaks SARS-CoV{10}} nakkuse ja suurendada raskete haiguste ja surmaga lõppevate tagajärgede riski [19]. Teised tõstatasid hiljem sarnaseid muresid [20, 21, 120], põhjustades intensiivse arutelu ACEi/ARB-de jätkuva kasutamise või lõpetamise üle patsientidel, kellel on COVID{15}} ja südame-veresoonkonna võineeruhaigused. Tegelikult teatati hiljutises kirjas, et paljud Lõuna-Ameerika, Kesk-Ameerika ja Hispaania patsiendid on juba lõpetanud või kavatsevad katkestada ravi selliste ravimitega [121].
Seda tuleks rõhutada; siiski, et kuigi need mured on (peamiselt) väljendanud eksperdid, põhinevad need väga nõrkadel teaduslikel tõenditel (tabel 1) [122-129]. Seni puuduvad kliinilised tõendid, mis ei soovita tungivalt ACEi/ARB-de kasutamist lõpetada või jätkata nende kasutamist COVID-ga nakatunud patsientidel-19 [28, 130-132]. Pigem pooldavad olemasolevad tõendid ACEi/ARB-de jätkuvat kasutamist COVID-ga patsientidel-19 (tabel 2) [133-135], kuigi üks uuring näitas, et ACEi/ARB-d suurendasid ägeda haigestumise riski.neerukahjustusraske COVID{0}} infektsiooniga patsientidel [136]. Näiteks AT1R inhibeerimine losartaani poolt nõrgendas hiirtel SARS-CoV-indutseeritud ägedat kopsukahjustust [108] ja SARS-CoV infektsioon vähendas ACE2 ekspressiooni hiire kopsudes ja kultiveeritud rakkudes, mis tähendab, et kontrollimatu RAS-i aktiveerimine mängib patogeneesis otsustavat rolli. SARSCoV-indutseeritud ägeda kopsukahjustuse korral. Üks uuring, milles osales väike arv COVID{9}} patsiente, teatas, et Ang II tase plasmas on lineaarselt seotud viiruse koormuse ja kopsukahjustuse ulatusega ning autorid soovitasid isegi, et ARB-sid tuleks COVID-i raviks uuesti kasutada{10} } [137]. Hiljuti näitas suur retrospektiivne mitmekeskuseline uuring, mis hõlmas 1128 COVID-19 hüpertensiooniga ACEi/ARB-ravi saanud patsienti, et COVID{15}} patsientide statsionaarne kasutamine alandas igasuguste põhjuste suremust [133]. Vaatamata võimalikele eelarvamustele, mis on tingitud SARS-CoV-ga nakatunud hiirte andmete ekstrapoleerimisest, piiratud arvu patsientidega tehtud uuringute andmetest ja retrospektiivsetest analüüsidest, näivad tõendid, et ACEi/ARB-ravi on ohtlikud, tasakaalustatud tõenditega.vastupidise vaate jaoks. Hirmud on alusetud. Teadusühingud on soovitanud jätkata RAS-i antagonistidega ravi COVID{0}} patsientidel, kellel on sellised haigusseisundid nagu HF, hüpertensioon, isheemiline südamehaigus võineeruhaigus.Välja arvatud juhul, kui on olemas konkreetsed tõendid ACEi/ARB kasutamise lõpetamise kohta; ravi tuleb kohandada patsiendi hemodünaamilise seisundi ja kliinilise pildi põhjal [131,132].
JÄRELDUSED
Aja jooksul pärast ACE2 avastamist on meie arusaam sellest, kuidas RAS mõjutabneerudja südame-veresoonkonna haiguste progresseerumine on laienenud. Viimase kahe aastakümne jooksul on ACE2 kaitsvat rolli (klassikalise RAS-i telje antagoniseeriva aktiveerimise osas) demonstreeritud paljudes kliinilistes ja eksperimentaalsetes tingimustes. ACEi/ARB-de positiivne mõju ACE2-Ang- (1-7)-MasR telje aktiveerimisele julgustas neid välja kirjutama patsientidele, kellel onneerudja südame-veresoonkonna haigused kuni COVID{0}} ilmnemiseni. Inimese viiruse retseptor on ACE2; ACEi/ARB-de varem vaidlustamata utiliidid on seega vaidlustatud. On oletatud, et ACEi/ARB kasutamine võib ACE2 retseptori ülesreguleerimise tõttu suurendada SARSCoV-2 infektsiooni riski; teaduslikud tõendid on aga minimaalsed. Praeguseks on kogunenud palju tõendeid, mis näitavad, et SARS-CoV{5}} infektsioon ei tähenda, et AKEi/ARB-ravi tuleks lõpetada patsientidel, kellele sellised ravimid on tavapäraselt näidustatud. Planeeritud suunatud uuringud [122 138] juhivad peagi COVID-19-nakkusega patsientide kliiniliste otsuste tegemist ACEi/ARB kontekstis.
