Alzheimeri tõvega võitlemise alternatiivsed eesmärgid: keskenduge astrotsüütidele, 3. osa

3.1. Astrotsüütide vananemise sihtimine

Vananemist peetakse üheks peamiseks riskiteguriks neurodegeneratiivsete haiguste, sealhulgas AD tekkes [220].

Inimeste vananedes vananevad järk-järgult kõik keha aspektid ja mälu pole erand. Siiski saame kasutada teatud meetodeid, et aeglustada vananemise mõju mälule ja säilitada terve aju.

Esiteks on head eluharjumused väga olulised terve aju säilitamiseks. Säilitage piisav uni, mõõdukas treening ja mõistlik toitumine. Uuringud on näidanud, et hiline üleval viibimine või pikaajaline une puudumine võib kahjustada ajurakke ja mõjutada mälu. Mõõdukas treening võib soodustada vereringet, suurendada hapnikuvarustust ja parandada ajufunktsiooni. Samal ajal peame järgima tervislikku toitumist ja tarbima rohkem valgu-, vitamiini- ja mineraalaineterikkaid toite, nagu kala, muna, oad jne.

Teiseks on aju kaitsmisel ja mälu parandamisel väga oluline ka uute teadmiste õppimine ja enda pidev proovilepanek. Näiteks võib uue keele õppimine või uue oskuse omandamine stimuleerida aju neuronite tegevust ja säilitada aju paindlikkust. Lisaks saab teatud raskusastmega intellektuaalsetes mängudes ja pusledes osaledes parandada ka ajutegevust ja säilitada mälu.

Lõpuks on positiivne suhtumine ja sotsiaalne tegevus väga oluline ka terve aju säilitamiseks ja mälu parandamiseks. Negatiivsed emotsioonid, nagu stress ja meeleolumuutused, toodavad stressihormoone, mis kahjustavad aju. Seetõttu on väga oluline mõista oma emotsioone ja hoida oma mentaliteet stabiilsena. Samal ajal saate liituda sotsiaalsete gruppidega, osaleda erinevates tegevustes, rikastada oma elu ja säilitada positiivset meeleolu.

Kokkuvõttes võib öelda, et kuigi vananemine mõjutab mälu, saame seda mõju edasi lükata ja säilitada terve aju heade eluharjumuste, uute teadmiste õppimise, positiivse suhtumise ja sotsiaalse tegevuse kaudu. Vaatame tulevikku ja tervitame paremat elu. On näha, et me peame oma mälu parandama ja Cistanche võib oluliselt parandada mälu, kuna suudab reguleerida ka neurotransmitterite tasakaalu, näiteks tõsta atsetüülkoliini ja kasvufaktorite taset, mis on mälu ja õppimise jaoks väga olulised. Lisaks võib Cistanche parandada verevoolu ja soodustada hapniku kohaletoimetamist, mis tagab aju piisava toitumise ja energia, parandades seeläbi aju elujõudu ja vastupidavust.

Mälu parandamiseks klõpsake teadmise lisandeid

Rakkude vananemise uuringud tõmbavad palju tähelepanu kui tulihingeline uurimisvaldkond [221 222] ja hiljutised tõendid näitavad, et astrotsütesentsil on AD patogeneesis kriitiline roll.

Aja möödudes ilmnevad astrotsüütidel omapärased rakulised ja molekulaarsed muutused, eeldades nn vananemisega seotud sekretoorset fenotüüpi (SASP) [223]. Sellega kaasneb põletikueelsete tsütokiinide, sealhulgas interleukiin(IL)-1 ja IL-6, kemokiinide ja proteinaaside ülesreguleerimine ja vabanemine [175,184,224].

Toimub vahepealsete filamentvalkude gliaalfibrillaarhappevalgu (GFAP) ja vimentiini üleekspressioon, samas kui neurotroofsed kasvufaktorid on alareguleeritud. Kromatiin läbib mitmeid modifikatsioone ja toimub p53, p21WAF1 ja p16INK4A ülesreguleerimine, mis viib püsiva rakutsükli peatamiseni [225, 226].

Need tunnused ei pruugi olla astrotsüütide spetsiifilised vananemismarkerid, kuna need on postmitootilised rakud, mis tavaliselt tervetes kudedes ei jagune [126]. Sellest hoolimata on vananemise üks levinumaid tunnuseid vananevate rakkude kuhjumine.

Bussian et al. näitasid, et vananevate astrotsüütide ja mikrogliia esinemine agressiivse tauopaatia hiiremudelis (PS19 hiired) soodustab hüperfosforüülitud tau agregaatide moodustumist.

P16INK4A-d ekspresseerivate vananevate rakkude eemaldamine geneetilise lähenemisviisi kaudu hoidis ära astroglioosi, tau hüperfosforüülimise, kortikaalsete ja hipokampuse neuronite degeneratsiooni ning säilitas transgeensed hiire kognitiivsed funktsioonid [182]. Võrreldavaid toimeid on saadud senolüütilise aine, suukaudselt aktiivse vähivastase ravimi ABT263 (navitoclax) testimisel, mis toimib Bcl-2 pärssijana.

Selle mehhanismi abil võib see ühend indutseerida apoptoosi spetsiifiliselt vananevates rakkudes [227]. Kogunenud vananemisastrotsüütide kliirens päästis in vivo ka kiirgusest põhjustatud halvenenud astrotsüütilise neurovaskulaarse sidumise ja hiirte kognitiivse jõudluse [181].

Teine aruanne näitas, et p53 inhibeeriva isovormi ∆133p53 üleekspressioon, mis on AD-s allareguleeritud, represseeris SASP-i pärast selle indutseerimist astrotsüütides kiirgusega kokkupuutel. ∆133p53 üleekspressioon soodustas ka DNA paranemist ning inhibeeris kiiritatud astrotsüütide poolt vahendatud neuropõletikku ja neurotoksilisust [183].

Algloomavastane ravim pentamidiin reguleerib p53 üles ja suurendab BAX/Bcl2 suhet, soodustades lõpuks apoptoosi kultiveeritud dastroglioomirakkudes [228], ja sellel on põletikuvastane toime hiirtel, kes saavad inimese A 42 hipokampusesse [229].

Lõpuks, fütoteraapia valdkonnast, näitasid in vitro uuringud, et Ginsenoside F1 pärsib SASP-i astrotsüütides, vähendades p38MAPK-sõltuvat NF-κB aktiivsust [184], mis on AD korral ülesreguleeritud rada.

3.2. Astrotsüütide glutamaadi transportijate sihtimine

Glutamaat on kesknärvisüsteemi peamine ergastav neurotransmitter, mille neurotransmissiooni reguleerivad täpselt nii neuronid kui ka gliiarakud [230]. Eelkõige vastutavad astrotsüüdid glutamaadi tagasihaarde eest sünaptilisest pilust ergastavate aminohapete transporterite (EAAT) kaudu.

EAAT-e on viis alatüüpi (EAAT1–EAAT5), butEAAT2 (glutamaadi transporter-1/GLT1) vastutab enam kui 90% glutamaadi omastamise eest [231]. Astrotsüütide sees muundatakse glutamaat glutamiini süntetaasi (GS) poolt peamiselt glutamiiniks ja suunatakse seejärel tagasi presünaptilisse neuronisse, mis kasutab seda glutamaadi uuesti sünteesimiseks.

Osa glutamaadist muundatakse gamma-aminovõihappeks (GABA), mis tavaliselt kataboliseerub. Glutamaadi-glutamiini süstik on glutamaadi homöostaasi ja seeläbi õppimise ja mälu jaoks ülioluline.

Kui süstik ei tööta, võib tekkida ebanormaalne glutamaadi stimulatsioon, mis on neurotoksiline [232]. Glutamaadi eksitotoksilisust on täheldatud AD korral ja see on korrelatsioonis kognitiivse langusega [232, 233].

Paralleelselt on AD transgeensetes loommudelites (5xFAD ja APP/PS1 hiired) täheldatud nii GABA akumuleerumist, mille kontsentratsioon on füsioloogilistes tingimustes madal inastrotsüüdid [234] [234], kui ka selle vabanemist reaktiivsetest astrotsüütidest, mille tulemuseks on mälupuudulikkus [235,236]. . Astrotsüütide GABA sisaldus näib aga järgivat vananemise ajal kellakujulist kõverat ega ole seotud A-ga [237].

Inimese surmajärgse AD ajud näitasid mitmete GABA transporterite ekspressiooni muutust kortikaalsetes ja hipokampuse piirkondades [238]. Seetõttu võib neurotransmitterite sisalduse ja nende transporterite ekspressiooni düsfunktsioonide vastu võitlemine AD korral tõenäoliselt kasulik olla.

Astrotsüütide GABA modulatsioonile suunatud uuringuid ei ole veel täielikult uuritud ja täiendavad uuringud on õigustatud. Selle asemel on glutamaadi transporteri funktsiooni ja ekspressiooni paranemist testitud erinevate aktivaatorite abil mitmete neuroloogiliste haiguste korral [239]; kuid AD mudelitega viidi läbi vähe uuringuid.

-laktaamantibiootikumid on ravimid, mis lisaks antibakteriaalsele toimele suurendavad GLT1 geeni transkriptsiooni [240,241]. Nende hulgas leiti, et tseftriaksoon leevendab AD patoloogiat, parandades APP/PS1 hiirte ruumilist õppimist ja mälu, reguleerides nii GS kui ka süsteemi N glutamiinitransporter 1 (SN1) ekspressiooni [185].

Teine inimestel kasutamiseks juba heaks kiidetud ravim on rilusool, mis on näidanud, et see parandab mälu jõudlust eakatel rottidel ja 5xFAD hiirtel [186 242]. Rilusool on neuroprotektiivne aine, mis on võimeline suurendama Na+--sõltuvat glutamaadi omastamise insünaptosoome annusest sõltuvas. viisil [243].

Rilusooli krooniline suukaudne manustamine hoiab ära vanusega seotud geeniekspressiooni muutused rottide hipokampuses [244] ning vähendab A 42 ja A 40 oligomeeride ning neuriitiliste naastude taset 5xFAD hiirtel [186]. Vaatamata sellele, et need tulemused on nii paljutõotavad, pole neid kliinikus veel tõlgitud.

3.3. Astrotsüütide metaboolse süsteemi sihtimine

Nagu me varem mainisime, võib astrotsüütide suutmatus toetada neuronaalset energiavajadust hõlbustada aju füsioloogilisest vananemisest patoloogiliseks muutumist.

Näiteks rasvhapete oksüdatsiooni metaboolsed produktid vähenevad AD ajal [245], muutes lipiidide metabolismi potentsiaalseks AD-ravi sihtmärgiks. Hiljuti leiti ühes in vitro uuringus, et peroksisoomi proliferaatoriga aktiveeritud retseptori proliferaatoriga aktiveeritud retseptori (PPAR) beeta/delta (PPAR /δ) aktiveerimine suurendab rasvhapete oksüdatsiooni [187].

Tõepoolest, rasvhapete oksüdatsiooni kiirust piirav ensüüm on karnitiini palmitoüültransferaas 1A (CPT1A), mis katalüüsib rasvhapete ülekandumist mitokondritesse, kus toimub oksüdatsioon.

Konttinen et al. testis sünteetilise PPAR /δ agonisti GW0742 mõju inimese astrotsüütidele, mis on saadud AD-patsientide pluripotentsetest tüvirakkudest (iPSC-dest), kellel oli PSEN1 (PSEN1∆E9) amüloidogeenne mutatsioon.

GW0742 suurendas CPT1a ekspressiooni, suurendades astrotsüütide rasvhapete oksüdatsiooni [187]. 5xFAD-hiirte poolt saadud primaarsetes astrotsüütides, millel on muutunud metaboolne profiil, muutis B5-vitamiini prekursorpantetiini manustamine mitmed A-nakkuse põhjustatud metaboolsed muutused, sealhulgas (i) glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi, ketoglutaraatdehüdrogenaasi aktiivsuse muutus. kompleks ja suktsinaatdehüdrogenaas; (ii) vähenenud ATP tootmine; ja (iii) hüpoksiast indutseeritava faktori -1 alfa muutunud ekspressioon, mis teadaolevalt kaitseb A toksilisuse eest.

Ravi pantetiiniga näitas mõningaid põletikuvastaseid toimeid, vähendades IL-1 ekspressiooni [188]. Samamoodi parandas astroglioomi rakuliini C6 töötlemine hüdroksütürosooliga, oliivides sisalduva peamise polüfenooliga, glükoosi metabolismi, mida varem muutis A (25–35) nakatamine, aktiveerides Akt [189].

Tõendid näitavad glükagoonilaadse peptiidi -1 (GLP-1) võimet parandada kognitiivseid puudujääke AD korral [246]. Zheng et al. äsja avaldati, et see toime on seotud GLP-1 võimega taastada in vitro A-indutseeritud glükolüüsi kahjustus astrotsüütides, aktiveerides PI3K/Akt raja [190].

Wangi jt hiljutine uuring. näitas, et metformiin, kliiniliselt kasutatav ahüpoglükeemiline ravim, avaldab kõrge glükoosikontsentratsiooniga töödeldud roti primaarsetes astrotsüütides põletikuvastast ja antioksüdantset toimet [191], tugevdades seost muutunud metabolismi ja põletikulise protsessi esilekutsumise vahel.

3.4. Astrotsüütide neurotropiinide ja kasvufaktorite ülesreguleerimine

Neurotroofsete tegurite tasakaalustamatus ja düsregulatsioon on seotud neurodegeneratiivsete haigustega, sealhulgas AD [247]. Ajust tuletatud neurotroofne faktor (BDNF) on seotud tunnetuse ja mälu kujunemisega, arvestades selle rolli sünaptilise plastilisuse moduleerimisel. Astrotsüüdid võivad vabastada neurotroofseid kasvufaktoreid, sealhulgas BDNF-i, avaldades neuronitele kaitsvat toimet [248].

Seega võib astrotsüütide neurotroofse faktori ekspressiooni ja vabanemise suurenemine olla AD terapeutiline lähenemisviis [249]. Sawamoto et al. leidis, et tsitruseliste flavonoid 3,5,6,7,8,30,40-heptametoksüflavon (HMF) avaldab neuroprotektiivset toimet, suurendades BDNF-i ekspressiooni astrotsüütides hiirte hipokampuses ja C6-glioomi rakuliinis.

BDNF-i suurenemise kutsus esile cAMP/ERK/CREB signaaliülekande aktiveerimine ja fosfodiesteraasi 4B ja 4D inhibeerimine [192]. Veel üks molekul, mis on võimeline ülesreguleerima BDNF-i ekspressiooni kultiveeritud astrotsüütides isketiapiin, laialdaselt kasutatav atüüpiline antipsühhootiline ravim [193]. Hiljuti avaldati artikkel, milles kasutati transgeeni kohaletoimetamist astrotsüütidesse, et saavutada BDNF-i ülesreguleerimine 5xFAD-hiirtel [194].

Täpsemalt, 5xFAD hiired ristati transgeensete pGFAPBDNF hiirtega, kes ekspresseerisid BDNF-i GFAP promootori all. Saadud transgeensetel hiirtel oli BDNF-i tase taastatud, võrreldes 5xFAD-hiirtega, kellel on selle neurotrofiini tase metsiktüüpi kolleegidega võrreldes vähenenud. BDNF-i taastamise tulemuseks oli ka kognitiivsete ülesannete paranemine ja sünaptilise plastilisuse paranemine [194].

Mõned uuringud on uurinud ka neuraalsete tüvirakkude siirdamise võimalikke kasulikke mõjusid AD mudelites. India rühm uuris A 42- põhjustatud vigastuse loommudelil inimese nabaväädi verest (hUCB) saadud liini negatiivseid tüvirakke (Lin-ve). Nad leidsid, et nende rakkude intrahippokampuse siirdamine konkreetses annuses ja ajastuses näitab potentsiaali muuta hippokampuse A 42-indutseeritud hiire kognitiivsed häired, mõõdetuna Morrise veelabürindi ja passiivse vältimise järgi, aneuroprotektiivse mehhanismi kaudu, mida tõenäoliselt vahendab BDNF-i ülesreguleerimine [195,250].

BDNF-TrkB raja blokeerimine TrkB inhibiitori süsteemse manustamisega tühistas Lin-ve raku siirdamise eelised. 42-Hiirtel ilmnes BDNF-i ja GFAP-i valgu- ja geeniekspressiooni vähenemine, mis Lin-ve raku siirdamisega kummutati. Mõningaid vähem selgeid mõjusid tuvastati ka nii gliiast tuletatud neurotroofse faktori (GDNF) kui ka ekspressioonitasemetes. tsiliaarne neurotroofne faktor (CNTF), mis väärib täiendavaid uuringuid [195].

AD patogeneesi mõjutab ka muutunud kasvufaktorite tootmine [251 252], sealhulgas fibroblastide kasvufaktor (FGF) 2 [247]. Eelkõige on FGF2 suurenenud mittereaktiivsete astrotsüütide arv seniilsete naastude ümber [253]. Eelmisel aastal Chen et al. näitasid, et FGF2-l on kaitsev toime A 42-indutseeritud tsütotoksilisuse vastu esmaselt kultiveeritud kortikalastrotsüütides.

Nende katsetes töödeldi A42-ga nakatatud primaarseid astrotsüüte kas kõrge või madala molekulmassiga FGF2 vormidega. FGF2 madalmolekulaarne isovorm soodustas astrotsüütide proliferatsiooni, suurendades c-Myc, Cyclin D1 ja Cyclin E ekspressiooni [196].

3.5. Astrotsüütidest juhitud amüloidi agregatsiooni ja kliirensi sihtimine

A kogunemine võib olla tingitud selle suurenenud sünteesi vähenenud kliirensist või mõlema kombinatsioonist. AD-ravi otsimisel on oluline uurimisvaldkond A-kliirens, mis sõltub vähemalt osaliselt astrotsüütidest.

Tõepoolest, astrotsüüdid suudavad omastada A-d ja seedida seda oma lüsosoomides. Siiski võib astrotsüüte lagundav masin alla neelduda, mis toob kaasa kahjulikud tagajärjed [254]. Leiti, et nii autofagia kui ka proteolüüsiga seotud valkude lüsosoomi funktsioonid ja geeniekspressioon on vananemise ja AD korral muutunud [255, 256]. Kaks sporaadilise AD väljakujunemise riskiga seotud apolipoproteiini eritavad astrotsüüdid ning need on seotud A agregatsiooni ja kliirensiga, apoE4 ja apoJ (tuntud ka kui klasteriin) [69,257].

Astrotsüütide poolt eritatud apoE4 seondub suure tihedusega lipoproteiini (HDL) sarnaste osakestega ja selle lipidatsiooni tase mõjutab A agregatsiooni ja kliirensit [258]. Chernick jt näitasid HDL-i mimeetilise peptiidi 4F võimet suurendada apoE4 lipidatsiooni inimese ja hiire primaarsetes astrotsüütides.

See neutraliseerib A-indutseeritud intratsellulaarse apoE4 akumulatsiooni, leevendades A kahjulikku mõju apoE õigele rakkude kaubitsemisele ja funktsionaalsusele [197]. Klastriin (Clu) on üldlevinud valk, mille funktsioonid pole veel selged, kuid uuringud on näidanud selle osalust A agregatsioonis, toksilisuses ja kliirensis. Clu neuroprotektiivsete ja kahjulike omaduste kohta on avaldatud vastuolulisi tulemusi [259 260].

Novel in vitro findings demonstrated a role for astrocytic Cluin promoting synapse formation and glutamatergic synaptic activity [199]. Wojtas et al.overexpressed Clu (>umbes 30%) selektiivselt APP/PS1 hiirte GFAP-positiivsetes astrotsüütides ja märkasid A akumulatsiooni ja fibrillaarsete ladestumise vähenemist nii ajukoores kui ka hipokampuses võrreldes kontrollloomadega.

Samades ajupiirkondades leidsid autorid, et Clu üleekspressioon oli seotud kortikaalsete ja hipokampuse düstroofsete neuriitide arvu vähenemisega [198]. Kooskõlas vähendamine (

Uued in vivo leiud näitasid, et Clu üleekspressioon astrotsüütides suurendab ergastavat neurotransmissiooni ja päästab sünaptilise puudujäägi Clu knockout hiirtel. Clu üleekspressioon 5xFAD hiirte GFAP-positiivsetes astrotsüütides vähendas naastude arvu ja suurust ning päästis presünaptilise düsfunktsiooni [199].

Teine molekul, mis näib soodustavat A kliirensit, on epigallokatehhiingallaat (EGCG), mis kuulub katehhiinide perekonda. Kultiveeritud astrotsüütides suurendab EKGC neprilüsiini (NEP) ekspressiooni, mis on üks olulisemaid A-d lagundavaid ensüüme ajus, hõlmates ka ERK ja fosfoinositiidi 3-kinaasi aktiveerimist [200].

Veelgi enam, n-3 polüküllastumata rasvhappeid (PUFA-sid) sisaldava kalaõli suukaudne manustamine osutus tõhusaks A-d eemaldades rasva{1}} transgeensete hiirte ajust [201], kuid mitte akvaporiinist (AQP). ) 4 knockout hiirt, mis viitab AQP4 valgu osalemisele, mis ekspresseeritakse selektiivselt astrotsüütides, A kliirensis.

Lisaks kaitseb PUFA manustamine AQP4 polarisatsiooni eest, mis tekib pärast A süsti [201], mis on astrotsüütide düsfunktsiooni märk [261].

3.6. Astrotsüütide reaktiivsuse, komplemendi kaskaadi, neuropõletiku ja oksüdatiivse stressi sihtimine

Neuropõletik mängib AD arengus ja progresseerumises keskset rolli. Tõepoolest, A-naastud on ümbritsetud aktiveeritud gliiarakkudega ja A ise viib astrotsüütide ja mikrogliia aktiveerumiseni koos põletikueelsete tegurite vabanemisega [97,262–264].

AD erinevate transgeensete hiiremudelite ajudel on aktiveeritud astrotsüüdid isegi enne naastude ja NFT-de ilmumist [265, 266]. Kui astroglioos tekib, toodavad reaktiivsed astrotsüüdid põletikumarkereid, nagu tuumori nekroosifaktor (TNF)-, IL-1 ja IL-6, ning kaltsineuriin, valgufosfataas, mis vahendab põletikulisi reaktsioone.

Seda seostatakse paljude rakuliste sündmustega, sealhulgas ülalmainitud komplemendi kaskaadi aktiveerumine, lämmastikoksiidi vabanemine ja ROS. See nähtus on tavaliselt seotud aju kaitsmise kavatsusega, eemaldades kahjustavad stiimulid (nt A-fibrillide fagotsütoos). . Siiski, kui seda pikendatakse üle füsioloogiliste piiride, oleks sellel kahjulik mõju.

Seetõttu võib astrotsüütide reaktiivsuse ja sellest tulenevalt sellega seotud komplemendi kaskaadi aktiveerimise, oksüdatiivse stressi ja põletikulise vastuse sihikule seadmine kujutada endast tõhusat ravistrateegiat AD puhul. Selliseid omadusi näidanud ühend on kannabidiool, Cannabis Sativa peamine mittepsühhoaktiivne komponent. 267].

Uuringud näitasid kannabidiooli toimet nii GFAP kui ka S100B mRNA ja valgu ekspressiooni, samuti neuroinflammatoorsete parameetrite vähendamisel erinevates AD mudelites [268–270]. Inimese AD ajus on komplemendi komponendi C3 sisaldus suurenenud ja seda ekspresseerivad reaktiivsed astrotsüüdid.

Selle suurenenud ekspressioon on vajalik neurodegeneratsiooni tekkeks [271]; seega võib selle sihtimine olla kasulik. Tõepoolest, Shi et al. võrreldi C3 ja transgeensete APP/PS1 hiirte vananenud naasturikaste transgeensete APP/PS1 hiirte väljatõrjumist (KO), et hinnata naastude patoloogiat, gliaalreaktsioone naastudele ja neuronaalset düsfunktsiooni ajus.

Nad leidsid, et C3 KO hiirtel oli A naastude keskel vähem gliiarakkude aktiveerumine võrreldes kontrollhiirtega, mis viitab sellele, et C3 astrotsüütide aktivatsiooni ja neuropõletiku alareguleerimine kontrollib AD-s [202].

Mc Manus et al. testis Bordetella Pertussis'e nakatumise mõju APP/PS1 hiirtel ja fingolimodi (FTY720) – FDA poolt heaks kiidetud immunomoduleeriva ravimi hulgiskleroosi raviks – manustamise võimalikku kasu.

Fingolimood vähendas kontrollhiirtega võrreldes infektsioonist põhjustatud BBB suurenenud läbilaskvust, GFAP-i immunoreaktiivsust ja A ladestusi. Primaarsete astrotsüütidega tehtud täiendavate in vitro katsete tulemused näitasid, et vähenenud A akumulatsiooni põhjustas fingolimood-indutseeritud astrotsüütide fagotsüütide võime suurenemine [203].

Kuna A aktiveerib astrotsüütilise põletiku, soodustades IL-1 vabanemist, Couturier et al. näitas, et selle A-indutseeritud põletikulise protsessi allareguleerimine suurendab A-fagotsütoosi astrotsüütides in vitro . See on tingitud kemokiini CCL3 vabanemisest, mis lõppkokkuvõttes parandab in vivo 5xFAD hiirte mälupuudulikkust [204].

Seetõttu kujutab see flogistiline sündmus ravimina kasutatavat terapeutilist sihtmärki, mida tuleb veel põhjalikult uurida. Viimastel aastatel on testitud mitmete molekulide võimet summutada astrotsüütide reaktiivsust AD-s [269 270 272 273], kuid ühtegi molekuli pole veel kliinikusse tõlgitud. MCI ja vaskulaarse dementsusega patsientidel on suurenenud lipokaliini 2 (Lcn2) tase CSF-s.

AD juhtudel (staadiumid V ja VI) suurenes Lcn2 immunoreaktiivsus naastude ümber paiknevates reaktiivsetes astrotsüütides ja reaktiivsetes mikrogliiades [274]. Astrotsüüdid on peamised Lcn2 tootjad ajus [275]. See valk osaleb mitmetes protsessides, sealhulgas põletikus, raua metabolismis, rakusurmas ja rakkude ellujäämises, moduleerides raku reaktsiooni A-le [275].

Staurenghi et al. näitasid, et oksüsteroolide suurenenud tase, mida täheldati kerge või raske AD ajus, millega kaasneb suurenenud Lcn2 tase, määrab selge morfoloogilise muutuse hiire primaarsetes astrotsüütides [276].

Hiljutises uuringus leiti, et raua kelaatijad deferoksamiin ja deferiproon vähendavad A-indutseeritud raua akumulatsiooni astrotsüütides ja inhibeerivad A-indutseeritud Lcn2, mis viitab sellele, et need molekulid on paljulubavad terapeutilised strateegiad AD vastu [205].

Uudne sünteesitud ühend Glu-DAPPD, mis sisaldab glükoosirühma, mis on seotud neuropõletikuvastase ainega N, N0-diatsetüül-p-fenüleendiamiiniga, näitas in vivo A-agregaatide ja astrotsüütide ja mikrogliia immunovärvimise vähenemist ning parandamist. kognitiivse funktsiooniga intransgeensed APP/PS1 hiired, kellele manustati krooniliselt kahe kuu jooksul [206].

For more information:1950477648nn@gmail.com