Alzheimeri tõvega võitlemise alternatiivsed eesmärgid: keskenduge astrotsüütidele, 4. osa

Hiljutised uuringud tuvastasid Januse kinaasi 2-signaali muunduri ja transkriptsiooni 3 aktivaatori (JAK2-STAT3) raja kui astrotsüütide reaktiivsuse esilekutsumise ja säilitamise võtmetee.

Transkriptsiooni aktivaatorid on geeniekspressiooni soodustavate valkude klass ja neil on neuroteaduse valdkonnas oluline roll. Üha enam uuringuid on näidanud, et transkriptsiooni aktivaatorid mängivad olulist rolli ka meie mälus.

Esiteks võivad transkriptsiooni aktivaatorid aidata ajurakke uute sünaptiliste ühenduste loomisel ja tugevdamisel. Need sünaptilised ühendused on neuraalse teabe edastamise aluseks ning meie õppimise ja mälu nurgakiviks. Seetõttu võib transkriptsiooni aktivaatorite roll aidata meil uusi teadmisi ja kogemusi paremini omandada.

Teiseks võivad transkriptsiooni aktivaatorid aidata meil ka mälestusi säilitada. Uuringud on näidanud, et transkriptsiooni aktivaatorite aktiveerimisega saame muuta mõned mälestused stabiilsemaks ja lihtsamini meeldejäävaks. See on väga oluline teabe jaoks, mida peame oma igapäevaelus meeles pidama, näiteks telefoninumbrid, marsruudid jne.

Lõpuks võivad transkriptsiooni aktivaatorid aidata ennetada ja leevendada ka mõningaid mäluhäireid, näiteks haigusi nagu Alzheimeri tõbi. Need haigused põhjustavad sageli ajurakkude ja sünapside apoptoosi, mis põhjustab mälukaotust. Transkriptsiooni aktivaatoreid aktiveerides saame aidata ajurakkudel ja sünapsidel paremini elujõudu säilitada, ennetades ja leevendades seeläbi neid mäluhäireid.

Seetõttu näeme, et transkriptsiooni aktivaatorid ja mälu on lahutamatud. Me saame mälu parandamiseks suurendada nende aktiivsust teatud meetoditega, nagu treening ja dieet. Vaadakem seda probleemi positiivselt ja ma usun, et teeme selles osas rohkem edusamme. On näha, et me peame parandama mälu ja Cistanche deserticola võib oluliselt parandada mälu, sest Cistanche deserticola on traditsiooniline Hiina meditsiin, millel on palju ainulaadseid toimeid, millest üks on mälu parandamine. Cistanche deserticola toime tuleneb selles sisalduvatest erinevatest toimeainetest, sealhulgas parkhape, polüsahhariidid, flavonoidglükosiidid jne. Need koostisosad võivad mitmel viisil edendada aju tervist.

Klõpsake käsul Tea lühiajalist mälu, kuidas parandada

Kasutades adenoviiruse kohaletoimetamise tehnikaid, reguleerisid autorid JAK2-STAT3 rada spetsiaalselt hipokampuse astrotsüütides alla või üles. Nad leidsid, et JAK2-STAT3 rada on vajalik ja piisav, et vallandada astrotsüütide reaktiivsus transgeensete APP hiirte hipokampuses, kontrollides ka mitmesuguste geenide geeniekspressiooni, millest paljud hõlmavad põletikulist protsessi.

Selle raja allareguleerimine vähendas ka A ladestusi ja parandas hiirte ruumilist õppimist, kuid mitte mälu taastamist. Teisest küljest andis JAK2-STAT3 raja ülesreguleerimine vastupidised ja kahjulikud tulemused [207].

Astrotsüüdid osalevad nii ROS-i tootmises kui ka kliirensis, samaaegselt AD-s leitud oksüdatiivse stressiga, mille vähenemist on testitud kui potentsiaalset terapeutilist sihtmärki. Huvitaval kombel on näidatud, et mobiiltelefonide raadiosageduslikud elektromagnetväljad (EMF) vähendavad nii A kui ka H2O2-indutseeritud ROS-i tootmist inimese ja roti primaarsetes astrotsüütides, samuti tsütosoolsete (p47-phox) vahelist ühist paiknemist. ) ja NADPH oksüdaasi membraani (gp{4}}phox) subühikud, mis näitab selle aktiivsuse pärssimist [212].

Hiljuti on uuritud teisi antioksüdantseid antotsüaniini ühendeid [277]. Nende hulgas on pelargonidiini, mis toimib östrogeeniretseptori agonistina, testitud rottidel, kes said intrahippokampuse süsti A (25–35).

Ravi pelargonidiiniga parandas Morrise veelabürindi testi tulemuslikkust. Võrreldes kontrollloomadega on tuvastatud kõrgem hipokampuse katalaasi ja atsetüülkoliinesteraasi aktiivsus, millega on kaasnenud madalam GFAP valgu ekspressioon, kuid indutseeritavas lämmastikoksiidi süntaasis (iNOS) ei ole muutusi [213]. Hiljuti on leitud, et ühend monastsiin aktiveerib mitmete antioksüdatiivsete geenide ekspressiooni. nagu SOD-1, SOD-2, SOD-3 ja HSP16.2 ning vähendavad A toksilisust tüvele C. elegans [214], mis viitab selle antioksüdantsele potentsiaalile.

Lisaks resveratrool [278], tokotrienool [279], epikatehhiinid [280], H-1, 2-ditiool-3-tioon [281], kurkumiin ja epigallokatehhiin-3-gallaat [282] on näidanud in vitro ja in vivo antioksüdantseid omadusi mitmel A-vahendatud toksilisuse ja AD mudelil. Astrotsüüdid reguleerivad aju homöostaasi põhiregulaatoritena ka intratsellulaarset Ca2+ kontsentratsiooni läbi keskmise juhtivusega kaltsiumi aktiveeritud. kaaliumikanal, KCa3.1.

See kanal osaleb aktiivselt AD-s täheldatud astroglioosi ajal astrotsüütide fenotüüpilistes muutustes. KCa3.1 knockout-hiirte kasutamisel paranesid mälupuudused, neuronite kadu, gliaalaktivatsioon, tau fosforüülimine ja insuliini signaalide puudulikkus võrreldes kontrollloomadega, muutes selle kanali AD-s huvitavaks farmakoloogiliseks sihtmärgiks [215].

Neuroinflammatoorse protsessi käigus vabanesid ATP ja ADPare naastude ümber, mis viib astrotsüütide poolt ekspresseeritud metabotroopsete P2Y1 purinoretseptorite (P2Y1R) aktiveerumiseni, mis suurendab spontaansete kaltsiumisündmuste kiirust [283].

P2Y1R inhibiitorite krooniline intratserebroventrikulaarne infusioon tõi kaasa astrotsüütide struktuurse ja funktsionaalse taastumise ning mälupuudulikkuse säilimise [216]. Kuna AD patsientidel on suurenenud Gs-seotud adenosiiniretseptori A2A inastrotsüütide tase, Orr et al. uuris in vivo astrotsüütide A2A retseptorite ablatsiooni, näidates, et see parandab pikaajalist mälu [284].

Astrotsüütide A2-retseptorite adenosiini tooni on samuti moduleeritud uue BBB-läbilaskva tasakaalustava nukleosiidtransporteri (ENT) inhibiitori J4 kaudu, mida testiti APP/PS1 hiirtel.

Eelkõige pärssis J4 ENT-de poolt läbiviidavat adenosiini ringlust rakuvälisest ruumist, mille tulemuseks oli ruumimälu vähenemise ärahoidmine, mis on AD-patsientide ühine tunnus [217]. Lisaks parandas istradefülliin, A2A retseptorite selektiivne antagonist, käitumistestide tulemuslikkust transgeensetel APP hiirtel [218].

3.7. Astrotsüütide modulatsioon vastavalt nende morfofunktsionaalsele seisundile: palmitoüületanoolamiidi juhtum

AD, nagu ka teiste neurodegeneratiivsete häirete korral, läbivad astrotsüüdid morfoloogilisi, biokeemilisi, metaboolseid ja transkriptsioonilisi muutusi, samuti füsioloogilist ümberkujunemist.

Kõik need ümberkorraldused võivad kaasa tuua ühe või mitme funktsiooni suurenemise või kadumise [126]. Seega ei tohiks astrotsüütide patoloogilised muutused viidata ainult hüpertroofiale. Tõepoolest, ka morfoloogiline atroofia võib kaasa aidata AD varajastele sünaptilistele ebaõnnestumistele ja kognitiivsetele puudujääkidele [126 285]. Nendel põhjustel võivad molekulid, mis on võimelised moduleerima astrotsüütide morfoloogiat ja funktsioone vastavalt nende reaktiivsele või atroofilisele seisundile, olla potentsiaalselt väärtuslikud terapeutilised ained.

Meile teadaolevalt on ainus molekul, mis on seni näidanud selliseid mõjusid, palmitoüületanoolamiid (PEA). PEA on looduslikult esinev etanoolamiidi ja palmitiinhappe amiid, mis on esmalt eraldatud sojaletsitiinist, munakollasest ja maapähklijahust. See toimib lipiidide sõnumitoojana, mis jäljendab mitmeid endokannabinoidipõhiseid toiminguid, kuigi see ei seostu kannabinoidiretseptoritega [286].

Meie ja teised rühmad oleme näidanud, et PEA-l on põletikuvastased ja neuroprotektiivsed omadused mitmetes A-indutseeritud toksilisuse ja AD prekliinilistes mudelites [287]. PEA in vitro nõrgendab A-indutseeritud GFAP ja S100B astrotsüütide ekspressiooni ning põletikueelsete molekulide vabanemist [273,288]. A neurotoksilisuse kirurgilises mudelis vähendas PEA-ravi astrotsüütide hüpertroofiat ja põletikumarkereid, sealhulgas iNOS, tsüklooksügenaas (COX)-2, IL-1 ja TNF- [289].

PEA näitas ka võimet kaitsta A-indutseeritud neuronite vähenenud elujõulisust ja kadu in vitro, ex vivo ja in vivo [208,209,286,289,290]. Neid tulemusi on kinnitatud ka 3xTg-AD hiirte prefrontaalsest ajukoorest pärinevate primaarsete astrotsüütide puhul, milles PEA soodustas neuronaalset elujõulisust [210]. Kõik need aruanded näitasid, et PEA avaldas neid toimeid PPAR-i kaudu, kasutades selektiivseid antagoniste, mida kinnitasid katsed mudelites, kus retseptor oli geneetiliselt eemaldatud [291–293].

Siiski näitasid uuringud, et PEA mõju võib hõlmata ka harvaesineva G-valguga seotud retseptorit55 [294] ja mööduvat retseptori potentsiaalset vanilloidset 1. tüüpi kanalit [295].

Peale selle võib PEA kaudselt aktiveerida kannabinoidi retseptoreid nn entourage-efekti [296] kaudu, toimides valesubstraadina rasvhapete amiidhüdrolaasile, ensüümile, mis osaleb endokannabinoidanandamiidi (AEA) metabolismis [297]. Tõepoolest, selle katabolismi vähenemise tõttu AEA tase tõuseb. Seega võib AEA omakorda seostuda kannabinoidiretseptoritega.

Üks PEA täiendav eripära on selle võime toimida autakoidse lokaalse vigastuse antagonistina, summutades seega nuumrakke, mida peetakse praegu AD progresseerumise ajal kriitilisteks mõjuteguriteks [298].

Sel viisil aitab PEA kaasa neuronite kaitsmisele eksitotoksilisuse eest [297]. Huvitaval kombel on nuumrakkude ja gliiarakkude vahelise ristkõne moduleerimine kujunemas väärtuslikuks lähenemisviisiks mitmete neuroinflammatoorsete ajupatoloogiate, sealhulgas AD raviks [299]. Mõned artiklid esitavad ulatusliku ülevaate PEAbioloogilistest funktsioonidest kesknärvisüsteemis [296 297 300].

Selle biosaadavuse ja tõhususe parandamiseks on sünteesitud PEA erinevaid koostisi, sealhulgas ultramikroniseeritud (um-PEA) ja PEA-oksasoliini vorme, samuti PEA kombinatsiooni luteoliiniga (Lut), antioksüdantse ühendiga, mis on ultramikroniseeritud koos (co-ultra PEA/ Lut). Roti hipokampuse viilude eeltöötlemine um-PEA-ga A42-ga vähendas oluliselt iNOS-i ja GFAP-i ekspressiooni [301].

Samuti taastas see lipopolüsahhariidi ja gamma-interferoonravi tõttu kahjustatud glioomi ja neuroblastoomi rakkude elujõulisuse, vähendades nii iNOS-i kui ka COX-i valgu ekspressiooni-2 [211]. Um-PEA näitas suukaudset biosaadavust ja selle kroonilist manustamist vähendas neuroinflammatoorseid markereid ja näitas neuroprotektiivset toimet 3xTg-AD hiirtel [210, 219, 302, 303].

Võrreldes 6-kuuste hipokampusi 12-kuuste 3xTg-AD hiirtega, ei ilmnenud noorematel loomadel astrotsüütide hüpertroofiat (mõõdetuna GFAP-i immunoreaktiivsuse suurenemisena), kuid neil oli pidev intensiivne neuropõletikuline protsess. iNOS, TNF-, kemokiinide ja interleukiinide kõrge tase, samas kui vanematel hiirtel ilmnes märkimisväärne astrotsüütide atroofia ilma neuropõletikuliste markerite suurenemiseta.

Krooniline subkutaanne eelravi um-PEA-ga 3 kuud takistas flogistilise protsessi teket 6-kuuste 3xTg-AD hiirte hipokampuses võrreldes vehiikuliga ravitud hiirtega. Um-PEA hoidis ära ka kognitiivsete ülesannete toimimise muutumise. ja vähendas tau valgu A moodustumist ja fosforüülimist hipokampuses [219].

Vehiikuliga ravitud 6-kuuste hiirte ajukoores tuvastati astrotsüütide hüpertroofia ja krooniline um-PEA ravi vähendas nii GFAP mRNA kui ka valgu ekspressiooni [210]. Huvitav on see, et 3xTgAD hiirtel, kes said um-PEA subkutaanset manustamist 3 kuud enne 12 kuu vanuselt testimist, taastus astrotsüütide GFAP immunoreaktiivsus mitte-Tg kontrollide tasemele, mis parandas ka nende tulemusi lühiajalise mälu käitumise hindamisel [219]. .

Need aruanded näitavad ühiselt, et um-PEA aitas vältida astrotsüütide hüpertroofiat või atroofiat. See näitab, et PEA käitus astrotsüütide morfoloogia ja raku reaktsioonivõime modulaatorina. See tuleneb praegusest vaatest, milles nähakse astrotsüütide reaktsioonivõimet areneva ja pöörduva protsessina, mis on põhjustatud välistest vallandajatest [126,304].

Prekliinilistes AD mudelites on testitud teist preparaati, mis ühendab ülalmainitud PEA toimed Luti antioksüdantsete toimetega. Co-ultra PEA/Lut näitas põletikuvastast ja antiapoptootilist toimet A 42-probleemiga roti hipokampuse lõikudes ja neuroblastoomirakkudes [301].

In vivo, kahenädalane ultra-PEA/Lut-i manustamine rottidele, kes said ühekordse intrahippokampuse infusiooni A 42, hoidis ära A-indutseeritud astrotsüütide hüpertroofia, samuti põletikueelsete tsütokiinide ja ensüümide geeniekspressiooni ülesreguleerimise, mida leiti rottidel, keda raviti sõidukit. Veelgi enam, co-ultra PEA/Lut takistas A-vahendatud geeniekspressiooni vähenemist nii gliaal- kui ka ajust pärinevate neurotrofiinide puhul [35].

Vaatamata nendele paljutõotavatele omadustele ei ole ükski uuring veel selgitanud PEA ja Lut'i seostamise sünergilisi toimemehhanisme. Olenemata sellest, kuna PEA/Luti koosmanustamist alustati samal päeval pärast kirurgilist infusiooni, et modelleerida A 42 esimest faasi. kogunemine nagu AD prodromaalses staadiumis, jäljendas ülalkirjeldatud uuring potentsiaalset terapeutilist sekkumist haiguse varases staadiumis. Tulemused toetavad väidet, et astrotsüütide sihtimine patoloogia alguses võib avaldada positiivset mõju.

Teised hiljutised uuringud toetavad seda seisukohta. Dr. Escartini rühma aruanded moduleerisid astrotsüütide aktivatsiooni 9-kuustes 3xTg-AD hiirtel. JAK2-STAT3 raja allareguleerimine taastas täielikult hiirte varajased sünaptilised ja pikaajalised potentsiatsiooni muutused [207], parandas lühiajalist mälu ja vähendas ärevuskäitumist [176], toetades seega hüpoteesi, et astrotsüütide sihtimine väga varases staadiumis AD võib olla kasulik.

Ultramikroniseeritud või kaasmikroniseeritud PEA potentsiaalset translatsiooniväärtust AD ennetava ravistrateegiana kinnitab selle ohutus ja talutavus, kuna see on juba inim- ja veterinaarravimite turul meditsiiniliseks eriotstarbeks ettenähtud toiduna ja täiendsöödana.

Inimestel on läbi viidud mõned üksikud või üksikud uuringud, mis on näidanud soodsaid tulemusi MCI ja frontotemporaalse dementsuse [305, 306] parandamisel, insuldist taastumisel [307] ja neuropõletikuga seotud neuropaatilise valu leevendamisel [308].

4. Järeldused

Vaatamata spasmilistele alus- ja meditsiiniuuringutele ning heakskiidetud ravimeetodite olemasolule on suur rahuldamata kliiniline vajadus AD tõhusate ravimeetodite järele, eriti selliste ravimeetodite järele, mis on mõeldud patoloogia bioloogilise aluse käsitlemiseks, et soodsalt muuta selle pikaajalist kulgu. Praegu heakskiidetud ravimid ei ole suunatud AD aluseks olevale patoloogiale, kuna neil on vaid tagasihoidlik kasulik toime väikesele patsientide alamrühmale.

Pealegi ei ole saadaval ühtegi ravi, mis aitaks võidelda AD vastu selle varases staadiumis, mis võiks olla parim aeg ravi alustamiseks. Tõepoolest, ladestumine amüloidnaastudeks, millele järgnevad neurodegeneratsiooni markerid, tau patoloogia ja aju mahu vähenemine, algab aastakümneid enne jälgitavate kliiniliste tunnuste ilmnemist.

Astrotsüütide düsfunktsioonid on seotud AD-s täheldatud molekulaarsete muutustega, mis on seega paljulubav sihtmärk haiguse juhtimiseks. Kuid astrotsüütides esinevad morfofunktsionaalsed muutused varieeruvad sõltuvalt patoloogia staadiumist. Seetõttu võivad molekulid, mis on võimelised korrigeerima astrotsüütide düsfunktsioone, kujutada endast paljulubavat farmakoloogilist strateegiat.

Kirjanduse leide vaadates on seni ainus ühend, mis näib seda mõju avaldavat, PEA.

Meie eelmine uuring näitas tõepoolest PEA võimet normaliseerida astrotsüütide muutusi, mida täheldati AD eksperimentaalses mudelis, 3xTg-AD hiirtel, millel on nägu, konstruktsioon ja ennustav kehtivus, viies need tagasi homöostaatilise seisundi juurde. See ja muud võimalused uuteks terapeutilisteks lähenemisviisideks on oluliseks hüppelauaks veel ravimatu haiguse, nagu AD, ravimeetodite väljatöötamiseks.

Autori kaastööd: Conceptualization, CS; ressursid, CS ja LS; kirjutamine-originaal mustandi ettevalmistus, RF, MV ja CS; jooniste ja tabelite koostamine, GM, RF ja MV; kirjutamine-ülevaatus ja toimetamine, MV, LS ja CS Kõik autorid on käsikirja avaldatud versiooni läbi lugenud ja sellega nõustunud.

Rahastamine: see uurimus ei saanud välist rahastamist.

Institutsioonilise läbivaatamise nõukogu avaldus: Ei kohaldata.

Teavitatud nõusoleku avaldus: Ei kohaldata.

Huvide konflikt: Marta Valenza avalikustab varasema töölepingu (2019–2020) ettevõttega Epitech Group SpA, mis oli käesoleva ülevaateartikli koostamise ajal juba suletud. Teised autorid ei kinnita huvide konflikti.

Viited

1. FDA. Perifeerse ja kesknärvisüsteemi ravimite nõuandekomitee (PCNS) koosolek. 2020. Veebis saadaval: https://www.fda.gov/advisorycommittees/advisory-committee-calendar/november-6-2020-meeting-peripheral-andcentral-nervous-system-drugs-advisory-committee-meeting (juurdepääs 6. november 2020).

2. Sevigny, J.; Chiao, P.; Bussiere, T.; Weinreb, PH; Williams, L.; Maier, M.; Dunstan, R.; Salloway, S.; Chen, T.; Ling, Y.; et al. Antikeha aducanumab vähendab Alzheimeri tõve korral Abeta naastud. Loodus 2016, 537, 50–56. [CrossRef]

3. Ayton, S.; Bush, AI beeta-amüloid: teadaolevad tundmatud. Aging Res. Rev. 2021, 65, 101212. [CrossRef]

4. 2020. aasta Alzheimeri tõve faktid ja arvud. Alzheimeri dementsus. 2020, 16, 391–460. [CrossRef]

5. Reitz, C.; Rogaeva, E.; Beecham, GW Hiline algus vs mittemendellik varakult algav Alzheimeri tõbi: eristus ilma erinevusteta? Neurol. Genet. 2020, 6, e512. [CrossRef]

6. Matsuzaki, T.; Sasaki, K.; Tanizaki, Y.; Hata, J.; Fujimi, K.; Matsui, Y.; Sekita, A.; Suzuki, SO; Kanba, S.; Kiyohara, Y.; et al. Insuliiniresistentsust seostatakse Alzheimeri tõve patoloogiaga: Hisayama uuring. Neurology 2010, 75, 764–770. [CrossRef]

7. Ott, BR; Lafleche, G.; Whelihan, WM; Buongiorno, GW; Albert, MS; Fogel, BS Vähenenud teadlikkus Alzheimeri tõve puudujääkidest. Alzheimeri dis. Assoc. Häire. 1996, 10, 68–76. [CrossRef] [PubMed]

8. Kivipelto, M.; Mangialasche, F.; Ngandu, T. Elustiili sekkumised kognitiivsete häirete, dementsuse ja Alzheimeri tõve ennetamiseks. Nat. Rev Neurol. 2018, 14, 653–666. [CrossRef]

9. Steen, E.; Terry, BM; Rivera, EJ; Cannon, JL; Neely, TR; Tavares, R.; Xu, XJ; Wands, JR; de la Monte, SM Häiritud insuliini ja insuliinitaolise kasvufaktori ekspressioon ja signalisatsioonimehhanismid Alzheimeri tõve korral – kas see on 3. tüüpi diabeet? J. AlzheimersDis. 2005, 7, 63–80. [CrossRef]

10. Kraana, PK; Walker, R.; Hubbard, RA; Li, G.; Nathan, DM; Zheng, H.; Haneuse, S.; Käsitöö, S.; Montine, TJ; Kahn, SE; et al.Glükoositase ja dementsuse risk. N. Ingl. J. Med. 2013, 369, 540–548. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com