Kurkuminoidide antioksüdantsete omaduste tehnika tase neurodegeneratiivsete haiguste korral, 4. osa

Kuigi kurkumiinil on suurepärane terapeutiline potentsiaal AD vastu, võib selle halb biosaadavus ja biojaotus vähendada selle efektiivsust. Selles kontekstis hindasid Fidelis jt antioksüdantide ja antidepressantide toimet, kasutades kurkumiiniga laetud lipiidituumakapsleid (NLC C) Šveitsi isastel hiirtel, kes reprodutseerisid AD mudeleid.

Depressiooni ja mälu seos on pälvinud palju tähelepanu. Paljud uuringud näitavad, et depressioon võib mõjutada inimese mälu, kuid tagajärjed ei ole püsivad.

Depressioon võib inimeste ajus põhjustada mõningaid keemilisi muutusi, näiteks lämmastikoksiidi või dopamiini taseme langust, mis mõjutab aju kognitiivset funktsiooni, vähendab inimeste tähelepanu ja keskendumisvõimet ning viib mälu halvenemiseni.

Depressioon võib põhjustada ka inimeste ajus struktuurseid muutusi. Näiteks võivad depressiooniga inimestel olla väiksemad hipokampused – ajupiirkond, mis mõjutab mälu ja meeleolu. Lisaks võivad depressiooniga inimesed teatud ülesannete täitmisel kasutada erinevaid ajupiirkondi, mis võivad samuti mõjutada mälu.

See mõju ei ole aga püsiv. Kui depressiooni ravitakse ja inimesed paranevad, paranevad ka nende mälestused. Lisaks näitavad mõned uuringud, et mäluharjutused, nagu mälumängud või uute materjalide õppimine, võivad aidata parandada mälu ja leevendada depressiooni sümptomeid.

Ehkki depressioon võib mõjutada inimese mälu, on inimestel palju võimalusi selle mõju leevendamiseks. Saades tõhusat ravi, treenides ja toitudes õigesti ning suhtudes elusse positiivselt, saavad inimesed depressiooni tagajärgedest üle saada ning elada tervislikumat ja aktiivsemat elu. On näha, et me peame parandama mälu ja Cistanche deserticola võib oluliselt parandada mälu, sest Cistanche deserticola on traditsiooniline Hiina ravimmaterjal, millel on palju ainulaadseid toimeid, millest üks on mälu parandamine. Cistanche deserticola efektiivsus tuleneb paljudest selles sisalduvatest toimeainetest, sealhulgas parkhape, polüsahhariidid, flavonoidglükosiidid jne. Need koostisosad võivad mitmel viisil edendada aju tervist.

Mälu suurendamiseks klõpsake valikul Tea toidulisandeid

AD-mudeli esilekutsumiseks manustati intratserebroventrikulaarselt agregeeritud atsetüül A 25–35 (3 nmol/3µL). Kurkumiini manustati intragastraalselt, et ületada selle madal biosaadavus.

Hiiri töödeldi eelnevalt NLC C-ga (10 mg/kg) iga 48 tunni järel 12 päeva jooksul. Käesoleva uuringu tulemused näitasid, et NLC C vähendas ROS-i taset ja reguleeris antioksüdantsete ensüümide, nagu SOD ja CAT, taset, mida tõstis ravi A 25–35-ga prefrontaalses ajukoores. Hipokampuses tehtud uuringud ei näidanud siiski olulisi erinevusi, kuid NCL C põhjustas SOD / CAT suhte suurenemise.

Seetõttu osutus NLC C tõhusaks ravivahendiks A 25–35 poolt indutseeritud oksüdatiivse stressi vastu prefrontaalses ajukoores ning samuti osutus tõhusaks A 25–35 infusioonist põhjustatud depressiivse käitumise leevendamisel [97]. Samuti Malvajerd et al. hindas NLC C mõju isastele Sprague-Dawley rottideleA 1–42-, keda raviti AD mudeli esilekutsumiseks.

Intratserebroventrikulaarselt manustatud NLC C (4 mg/kg) ravi näitas A 1–42 ravist põhjustatud oksüdatiivse stressi üldist vähenemist rottide hipokampuse koes. Täpsemalt näitasid tulemused MDA, ROS taseme ja lipiidide peroksüdatsiooni vähenemist hipokampuse koes, mis näitab, et kurkumiin neutraliseerib oksüdatiivset stressi.

Lisaks leidsid teadlased tioolide sisalduse suurenemist, mis on omane nende antioksüdantsete omaduste tõttu. Märkimisväärne leid, hinnati ka ADP/ATP suhet, see vähenes NLC C ravis võrreldes võltsrühmaga.

NLC C efektiivsust kurkumiini ajju kohaletoimetamisel kinnitas ka ruumilise mälu paranemine rottidel. Need tõendid kinnitasid kurkumiini antioksüdantseid omadusi ja tõestasid, et NLC C on hea vektor ajus optimaalse kontsentratsiooni saavutamiseks [111].

5.3. Kurkumiini antioksüdantne toime kliinilises uuringus

Viidi läbi mõned kliinilised uuringud, et uurida CBD tõhususe võimalikke mõjusid AD ravis. Rühm Hiina teadlasi viis läbi faasi 1/2 uuringu (NCT00164749), et hinnata kurkumiini efektiivsust AD progresseerumise aeglustamisel.

Selles uuringus osales 36 patsienti (50-aastased ja vanemad), kelle kognitiivse funktsiooni ja mälu järkjärguline langus oli vähemalt kuus kuud kestnud. Patsiente raviti platseeboga või 1 või 4 g kurkumiini päevas.

Lisaks raviti kõiki patsiente 120 mg hõlmikpuu ekstraktiga päevas. Kõiki osalejaid jälgiti algtasemel, 1, 3 ja 6 kuud pärast ravi. Uuringu esmane tulemus oli kurkumiini ohutuse hindamine, et oleks võimalik kavandada suurem uuring kurkumiini AT-vastaseks testimiseks.

Uuringu teisene eesmärk oli luua kurkumiinist kasutatav biokeemiline mehhanism ja selgitada, milline kahest annusest oli tõhusam. Seetõttu analüüsiti vereproove, et hinnata, kas kurkumiin võib vähendada A- ja oksüdatiivse stressiga seotud valkude taset, et mõõta isoprostaani, A-valgu, metallide ja kolesterooli taset.

Viidi läbi kognitiivsed testid, et hinnata kurkumiini mõju AD-le tüüpilistele kognitiivsetele häiretele. Kokkuvõttes aitavad selle uuringu tulemused meil mõista, kas kurkumiini saab kasutada AD progresseerumise edasilükkamiseks. Täieliku 2. faasi uuringu (NCT00099710), topeltpime, eesmärk oli hinnata kurkumiin C3 kahe annuse ohutust ja talutavust. Complex ® kerge või mõõduka AD-ga patsientidel.

Uuringusse kaasati 33 patsienti (50-aastased ja vanemad), kes randomiseeriti saama ühte kahest suukaudse kurkumiini (2 või 4 mg) annusest või platseebot esimese kuue uuringukuu jooksul.

Kuue kuu pärast said platseeborühma patsiendid ühe kahest kurkumiini annusest, mis pikendas uuringut veel kuue kuuni. Osalejad külastasid 12-kuu jooksul seitse külastust. Nende visiitide ajal viidi läbi füüsilised ja neuroloogilised uuringud, rutiinsed laboratoorsed testid ja neuropsühholoogilised hinnangud.

Täpsemalt kasutati ravi kliiniliste tulemuste hindamiseks Alzheimeri tõve hindamisskaalat, kognitiivset alamosa (ADAS-Cog), neuropsühhiaatrilise inventuuri (NPI) tööriista ja Alzheimeri tõve koostööuuringuid igapäevaelus (ADCS-ADL). Samuti tehti vere- ja tserebrospinaalvedeliku analüüsid, et hinnata kurkumiini omastamist organismis ning selle võimalikku antioksüdantset ja põletikuvastast toimet.

Osa uuringu tulemustest avaldati Ringman JM jt uuringus. Selles uuringus esitasid autorid ainult efektiivsuse andmed 6 kuud pärast ravi ja kurkumiini taluvusnäitajad kuni 12 kuu jooksul.

Pärast üheaastast ravi oli kurkumiin hästi talutav; 33 uuringusse kaasatud patsiendist loobus raskete seedetrakti sümptomite tõttu uuringust ainult kolm. Kuid uuringutulemused ei esitanud kliinilisi andmeid kurkumiini efektiivsuse kohta AD vastu. Tõepoolest, ADAS-Cog, NPI ja ADCS-ADL skoorides ei olnud ravirühmade vahel olulisi erinevusi.

Samuti ei täheldatud olulisi muutusi plasma ja tserebrospinaalvedeliku tasemetes A 1–40, A 1–42, tau ja p-tau. Lisaks näib kurkumiin olevat näidanud madalat biosaadavust.

Kokkuvõtteks võib öelda, et halb biosaadavus, kliiniliste andmete puudumine, mis näitaksid kurkumiini efektiivsust AD-s, ja andmete osaline avaldamine, ei võimalda selle uuringu põhjal teha lõplikke järeldusi, selle mõistmiseks on vaja täiendavaid vaatlusi ja pikaajalisi kliinilisi uuringuid. mehhanismid, mida kurkumiin oma kasulike mõjude avaldamiseks kasutab.

Kurkumiini halva biosaadavuse tõttu, mis ei võimalda kliinilistes uuringutes positiivseid tulemusi, kavandati 2. faasi kliiniline uuring (NCT01001637), et teha kindlaks kõrge biosaadavusega kurkumiini, tahke lipiidse kurkumiini osakese (SLCCor Longvida) efektiivsus ja ohutus. Uuringus osales 26 mõõduka või raske AD-ga osalejat (50–80 aastat).

Patsiendid jagati juhuslikult rühmadesse, kes said platseebot, ja rühma, keda raviti suukaudse kurkumiini ravimvormiga annuses 2000 mg või 3000 mg päevas. Uuringu esmane tulemus oli hinnata kurkumiini koostise efektiivsust AD patsientide vaimsetele võimetele 2 kuud pärast ravi. Uuringu eesmärk oli hinnata ka muutusi seerumi A kontsentratsioonis.

Uuringu tulemusi pole veel avaldatud, kuid need aitavad mõista kurkumiini tahke-lipiidosakeste suukaudset annustamist ja hinnata selle ohutust. Lisaks aitavad andmed mõista, kas formuleeritud kurkumiin põhjustab mälupuudulikkuse paranemist ja mõjutab AD biomarkereid paremini kui formuleerimata kurkumiin.

Kokkuvõttes näitasid prekliinilised leiud, et kurkuminoidid inhibeerivad eeltöötluse ajal A agregatsiooni, nõrgendavad tau hüperfosforüülimist ja seega parandavad kognitiivset funktsiooni ja takistavad dementsuse teket (tabel 2).

Siiski on vähe kliinilisi uuringuid, mis näitavad kurkuminoidravi efektiivsust haiguse kerge keskmise staadiumiga AD patsientidel. Seega on vaja täiendavaid uuringuid, et julgustada kurkuminoidide kasutamist AD ravis kehtivate terapeutiliste vahenditena.

6. Amüotroofne lateraalskleroos

ALS on neurodegeneratiivne haigus, mida iseloomustab nii ülemiste kui ka alumiste motoorsete neuronite progresseeruv degeneratsioon, mille tulemuseks on lihaste atroofia ja järkjärguline halvatus, mis tavaliselt põhjustab hingamispuudulikkust [112].

Hingamispuudulikkus tekib tavaliselt 2–5 aasta jooksul pärast diagnoosimist hingamislihaste haaratuse tõttu. Veelgi enam, umbes 50% ALS-i patsientidest ilmnevad otsmiku- ja oimusagara düsfunktsioonid, samas kui umbes 15% ALS-iga patsientidest ilmneb teatud määral motoorne kaasatus [113]. Umbes 10% ALS-i põdevatest patsientidest järgivad perekondlikku mustrit, enamasti autosoomne dominantne (perekondlik ALS), samas kui 90% on geneetiline (sporaadiline ALS).

Praeguseks on seostatud mitmeid ALS-iga seotud geenimutatsioone, sealhulgas superoksiiddismutaas 1 (SOD1), TAR DNA-d siduv valk 43 (TDP43) ja sarkoomiga sulandunud / sarkoomi (FUS) geenidesse ümber paigutatud.

ALS-i etioloogiat ei mõisteta täielikult, kuid nagu ka teised neurodegeneratiivsed haigused, on see multifaktoriaalne patoloogia [114]. Kindlasti on glutamaadist põhjustatud eksitotoksilisus, mikrogliaaktivatsioon, apoptoos, neuropõletik, oksüdatiivne stress ja mitokondriaalne düsfunktsioon kõik tegurid, mis mängivad selle haiguse patogeneesis võtmerolli [115, 116].

Mitmed uuringud on näidanud oksüdatiivse stressi olulist rolli ALS-i arengus ja progresseerumises. Tõepoolest, mutantseid või metsiktüüpi TDP-43 geene ekspresseerivates NSC-34 rakkudes on kinnitatud ROS-i akumulatsioonist tingitud oksüdatiivsed kahjustused [117].

Oksüdatiivne stress põhjustab muutusi redokssignaalides, mis süvendavad muid patofüsioloogilisi protsesse, nagu eksitotoksilisus [118], mitokondriaalsed kahjustused [119], muutused astrotsüütide ja mikrogliia signaalides [120, 121], mis põhjustavad motoorsete neuronite kahjustusi. Ravi antioksüdantsete ühenditega võib ALS-i loommudelites aeglustada haiguse progresseerumist [122,123].

TDP{0}} mutandiga transfekteeritud motoorsete neuronrakkude liinides sisalduv kurkumiin vähendab oksüdatiivset stressi ja kaitseb rakke mitokondriaalsete kahjustuste eest [124,125]. Lisaks aktiveerib kurkumiin seljaaju primaarsed astrotsüüdid Nrf2 sihtgeeni. Kuna Nrf2 on antioksüdantsete geenide regulaator, võib selle antioksüdantide raja aktiveerimine olla kehtiv ravistrateegia, mida kurkumiin kasutab seljaaju motoorsete neuronite kadumise vältimiseks [126].

Sellega seoses on Chico L. et al. hindas kurkumiini toimet ALS-iga patsientidele. Patsiendid randomiseeriti kahte rühma, üks rühm sai kolm kuud platseebot ja seejärel suukaudset kurkumiini (600 mg päevas, Brainoil) kolmeks kuuks. Samal ajal kui teist rühma raviti kurkumiiniga kuus kuud (600 mg päevas, Brainoil). ).

Hindamine viidi läbi algtasemel kolme kuu pärast ja kuue kuu pärast. Viidi läbi kliinilised hinnangud ja mõõdeti oksüdatiivse stressi biomarkereid, sealhulgas oksüdatiivseid valguprodukte (AOPP), raudhappe redutseerimisvõimet (FRAP), üldtioole (T-SH) ja laktaati, mida võrreldi kontrollrühmaga.

Kogu uuringu vältel näitas algusest peale kurkumiini saanud rühm stabiilset muudetud amüotroofilise lateraalskleroosi funktsionaalse hindamisskaala (ALSFRS-R) skoori. Lisaks näitas see rühm alati AOPP vähenemist (p < 0,01), mida A-rühmas ei täheldatud. Kuue kuu jooksul manustatud kurkumiin säilitas samuti stabiilse FRAP ja vähenes laktaadisisaldus.

Lisaks näitasid uuringusse kaasatud ALS-iga patsiendid oksüdatiivse stressi suurenemist võrreldes tervete isikutega. Kuid ravi kurkumiiniga vähendas oksüdatiivset stressi. Seega näitas kurkumiini suukaudne lisamine julgustavaid andmeid, mis näitavad haiguse progresseerumise kerget aeglustumist, aeroobse metabolismi paranemist ja oksüdatiivsete kahjustuste vähendamist [127].

Kurkumiini mõju hinnatakse ka teises kliinilises uuringus, mida veel ei uurita. Käimasolev uuring, mis on registreeritud saidil ClinicalTrials.gov (juurdepääs 12. veebruaril 2021) (NCT04654689), kavatseb hinnata kurkumiini toimet, mida kasutatakse koos teise polüfenooli, resveratrooliga. Uuringusse kaasati 100 ALS-i patsienti (üle 18-aastased) vähemalt 6 kuuks ja randomiseeriti kahte rühma.

Üks rühm saab 6 kuu jooksul ühekordse päevase annuse resveratrooli (75 mg) ja kurkumiini (200 mg) liposoomide kombinatsiooni dutasteriidiga. Teine rühm saab platseebot samas annuses ja sama aja jooksul. Platseebo sisaldab liposomaalsete polüfenoolide asendajana sahharoosi ja dutasteriidi asemel mikrokristallilise metüültselluloosi pehmet kapslit.

Uuringu käigus hinnatakse uuringu alguses, kolm kuud ja kuus kuud pärast ravi. Patsiendid läbivad kliinilised hindamised, kasutades funktsionaalseid, kognitiivseid ja käitumuslikke teste ALSFRS-R abil, elektromüograafiat ja sunnitud elutähtsate võimete hindamist. Lisaks sellele, et hinnata ravist põhjustatud võimalikke antioksüdantseid ja põletikuvastaseid toimeid, määratakse põletikuliste tsütokiinide kvantitatiivsed plasmamõõtmised. nagu plasma IL-6 ja TNF- ning oksüdatiivse stressi markerid, nagu Trolox Equivalent Antioxidant Capacity (TEAC), 8-oksoguaniin ja MDA.

Nende ühendite kasutamine liposoomides või nanoosakestes suurendab nende stabiilsust, biosaadavust ja antioksüdandi imendumist. Nanobiotehnoloogia kasutamine kurkumiiniga (80 mg/päevas) ALS-i põdevate patsientide ravis on andnud positiivseid tulemusi, mis näitavad, et nanokurkumiin on ohutu ja võib parandada haiguse kulgu, ning osutunud kehtivaks ravistrateegiaks täiendav ravi ALS-iga patsientidel [128].

Seetõttu on selle kliinilise uuringu tulemused kasulikud nende ühendite kaitsva toime mehhanismide mõistmisel. Lisaks on vaja hinnata, kas looduslikud ühendid, nagu kurkumiin, võiksid olla ALS-i põdevatel patsientidel sobiv ravistrateegia. Need tulemused viitavad sellele, et kurkuminoidid võivad oma antioksüdantse toime tõttu ära hoida motoorsete neuronite kadu.

Huvitav on see, et ALS-i patsientide ravi kurkumiiniga on ohutu ja kasulik haiguse progresseerumise parandamiseks ja ennetamiseks. Seetõttu julgustavad need andmed kasutama kurkuminoide ALS-i ravis ravistrateegiana.

7. Järeldused

See ülevaade võttis kokku uuringud, mis hindavad kurkuminoidide antioksüdantseid omadusi, mis on seotud nende potentsiaalse neuroprotektiivse toimega. Täpsemalt tõstavad kurkuminoidid esile võimsaid antioksüdantseid toimeid Akt/Nrf2 raja aktiveerimise kaudu (joonis 3). Mitmed prekliinilised uuringud on näidanud, et kurkuminoididel on terapeutiline toime AD, PD ja ALS vastu. Siiski puuduvad PD kliinilised uuringud. Selle asemel on AD ja ALS-i kohta registreeritud vähe kliinilisi uuringuid ning piiratud tulemused näitasid kurkuminoidide efektiivsust ja ohutust. Seetõttu on kurkuminoidide kliinilisse praktikasse kaasamiseks vajalikud kliinilised uuringud.

Autori kaastööd: Conceptualization, EM ja PB; kirjutamine-originaalkavandite ettevalmistamine, SSja CS; kirjutamine-retsensioon ja toimetamine, EM; järelevalve, EM; rahastamise omandamine, PB Kõik autorid on käsikirja avaldatud versiooni läbi lugenud ja sellega nõustunud.

Rahastamine: seda uuringut toetas Itaalia tervishoiuministeerium Current Research Funds 2020.

Institutsioonilise läbivaatamise nõukogu avaldus: Ei kohaldata.

Teavitatud nõusoleku avaldus: Ei kohaldata.

Andmete kättesaadavuse avaldus: selles uuringus uusi andmeid ei loodud ega analüüsitud. Andmete jagamine selle artikli puhul ei kehti.

Tänuavaldused: Autorid soovivad tänada Itaalia tervishoiuministeeriumi.

Huvide konflikt: autorid ei deklareeri huvide konflikti.

Viited

1. KES. WHO meetodid ja andmeallikad globaalse haiguskoormuse prognoosimiseks 2000–2011; Tervisestatistika ja infosüsteemide osakond: Genf, Šveits, 2013; Veebis saadaval: http://www.who.int/healthinfo/statistics/GlobalDALYmethods_2000_2011.pdf?ua=1 (juurdepääs 6. novembril 2020).

2. Olofsson, PS; Rosas-Ballina, M.; Levine, YA; Tracey, KJ Põletiku ümbermõtestamine: Neuraalsed ahelad immuunsuse reguleerimisel. Immunol. Rev. 2012, 248, 188–204. [CrossRef] [PubMed]

3. Barnham, KJ; Masters, CL; Bush, AI Neurodegeneratiivsed haigused ja oksüdatiivne stress. Nat. Rev. Drug Discov. 2004, 3, 205–214.[CrossRef]

4. Hsieh, HL; Yang, CM Redokssignaali roll neuropõletike ja neurodegeneratiivsete haiguste korral. Biomed. Res. Int. 2013, 2013, 484613. [CrossRef] [PubMed]

5. Schieber, M.; Chandel, NS ROS Funktsioon redokssignalisatsioonis ja oksüdatiivses stressis. Curr. Biol. 2014, 24, R453–R462. [CrossRef]

6. Guzman-Martinez, L.; Maccioni, RB; Andrade, V.; Navarrete, LP; Pastor, MG; Ramos-Escobar, N. Neuropõletik kui neurodegeneratiivsete häirete ühine tunnus. Esiosa. Pharm. 2019, 10, 1008. [CrossRef] [PubMed]

7. Chen, XP; Guo, CY; Kong, JM Oksüdatiivne stress neurodegeneratiivsetes haigustes. Neuraalne Regen. Res. 2012, 7, 376–385.

8. Dadhania, asepresident; Trivedi, PP; Vikram, A.; Tripathi, DN Nutraceuticals neurodegeneratsiooni vastu: mehaaniline ülevaade. Curr. Neuropharmacol. 2016, 14, 627–640. [CrossRef]

9. Rehman, MU; Wali, AF; Ahmad, A.; Shakeel, S.; Rasool, S.; Ali, R.; Rashid, SM; Madkhali, H.; Ganaie, MA; Khan, R. Looduslike toodete neuroloogiliste häirete neuroprotektiivsed strateegiad: värskendus. Curr. Neuropharmacol. 2019, 17, 247–267.[CrossRef]

10. Chainani-Wu, N. Kurkumiini ohutus ja põletikuvastane toime: kurkumi (Curcuma longa) komponent. J. Altern.Täiend. Med. 2003, 9, 161–168. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com