Pikaajalist hemodialüüsi saavate patsientide sümptomite leevendamine: keskendumine kroonilise neeruhaigusega seotud sügelusele

Abstraktne

Pärast neeruasendusravi läbimurret on lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide oodatav eluiga piiratud. Patsiendid on aga üha enam öelnud, et kuigi suremus ja oodatav eluiga on nende jaoks olulised, on nende elukvaliteet ja eriti nende raviga seotud sümptomite leevendamine paljudel juhtudel olulisemad. Enamikul dialüüsiga seotud sümptomitest ja kõrvaltoimetest ei ole selles patsientide populatsioonis praegu ühtegi heakskiidetud ravi, väheseid saadaolevaid ravimeetodeid kasutatakse märgistuseta, sageli ilma tõestatud tõhususeta, kuid see võib siiski lisada täiendavaid kahjulikke mõjusid patsiendi praegusele sümptomaatilisele koormusele. . See artikkel illustreerib, kuidas dialüüsi ühe eriti koormava sümptomi (kroonilise neeruhaigusega seotud sügeluse) patofüsioloogia mõistmine viis selle sümptomi ravi kavandamiseni, väljatöötamiseni ja regulatiivse heakskiitmiseni. Siin kirjeldatud rada saab rakendada ka muude dialüüsiga seotud sümptomite puhul, mis tähendab, et kui me ei saa patsientide elueale aastaid lisada, saame vähemalt lisada elu nende ülejäänud aastatele.

Märksõnad

kroonilise neeruhaigusega seotud sügelus, dialüüs, difelikefaliin, elukvaliteet, sümptomite leevendamine.

Hankimiseks klõpsake siinCistanche'i eelised

Sissejuhatus

See artikkel illustreerib ühe eriti koormava dialüüsisümptom [kroonilise neeruhaigusega seotud sügeluse (CKD-aP)] ravi kavandamist, väljatöötamist ja regulatiivset heakskiitmist. See saavutati, tunnistades CKD-aP sümptomite juhtimise tähtsust patsientidele ja mõistes sümptomi aluseks olevat patofüsioloogiat. See võimaldas välja töötada CKDaP-le suunatud ravi, kasutades spetsiaalselt CKD-aP mõju ja paranemise mõõtmiseks kavandatud kliinilisi uuringuid. Kõigis uuringutes kasutati patsientide poolt teatatud tulemusi (PRO-sid), mis võimaldasid reguleerivatel asutustel hinnata selle ravi väärtust selles patsientide populatsioonis ja andsid seetõttu regulatiivse heakskiidu – võtmepunktiks patsiendi juurdepääsul (joonis 1) [1]. .

Sümptomite koormus ja selle tähtsus patsientidele

Võrreldes üldpopulatsiooniga on kroonilise neeruhaigusega [2] ja neeruasendusravi saavate kroonilise neeruhaigusega patsientide [3] füüsilise tervisega seotud elukvaliteet (QoL) oluliselt langenud; Lisaks on sümptomite koormus suur [4, 5], kusjuures kuni pooled patsientidest teatavad, et vähemalt üks sümptom on tõsine või ülekaalukas [6]. Üha kasvav arusaam vajadusest leevendada dialüüsi saavatel patsientidel sümptomeid annab võimaluse tegeleda sellega teaduslikult usaldusväärsel viisil.

Patsientide prioriteetide raviplaanidesse kaasamise puudumine tõi kaasa algatuse Standardised Outcomes in Nephrology (SONG) [7], mille käigus dialüüsi tulemused viidi vastavusse kõigi sidusrühmade (sealhulgas patsiendid, hooldajad, arstid, teadlased, ja poliitikakujundajad), kusjuures SONG-HD [8] ja SONG-PD [9] keskenduvad konkreetselt vastavalt hemodialüüsi (HD) ja peritoneaaldialüüsi (PD) sidusrühmadega seotud põhitulemustele. Sümptomid, mille SONG-HD on oluliseks tunnistanud, on väsimus (põhitulemus), depressioon, valu, ärevus, krambid, sügelus, iiveldus, rahutute jalgade sündroom, aneemia, seksuaalfunktsioon ja unehäired; toidunaudingu, liikuvuse, dialüüsivaba aja või töö- või reisimisvõime puudumine; samuti vähenenud kognitiivne funktsioon, mõju perekonnale/sõpradele, haiglaravi ja tunne, et tunnete end pärast diagnoosimist välja. Teised algatused, nagu Kidney Health Initiative [10], avaliku ja erasektori partnerlus Ameerika Nefroloogiaühingu ja USA Toidu- ja Ravimiameti vahel, on samuti püüdnud välja töötada kontseptuaalse raamistiku sümptomipõhistele PRO-dele, aidates kaasa arengule. PRO-de ja elektrooniliste PRO-de (ePRO-de), et hinnata konkreetselt HD-raviga seotud füüsilisi sümptomeid [11].

Kuid enamikul dialüüsiga seotud sümptomitest ja kõrvaltoimetest ei ole selles patsientide populatsioonis praegu ühtegi heakskiidetud ravi, mille tulemuseks on selgelt rahuldamata vajadus (tabel 1). On teatatud, et eakate või nõrgemate patsientide tervisega seotud QoL on dialüüsiga seotud sümptomite märkimisväärse koormuse tõttu sarnane patsientidel, kes otsustavad dialüüsirajale mitte minna [12]. Selge erand dialüüsi kõrvaltoimete ja sümptomite ravivajadusest on CKD-aP (ja sellega seotud mõju unehäiretele), mille jaoks on hiljuti heaks kiidetud spetsiaalne ravi [13].

CKD-aP ülevaade (epidemioloogia, etioloogia, rahuldamata ravivajadus)

CKD-aP on levinud ja piinav seisund dialüüsi saavatel neerupuudulikkusega patsientidel [14]. Hiljutised andmed rahvusvahelisest vaatlevast dialüüsi tulemuste ja praktika mustrite uuringust (DOPPS) (faasid 4–6; 2009–2018) näitasid, et 67 protsenti küsitletud HD patsientidest teatas, et neid häirib sügelus, 37 protsenti teatasid mõõdukatest kuni äärmuslike sümptomiteni. 15].

Sügelusel kui HD sümptomil on ainulaadne algetioloogia, võrreldes sügelusega üldpopulatsioonis, mis tähendab, et tavalised sügeluse vastu suunatud sekkumised, nagu niisutajad ja paiksed kortikosteroidid [16], on sageli ebaefektiivsed neerupuudulikkusega patsientidel [17].

CKD-aP võib oluliselt vähendada HD läbinud patsientide elujärge ja pärssida nende töövõimet või aktiivset sotsiaalset elu [14, 17]. Seda seostatakse ka halvemate kliiniliste tulemustega, sealhulgas suurenenud infektsioonide riskiga ning suurema haiglaravi ja suremusega [15]. Kuid vaatamata nendele negatiivsetele aspektidele on CKD-aP arstid endiselt alatunnustatud [17].

CKD-aP esineb sageli koos teiste HD-patsientide füüsiliste ja psühho-emotsionaalsete sümptomitega, sealhulgas halb unekvaliteet, depressioon, väsimus ja valu [17–19], mis koos kujutavad endast olulist sümptomite klastrit, mida kliinilises ravis ei õnnestu piisavalt hallata. praktika [20].

Cistanche toidulisandid ja Cistanche pillid

CKD-ap patofüsioloogia - opioidiraja keskne roll

CKD-aP patofüsioloogia mõistmine oli oluline esimene samm enne ravide väljatöötamist. Kuigi patofüsioloogiat ei ole veel täielikult mõistetud, näib selle esinemist soodustavat mitme mehhanismi kombinatsioon (joonis 2). Nende hulka kuuluvad ureemiliste toksiinide kuhjumine nahka ja mittehistamiinergilise sügelusraja aktiveerimine [21] perifeerse neuropaatia, immuunsüsteemi düsregulatsiooni ja/või opioidide tasakaalustamatuse tagajärjel, millele järgneb mikropõletik ja kseroos [22–24].

Kõigi nende mehhanismide väljaselgitamine on pakkunud potentsiaalset raviviisi CKD-aP leevendamiseks; siiski jäi paljudeks aastateks piisava tõhususega ravid tabamatuks. Näiteks arvatakse nüüd, et toksiinide kogunemine ja ladestumine põhjustab CKD-aP ainult osal patsientidest, sest dialüüsi efektiivsuse suurendamine (mille tulemuseks on Kt/V vähenemine) ja seerumi kaltsiumi, paratüreoidhormooni või fosfori sisalduse vähendamine leevendavad sügelust ainult väike osa patsientidest [23].

On näidatud, et perifeerne neuropaatia põhjustab sügelust, kui haigestunud neuronid aktiveeruvad sõltumatult sügelevate ainete juuresolekul, kusjuures perifeerne neuropaatia on dialüüsipatsientidel väga levinud [23]. Perifeerse neuropaatiaga seotud valu vähendavate ravimeetodite ulatuslikud kliinilised uuringud ei ole siiski veel näidanud selget efektiivsust CKD-aP puhul ja kuigi need on näidanud mõningast tõhusust väikesemahulistes uuringutes [25], võivad need olla seotud ka neuroloogiliste haigustega. kahjulikud mõjud [26].

Immuunsüsteemi düsregulatsioon jääb CKD-aP potentsiaalseks modulaatoriks, kuna on teatatud eosinofiilide, nuumrakkude, histamiini ja trüptaasi taseme tõusust; antihistamiinikumid on aga sügeluse vastu piiratud [23]. On teada, et põletikul on võtmeroll naha väikeste närvikiudude sensibiliseerimisel, mis kannavad sügelustunnet ajju, tekitades ebamugavaid sügelussümptomeid. Lisaks on kroonilise neeruhaigusega patsientidel täheldatud süsteemse põletiku markerite kõrget taset. , sealhulgas kõrge T-rakkude ja valgete vereliblede, C-reaktiivse valgu, interleukiinide -6 ja -2 ning ferritiini kõrge tase koos albumiini madala tasemega [27].

Opioidiretseptorite roll sügeluse patogeneesis

Endogeense opioidsüsteemi tasakaalustamatus, mida iseloomustab mu-opioidiretseptorite (MOR) signaaliülekande üleekspressioon ja kappa-opioidiretseptori (KOR) signaaliülekande allareguleerimine, on seotud CKD-aP sügeluse patogeneesiga [28]. Lisaks on CKD-aP-ga patsientide nahas täheldatud MOR-i ja KOR-i ekspressiooni tasakaalustamatust võrreldes sügeluseta patsientidega [29]. CKD-aP raviks on hinnatud mitmeid MOR-i ja/või KOR-i mõjutavaid ravimeid, nagu naltreksoon, loratadiin ja nalbufiin; kuid kliinilistes uuringutes on need enamasti teatanud piiratud efektiivsusest [30–34]. Osalise MOR-i agonisti ja KOR-agonisti nalfurafiinvesinikkloriidiga on tehtud mõned paljulubavad uuringud, mis suuremate annuste korral näitasid sügeluse intensiivsuse olulist vähenemist, mõõdetuna WINRS-i [34] ja visuaalse analoogskaala [33] abil. . Nalfurafiin on praegu heaks kiidetud CKD-aP raviks Jaapanis ja Lõuna-Koreas.

Cistanche tubulosa

Difelikefaliini areng

Difelikefaliin on selektiivne, perifeerselt piiratud KOR-i agonist, mis on hiljuti heaks kiidetud USA-s ja Euroopas mõõduka kuni raske sügeluse raviks HD-ga patsientidel [13, 35]. Difelikefaliin töötati välja endogeense opioidpeptiidi Dynorphin A analoogina, mis teadaolevalt on sügeluse neuromodulaator [36]. Sarnaselt Dynorphin A ja teiste KOR agonistidega arvatakse, et difelikefaliin leevendab sügelust, aktiveerides perifeersete sensoorsete neuronite ja immuunrakkude KOR-e [36, 37]. Mõnede teiste KOR-i agonistide puhul täheldatud psühhotomimeetiliste ja düsfooriliste mõjude potentsiaali piiramiseks valiti difelikefaliini keemiline struktuur tagamaks, et see ei oleks ravimite omastamise transporterite substraat ja see ei metaboliseeru oluliselt. Difelikefaliini poolväärtusaeg on HD-ga patsientidel 23–31 tundi; difelikefaliini plasmakontsentratsioon vähenes pärast HD-d 70–80 protsenti, kusjuures difelikefaliini ei olnud pärast kahte dialüüsitsüklit plasmas tuvastatav [38].

CKD-aP hindamine

Nefroloogid tunnevad aja jooksul jälgitavate mitme muutuja mõõtmist, et nad saaksid haiguse progresseerumist täpselt kvantifitseerida. Näiteks on meil mõõdetud neerukahjustusi uriini albumiini ja uriini kreatiniini suhte kaudu ja neerupuudulikkuse mõõtmist hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse mõõtmise kaudu ning koos kasutatakse neid neeruhaiguse määramiseks. Selline staadiumsüsteem võimaldab asjakohaselt kasutada diagnostilisi protseduure ja määrata ravi ning annab prognoosi neeruhaiguste ja kardiovaskulaarsete sündmuste edasise progresseerumise kohta sellistel patsientidel. Vastupidiselt sellele ei ole sümptomeid kontrollitud.

Kuna sümptomite ahela (nt seerumi kreatiniini või uriinianalüüsi) testi ei tehta, on sümptomi aja jooksul jälgimiseks vajalik tööriist. CKD-aP kliinilist mõju saab kvantifitseerida kahes valdkonnas: sümptomi tõsidus ja sümptomi mõju patsiendi heaolule. Sümptomite hindamine kahemõõtmelises raamistikus – raskusaste ja mõju – sobib hästi ravivastuse uurimiseks. Kuigi paljud PRO-d on püüdnud hinnata CKD-aP raskust, on väheseid neid rangelt testitud ja sellise tööriista kasutamine oli regulatiivse heakskiidu peamine mehhanism.

CKD-aP diagnoosiga patsientide puhul peaks sügeluse raskuse hindamine hõlmama nii sügeluse intensiivsuse kui ka sügeluse mõju patsiendi elukvaliteedile (joonis 3).

Sügeluse intensiivsuse kvantifitseerimine ja sügeluse mõju patsiendi elukvaliteedile

Sügeluse intensiivsuse ja sügelusega seotud elukvaliteedi hindamiseks kroonilise neeruhaigusega patsientidel on saadaval mitu valideeritud ühe- ja mitmemõõtmelist PRO skaalat [39].

Näiteks on enesehinnangulise haiguse raskusastme (SADS) küsimustik valideeritud sügeluse raskusastme mõju hindamiseks [40, 41]. See on lihtne ja sobiv tööriist, mis võimaldab patsientidel kiiresti ise hinnata kolme kirjelduse sarnasust patsientide kogetud sümptomitega. Seega võimaldab SADS-i küsimustik patsientidel end liigitada ühte kolmest patsientide "tüübist" (A, B või C), olenevalt kriimustuste olemasolust nahal, sügeluse mõjust unele ja sügelusest tingitud ärrituvus/kurbus, mis ulatub A-tüübist (kerge) kuni C-tüübini (raske). Kuigi seda vahendit ei ole seni difelikefaliini kliinilistes uuringutes kasutatud, on selle kasutamine välja pakutud ravialgoritmis; kliinilistes uuringutes saame keerukamate, mitme küsimusega QoL tööriistade puhul suhteliselt kõrge lõpetamismäära, mille analüüsimine võib samuti võtta palju aega ja ressursse, samas kui ühe küsimusega (ühemõõtmeliste) skaalade kasutamine on kõige lihtsam ja ajasäästlikum. meetmed patsientide poolt teatatud sügeluse intensiivsuse hindamiseks kliinilises praktikas. 24-h WI-NRS-i kasutamine on samuti välja töötatud kasuliku ühe küsimusega tööriistana, mille abil saab kiiresti hinnata sügeluse raskust. WI-NRS koosneb valideeritud 11-punktide skaalast, mis ulatub 0-st ("sügelemata") kuni 10-ni ("halvim ettekujutatav sügelus") ja patsiendid hindavad oma kõige tugevama sügeluse intensiivsust eelmisel {{15} }h periood [40, 42, 43], kusjuures skaala 3-punktiline paranemine on tunnistatud oluliseks paranemiseks [39].

WI-NRS-i skoori ja SADS-i kategooria põhjal võib sügeluse klassifitseerida kui "kerge" või "mõõdukas kuni raske" (WI-NRS-i skoor suurem või võrdne 4; SADS-i patsiendi tüüp B või C). See võib olla kasulik üksikute patsientide sügeluse trajektooride joonistamiseks.

Cistanche ekstrakt

Teised sobivad kinnitatud ühemõõtmelised skaalad sügeluse intensiivsuse mõõtmiseks, mida võib kasutada, hõlmavad visuaalset analoogskaalat (100-mm joon) ja verbaalset hindamisskaala (4-punktiskaala) [40, 42].

Sügeluse mõju patsiendi elukvaliteedile saab hinnata ka kontrollitud PRO-meetme abil, küsides patsiendilt, kuidas sügelus tema und või meeleolu mõjutab.

Sügeluse mõju hindamiseks elukvaliteedile saab kasutada mitut saadaolevat valideeritud dermatoloogilist PRO küsimustikku (tabel 2), sealhulgas nahaindeksit-10 [40], 5-D sügelust [44] ja dermatoloogia elukvaliteedi indeksit. [45]. Neid instrumente kasutatakse sageli kliinilistes uuringutes, kuid nende pikkuse, keerukuse ja vastuste täitmiseks ja hindamiseks kuluva aja tõttu ei pruugi need olla nii mugavad kliinilises praktikas.

Küsimustikud ei pruugi mõnele patsiendile sobida (nt raske nägemis-/kognitiivse häirega isikud); selle asemel võib neilt patsientidelt suuliselt küsida, kuidas sügelus nende elukvaliteeti mõjutab. Siiski on oluline mõista, et küsimustikud ei pruugi olla elujõuline meetod haiguse tõsiduse ja elukvaliteedi hindamiseks kõigil patsientidel; keelebarjäärid või kirjaoskusebarjäärid, samuti patsientide huvi puudumine uuringute täitmise vastu võivad kõik mõjutada PRO-de kasutamist, kuigi seda saab parandada ePRO-de kasutamisega [11].

Meile teadaolevalt on difelikefaliinil HD-ga patsientide sümptomite ravimiseks suurim kliiniline arendusprogramm kõigist HD-s CKD-aP jaoks mõeldud kappa-agonistidest, 1306 patsienti said 3. faasi uuringutes aktiivset ravi, kellest 400 said vähemalt 1 aasta pidevat ravi [13, 46, 47].

Kliiniliste uuringute hilisema edu aluseks olid aga ravimiarenduse programmi varased faasid. Difelikefaliini puhul oli eriti oluline demonstreerida selle mu-agonisti aktiivsuse või metabolismi puudumist ja minimaalset perifeerset piirangut, millele järgnes kuritarvitamise hindamisuuring, mis kinnitas, et sellel on madal potentsiaal kuritarvitamise ravimina [38] ja seetõttu ei peeta seda kontrollitavaks ravimiks. aine [13].

Intravenoosse difelikefaliini efektiivsust ja ohutust hinnati kahes pöördelises randomiseeritud platseebokontrolliga 3. faasi uuringus (KALM-1 ja KALM-2) [13, 47, 48], milles osales kokku 851 inimest. HD-ga täiskasvanud patsientidel, kellel on mõõdukas kuni tugev sügelus. Mõlemas kahes uuringus said patsiendid pärast HD-seansse kolm korda nädalas 12 nädala jooksul intravenoosselt difelikefaliini {{10}},5 ug/kg kuiva kehamassi kohta või platseebot. Lisaks kliinilistele efektiivsuse mõõtmistele kasutati nendes uuringutes haiguse tõsiduse ja sügelusega seotud elukvaliteedi valideeritud PRO mõõtmisi, mis võimaldasid otseselt mõõta CKD-aP sümptomite koormuse paranemist selles konkreetses patsientide populatsioonis. Patsientide osakaal, kes saavutasid päevase 24-h WI-NRS-i skooride algväärtusest suurema või 3-punkti võrra suurema languse, oli difelikefaliini puhul 12. nädalal platseeboga võrreldes oluliselt suurem (KALM-1 : 49 protsenti versus 28 protsenti, P < 0,001; KALM- 2: 54 protsenti versus 42 protsenti, P=0,02), samuti igal nädalal kogu uuringu vältel, kusjuures sügelus paranes oluliselt -seotud QoL, millest teatati ka 12. nädalal Skindexi-10 ja 5-D-sügelemise PRO-de puhul (joonis 4) [46, 47]. KALM-1 ja KALM-2 kombineeritud ohutusanalüüs näitas, et sagedased kõrvalnähud esinesid difelikefaliini puhul rohkem kui 2 protsenti ja rohkem kui 1 protsenti rohkem kui platseeborühmas. hõlmasid: kõhulahtisust (9,0 protsenti vs 5,7 protsenti platseeboga), pearinglust (6,8 protsenti versus 3,8 protsenti), iiveldust (6,6 protsenti versus 4,5 protsenti), kõnnakuhäireid, sealhulgas kukkumisi (6,6 protsenti versus 5,4 protsenti) ja hüperkaleemiat (4,7 protsenti versus 3,5 protsenti). protsenti ) [49].

Lisaks on näidatud, et ravi difelikefaliiniga parandab koos sügeluse raskusastmega võrreldes platseeboga oluliselt unekvaliteeti (hinnatud unekvaliteedi küsimustiku ja 5-D sügelusskaala unepuude küsimuse kaudu), mis mõlemad on väga koormavad. sümptomid patsientidele [8, 50–52].

KALM-i uuringutes jätkasid patsiendid olemasolevate sügelusvastaste ravimite kasutamist. Kuigi ligikaudu kolmandikule patsientidest määrati samaaegselt sügelusevastaseid ravimeid, kasutas enamik antihistamiine, mis tõenäoliselt ei ole CKD-aP puhul tõhusad, kuna arvatakse, et CKD-aP ei hõlma histaminergilist rada [21]. Ainult 1,2 protsendile patsientidest määrati gabapentiini sügelusevastase ravimina (kuigi mõnele patsiendile määrati gabapentiini ka sügelusega mitteseotud seisundite korral). CKD-aP ravialgoritm (joonis 3) teeb seetõttu ettepaneku alustada ravi difelikefaliiniga, mis on ainus USA-s ja Euroopas selle haigusseisundi heakskiidetud ravimeetod ning ainsa ravimeetodina, mis on selles patsientide populatsioonis läbi viidud mitmete ulatuslike kliiniliste uuringute käigus. Siiski on kliiniliste uuringute ohutusandmed näidanud, et patsiendid võivad soovi korral jätkata samaaegselt juba välja kirjutatud sügelusevastaste ravimite kasutamist.

Kui difelikefaliin on patsientidele vastunäidustatud, see ei ole saadaval või teatatakse resistentsetest haigustest, soovitatakse alternatiivse või täiendava ravina kasutada gabapentiini, millele järgneb mõni muu ravi, näiteks fototeraapia või selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid, millel on mõningaid tõendeid selle efektiivsusest. väikestes kontrollimatutes kliinilistes uuringutes [53].

VIITED

1. USA Toidu- ja Ravimiamet. Juhend tööstusele: patsientide teatatud tulemusnäitajad: kasutamine meditsiinitoodete arenduses märgistamise väidete toetamiseks.

2. Agarwal R. Isemanustatava kroonilise neeruhaiguse sümptomite hindamise instrumendi väljatöötamine. Nephrol Dial Transplant 2010;25:160–6.

3. Mittal SK, Ahern L, Flaster E et al. Hemodialüüsipatsientide füüsilise ja vaimse funktsiooni enesehinnang. Nephrol Dial Transplant 2001;16:1387–94.

4. van der Willik EM, Hemmelder MH, Bart HAJ jt. Sümptomite koormuse ja tervisega seotud elukvaliteedi rutiinne mõõtmine dialüüsipatsientidel: esimesed tulemused Hollandi patsientide teatatud tulemusnäitajate registrist. Clin Kidney J 2021;14:1535–44.

5. Lowney AC, Myles HT, Bristowe K jt. Arusaam, mis mõjutab hemodialüüsipatsientide tervisega seotud elukvaliteeti: koostööuuring Inglismaal ja Iirimaal. J Pain Symptom Manage 2015;50:778–85.

6. Moskovitš JT, Mount PF, Davies MRP. Dialüüsipatsientide sümptomite koormuse muutusi hinnati kliinikus sümptomitest teatamise küsimustiku abil. J Palliat Care 2020;35:59–65.

7. LAULU täitevkomitee. Nefroloogia algatuse standardsed tulemused.

8. LAULU täitevkomitee. SONG-HD.

9. LAULU täitevkomitee. SONG-PD.

10. Flythe JE, Hilliard TS, Ikeler K jt. Patsiendikeskse innovatsiooni poole: kontseptuaalne raamistik transformatiivsete neeruasendusseadmete patsientide poolt teatatud tulemusnäitajate jaoks. Clin J Am Soc Nephrol 2020;15:1522–30. https://doi. org/10.2215/cjn.00110120

11. Pérez-Morales R, Buades-Fuster JM, Esteve-Simó V jt. Elektrooniliselt patsientide teatatud tulemused nefroloogias: keskenduge hemodialüüsile. J Clin Med 2022;11:861.

12. Verberne WR, van den Wittenboer ID, Voorend CGN et al. Tervisega seotud elukvaliteet ja konservatiivse ravi sümptomid võrreldes dialüüsiga lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel: süstemaatiline ülevaade. Nephrol Dial Transplant 2021;36:1418–33.

13. USA Toidu- ja Ravimiamet. Korsuva väljakirjutamise info

14. Shirazian S, Aina O, Park Y jt. Kroonilise neeruhaigusega seotud sügelus: mõju elukvaliteedile ja praegused juhtimisprobleemid. Int J Nephrol Renovasc Dis 2017;10:11–26.

15. Sukul N, Karaboyas A, Csomor PA et al. Enda teatatud sügelus ja kliinilised, dialüüsiga seotud ja patsientide teatatud tulemused hemodialüüsi saavatel patsientidel. Kidney Med 2021;3: 42–53.

16. Nowak DA, Yeung J. Sügeluse diagnoosimine ja ravi. Can Fam Physician 2017;63:918–24

17. Rayner HC, Larkina M, Wang M jt. Hemodialüüsi saavate inimeste sügeluse levimuse, teadlikkuse ja ravi rahvusvahelised võrdlused. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:2000–7.

18. Pisoni RL, Wikström B, vanem SJ jt. Sügelus hemodialüüsi saavatel patsientidel: rahvusvahelised tulemused dialüüsi tulemuste ja praktika mustrite uuringust (DOPPS). Nephrol Dial Transplant 2006;21:3495–505.

19. Weiss M, Mettang T, Tschulena U et al. Kroonilise sügeluse all kannatavate hemodialüüsipatsientide tervisega seotud elukvaliteet: GEHIS (Saksamaa epidemioloogia hemodialüüsi sügeluse uuring) tulemused. Qual Life Res 2016;25:3097–106.

20. Ahdoot RS, Kalantar-Zadeh K, Burton JO jt. Uudne lähenemisviis sügelust ümbritsevatele ebameeldivatele sümptomite klastritele kroonilise neeruhaigusega ja dialüüsravi saavatel patsientidel. Curr Opin Nephrol Hypertens 2022;31:63–71

21. Reddy VB, Iuga AO, Shimada SG jt. Lehma poolt esile kutsutud sügelust vahendab uudne tsüsteiiniproteaas: proteaasiga aktiveeritud retseptorite ligand. J Neurosci 2008;28:4331–5.

22. Lanot A, Kottler D, Béchade C. [Kügelusega seotud krooniline neeruhaigus]. Nephrol Ther 2021;17:488–95.

23. Verduzco HA, Shirazian S. CKD-ga seotud sügelus: uued arusaamad diagnoosimisest, patogeneesist ja ravist. Kidney Int Rep 2020;5:1387–402.

24. Namer B, Carr R, Johanek LM jt. Eraldi perifeersed rajad sügeluse korral inimestel. J Neurophysiol 2008;100:2062–9.

25. Aquino TMO, Luchangco KAC, Sanchez EV et al. Randomiseeritud kontrollitud uuring 6-protsendilise gabapentiini paikse ravimvormi kohta kroonilise neeruhaigusega seotud sügeluse raviks. Int J Dermatol 2020;59:955–61.

26. Agarwal P, Garg V, Karagaiah P jt. Kroonilise neeruhaigusega seotud sügelus. Toksiinid 2021;13:527.

27. Shirazian S, Aina O, Park Y jt. Kroonilise neeruhaigusega seotud sügelus: mõju elukvaliteedile ja praegused juhtimisprobleemid. Int J Nephrol Renovasc Dis 2017;10:11–26.

28. Mettang T, Kremer AE. Ureemiline sügelus. Kidney Int 2015;87:685–91.

29. Wieczorek A, Krajewski P, Kozioł-Gałczy ´nska M et al. Opioidiretseptorite ekspressioon ureemilise sügeluse all kannatavate hemodialüüsi saavate patsientide nahas. J Eur Acad Dermatol Venereol 2020;34:2368–72.

30. Legroux-Crespel E, Clèdes J, Misery L. Võrdlev uuring naltreksooni ja loratadiini mõju kohta ureemilisele sügelusele. Dermatology 2004;208:326–30.

31. Pauli-Magnus C, Mikus G, Alscher DM jt. Naltreksoon ei leevenda ureemilist sügelust: randomiseeritud topeltpimeda platseebokontrolliga ristuuringu tulemused. J Am Soc Nephrol 2000;11:514–9.

32. Peer G, Kivity S, Agami O et al. Naltreksooni randomiseeritud ristuuring ureemilise sügeluse korral. Lancet 1996;348:1552–4.

33. Kumagai H, Ebata T, Takamori K jt. Uue kappa retseptori agonisti nalfurafiinvesinikkloriidi mõju tugevale sügelusele 337 hemodialüüsi saavatel patsientidel: III faasi randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring. Nephrol Dial Transplant 2010;25:1251–7.

34. Mathur VS, Kumar J, Crawford PW jt. Nalbufiini ER tablettide mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime platseebokontrolliga uuring ureemilise sügeluse raviks. Am J Nephrol 2017;46:450–8.

35. Elektrooniliste ravimite kogumik. Kapruvia ravimi omaduste kokkuvõte.

36. Kardon AP, Polgár E, Hachisuka J jt. Dynorphin toimib neuromodulaatorina, et pärssida sügelust seljaaju seljaaju sarves. Neuron 2014;82:573–86.

37. Cowan A, Kehner GB, Inan S. Targeting itch with ligands selective for κ opioid receptors. Handb Exp Pharmacol 2015;226:291–314.

38. Shram MJ, Spencer RH, Qian J jt. Difelikefaliini, selektiivse kappa-opioidi retseptori agonisti, kuritarvitamise potentsiaali hindamine meelelahutuslike mitme uimastitarbijate hulgas. Clin Transl Sci 2022;15:535–47.

39. Vernon MK, Swett LL, Speck RM et al. Halvima sügeluse intensiivsuse arvulise hindamisskaala psühhomeetriline valideerimine ja olulised muutuste läved, et hinnata sügelust kroonilise neeruhaigusega seotud sügelusega patsientidel. J Patsiendi esindaja tulemused 2021;5:134.

40. Mathur VS, Lindberg J, Germain M jt. Ureemilise sügeluse pikisuunaline uuring hemodialüüsi saavatel patsientidel. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1410–9.

41. Manenti L, Leuci E. Kas tunnete sügelust? Juhend kroonilise neeruhaigusega seotud sügeluse diagnoosimiseks ja mõõtmiseks dialüüsi saavatel patsientidel. Clin Kidney J 2021;14:i8–15.

42. Phan NQ, Blome C, Fritz F et al. Sügeluse intensiivsuse hindamine: perspektiivuuring visuaalse analoogskaala, numbrilise hindamisskaala ja verbaalse hindamisskaala kehtivuse ja usaldusväärsuse kohta 471 kroonilise sügelusega patsiendil. Acta Derm Venereol 2012;92:502–7.

43. Vernon M, Ständer S, Munera C jt. Kliiniliselt oluline muutus sügeluse intensiivsuse skoorides: kroonilise neeruhaigusega seotud sügelusega patsientide hindamine. J Am Acad Dermatol 2021;84:1132–4.

44. Elman S, Hynan LS, Gabriel V et al. 5-D-sügeluse skaala: uus sügeluse mõõt. Br J Dermatol 2010;162:587–93.

45. Basra MK, Fenech R, Gatt RM jt. Dermatoloogia elukvaliteedi indeks 1994-2007: valideerimisandmete ja kliiniliste tulemuste põhjalik ülevaade. Br J Dermatol 2008; 159:997–1035.

46. ​​Fishbane S, Wen W, Munera C, et al. Difelikefaliini pikaajaline ohutus ja efektiivsus kroonilise neeruhaigusega seotud sügelusega patsientidel: KALM-1 ja KALM-2 analüüs. Am J Kidney Dis 2021;77:593–4.

47. Wooldridge TD, Mccafferty K, Schoemig M et al. Difelikefaliini efektiivsus ja ohutus mõõduka kuni raske kroonilise neeruhaigusega seotud sügeluse korral: ülemaailmne 3. faasi uuring hemodialüüsi saavatel patsientidel (KALM-2). J Am Soc Nephrol 2020;31:22–3.

48. Fishbane S, Jamal A, Munera C jt. Difelikefaliini 3. faasi uuring sügelusega hemodialüüsi saavatel patsientidel. N Ingl J Med 2019;382:222–32.

49. Cara Therapeutics Inc. KORSUVA (difelikefaliin) süst intravenoosseks kasutamiseks. Retsepti väljakirjutamise teabe esiletõstmised.

50. Ahdoot RS, Kalantar-Zadeh K, McCafferty K jt. Unekvaliteedi paranemine sügeluse intensiivsuse vähenemise tõttu hemodialüüsi saavatel mõõduka kuni raske sügelusega patsientidel. Sügeluse teemaline maailmakongress. Virtuaalne 2021.

51. Weiner DE, Walpen S, Schaufler T et al. Sügeluse vähendamine difelikefaliiniga korreleerub sügelusega hemodialüüsi saavatel patsientidel paranenud une kvaliteediga. American Society of Nephrology 2021 Virtual, 2021;

52. Fishbane S, Mathur V, Germain MJ et al. Randomiseeritud kontrollitud uuring difelikefaliini kohta kroonilise sügeluse korral hemodialüüsi saavatel patsientidel. Kidney Int Rep 2020;5:600–10.

53. Lipman ZM, Paramasivam V, Yosipovitch G et al. Kroonilise neeruhaigusega seotud sügeluse kliiniline ravi: praegused ravivõimalused ja tulevased lähenemisviisid. Clin Kidney J 2021;14:i16–22.

54. Jhamb M, Weisbord SD, Steel JL et al. Säilitusdialüüsi saavate patsientide väsimus: määratluste, meetmete ja soodustavate tegurite ülevaade. Am J Kidney Dis 2008; 52:353–65.

55. Nadort E, Schouten RW, Witte SHS et al. Praeguste depressiivsete sümptomite ravi dialüüsipatsientidel: süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. Kindralhospi psühhiaatria 2020;67: 26–34.

56. Raina R, Krishnappa V, Gupta M. Valu juhtimine lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel: lühike ülevaade. Hemodial Int 2018;22:290–6.

57. Ishida JH, McCulloch CE, Steinman MA jt. Gabapentiini ja pregabaliini kasutamine ning seos kõrvaltoimetega hemodialüüsi saavatel patsientidel. J Am Soc Nephrol 2018;29:1970–8.

58. Davison SN. Kroonilise valu levimus ja ravi lõppstaadiumis neeruhaiguse korral. J Palliat Med 2007;10:1277–87.

59. Cohen SD, Cukor D, Kimmel PL. Ärevus hemodialüüsi saavatel patsientidel. Clin J Am Soc Nephrol 2016;11:2250–5.

60. Mujais SK. Lihaskrambid hemodialüüsi ajal. Int J Artif Organs 1994;17:570–2.

61. Lynch KE, Feldman HI, Berlin JA jt. L-karnitiini mõju dialüüsiga seotud hüpotensioonile ja lihaskrampidele: metaanalüüs. Am J Kidney Dis 2008;52:962–71.

62. Salib M, Memon AN, Gowda AS et al. Rahutute jalgade sündroomiga dialüüsipatsiendid: kas saame nende kannatusi leevendada? Cureus 2020;12:e10053.

63. O'Connor NR, Corcoran AM. Lõppstaadiumis neeruhaigus: sümptomite juhtimine ja ravi eelnev planeerimine. Am Fam Physician 2012;85:705–10.

64. Novak M, Shapiro CM, Mendelssohn D et al. Dialüüsipatsientide unetuse diagnoosimine ja ravi. Semin Dial 2006;19:25–31.

65. Mathur VS, Lindberg J, Germain M et al.Investigators INR. Ureemilise sügeluse pikisuunaline uuring hemodialüüsi saavatel patsientidel. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1410–9.

Rajiv Agarwal 1, James Burton 2, Maurizio Gallieni 3, Kamyar Kalantar-Zadeh 4, Gert Mayer 5, Carol Pollock 6 ja Jacek C. Szepietowski 7.

1 Richard L. Roudebush VA meditsiinikeskus ja Indiana ülikool, Indianapolis, IN, USA,

2 Südame-veresoonkonna teaduste osakond, Leicesteri ülikooli haiglad NHS Trust, Leicester, Ühendkuningriik,

3 Biomeditsiini ja kliiniliste teaduste osakond "Luigi Sacco", Università Di Milano, Milano, Itaalia,

4 Nefroloogia, hüpertensiooni ja neerusiirdamise osakond, California Ülikool, Irvine, CA, USA,

5 IV sisehaiguste osakond (nefroloogia ja hüpertensioon), Innsbrucki meditsiiniülikool, Innsbruck, Austria,

6 Neeruuuringute labor, Kollingi instituut, Sydney ülikool, Royal North Shore'i haigla, St Leonards, Sydney, Austraalia.

7 Wroclaw, Poola meditsiiniülikooli dermatoloogia, venereoloogia ja allergoloogia osakond.