Adaptiivsed immuunreaktsioonid SARS-CoV-le-2.

Lisateabe saamiseks võtke palun ühendustdavid.wan@wecistanche.com

Alates 2020. aasta jaanuarist on Elsevier loonud COVID{1}} ressursikeskuse, kus on tasuta inglise ja mandariinikeelset teavet romaani kohtakoroonaviirusCOVID- 19. COVID{1}} ressursikeskus asub ettevõtte avalikul uudiste ja teabe veebisaidil Elsevier Connect. Elsevier annab käesolevaga loa kogu selle tegemiseksCOVID-19- seotud teadusuuringud, mis on saadaval COVID{1}} ressursikeskuses – sealhulgas see uurimissisu – kohe saadaval PubMed Centralis ja muudes avalikult rahastatavates hoidlates, näiteks WHO COVID-andmebaasis koos õigustega uuringute piiramatuks taaskasutamiseks ja analüüsideks mis tahes vormis või mis tahes vahenditega allika kinnitusega. Elsevier annab need load tasuta seni, kuni COVID{5}} ressursikeskus on aktiivne.

Artikkel ajalugu: Vastu võetud 13 detsembril 2020, Läbi vaadatud 7 veebruar 2021, Vastu võetud 10 veebruar 2021, Saadaval võrgus 18 veebruar 2021 

Märksõnad: SARS-CoV-2, Antikeha,T rakud,puutumatus,Epitoobid, neutraliseerimine

Cistanche kohta lisateabe saamiseks klõpsake siin

abstraktne:See arvustus keskendub peal kohanemisvõimeline immuunne vastuseid vastu SARS-CoV-2, a koroonaviirus et põhjusedCOVID-19. A suurepärane tegelema kohta tööd on olnud saavutatud sisse a väga lühikeperiood juurde kirjeldada adaptiivne immuunsüsteem vastuseid ja juurde kindlaks teha nende rollid sisse määrav a muidugi kohta infektsioon. Nagu koos muud viirusnakkused, SARS-CoV-2 kutsub esile mõlemad antikeha ja T-kamber vastuseid. Kusjuures antikeha vastuseid on tõenäoliselt tõhus sisse ennetamine infektsioon ja võib osaleda sisse kontrolliv infektsioon üks kord asutatud, seda on vähem selge kas või mitte nad mängida a rolli sisse patogenees. T rakud on tõenäoliselt kaasatud sisse kontrolliv tuvastatud infektsioon, aga a patogeensed rolli on samuti võimalik. Pikaajaline hindamine on vajalik juurde määrata vastupidavus kohta kaitsev immuunne vastuseid.

1. Sissejuhatus

See ülevaade keskendub peamiselt adaptiivsele immuunsuseleSARS- CoV-2ning käsitleb T-rakkude ja antikehade potentsiaalset rolli patogeneesis ja infektsioonist taastumisel.

1. 1. T-rakkude vastused SARS-CoV-le-2.1. 1. 1. Lümfopeenia COVID-i ajal- 19

COVID{0}} iseloomustab sageli lümfopeenia, eriti raskematel juhtudel, koos CD8 pluss ja CD4 pluss T-rakkude arvu vähenemisega [1–5]. CD8 pluss T-rakkude suurem ammendumine võib suurendada CD4:CD8 suhet [5–7]. Lisaks on täheldatud funktsionaalseid häireid ja aktivatsiooni- ja/või kurnatuse markerite suurenenud ekspressiooni [8–12]. Lümfopeenia taandub lõpuks infektsioonist taastumisega [13].

1. 1.2. T rakud ja COVID- 19 patogenees

kas a T-kamber vastuseks on seotud koos haigus patogenees, taastumine alates infektsioon, või mõlemad jäänused ebaselge. Rohkem-läbi, uuringud on keskendunud peal erinev aspekte kohta a T-raku vastus kohta patsiendid juures erinev korda ajal infektsioon,   renderdamine a   puudus kohta suur-pilt selgus.  The  T-raku vastus sisse kriitiline patsiendid oli leitud juurde sageli olla robustne ja võrreldav või ülemus juurde et kohta mitte-kriitiline patsiendid [14]. sisse lisamine,viirus kliirens ja ellujäämine olid mitte seotud koos T-kamber kineetika või suurusjärk kohta vastuseks [14]. Sugestiivne kohta a patogeensed rolli eest T rakud, kõrgemale CD4 plussja CD8 plussT-kamber vastuseid, mõlemad sisse tingimustele laiusest ja suurusjärk, olid täheldatud sisse raske juhtudel millal võrreldes juurde kerge juhtudel [15]. Kuid, a kõrgemale proportsioon kohta a T-raku vastused juurde SARS-CoV-2 struktuurne valgud olid panustanud CD abil8 plussT rakud sisse kerge juhtudel võrreldes juurde raske juhtudel, osutades et CD8 plussT-kamber vastuseks võib olla beneficial, kusjuures a CD4 plussT-kamber vastuseks võib mängida a rolli sisse patogenees [15]. Peal a teine ​​käsi, Oja, et al., leitud et kriitiliselt haige ICU patsiendid oli a vähenenud CD4 plussT-kamber vastuseks sisse tingimustele kohta numbrid ja kvaliteet nagu mõõdetud kõrval a tsütokiin profile [2]. Teine Grupp pöördudes rolli kohta T rakud leitud et sisse taastuv patsiendid >21 päevadel peale algust, seal olid kõrgemale interferoon c (IFN-c) vastuseid juurde tuuma-kapsiid (N) või teravik (S) valgud sisse kerge võrreldes koos raske juhtudel[16].  teised leitud rohkem robustne T-kamber aktiveerimine,  eriti CD-l8 plussT rakud, sisse naissoost patsiendid võrreldes juurde meessoost patsiendid ja leitud et T-kamber aktiveerimine negatiivselt korrelatsioonis koos vanus ja, meestel ainult,  oli seotud koos halvem haigus tulemusi  [17].Kuid, Moderbacher, et al. teatatud et SARS-CoV-2-specific CD4 plussja CD8 plussT-rakk vastuseid olid seotud koos leebemaks haigus, aga et katkestus kohta kooskõlastatud T-kamber vastuseid sisse üksikisikud >65 aastat kohta vanus võiks panustada juurde halvem tulemusi [18].

Kasutades transkriptsioon analüüs kohta veri lümfotsüüdid,  seda teatati et  SARS-CoV-2-reaktiivne  CD8 plussT  rakud koos an  ''nt-kihutanud" profile olid suurenenud sisse sagedus ja kuvatakse madalam tsütotoksilisus ja sisseflammatory Funktsioonid sisse kerge võrreldes koos raske juhtudel [19]. The rakud sisse a mitte-kurnatud alamhulk kohta patsientidel raske haigus olid rikastatud jaoks ärakirjad lingitud juurde kaasstimulatsioon, pro-ellujäämine NFkB signaalimine, ja anti-apoptootiline rajad, soovitades robustne CD8 plussT mälu vastuseid sisse a raskem patsiendid. See edasi soovitab et a suurusjärk ja kvaliteet kohta a CD8 plussT-kamber vastuseks võib olla oluline sisse piirav liigne kude kahju. The Uuring samuti teatatud mahukas erinevusi CD-l8 plussT rakud reaktiivne juurde koroonaviirused võrreldes koos need reaktiivne juurde sissefluenza või RSV [19].

Kell a pabertaskurätik tasemel sisse a puudumine kohta infektsioon, elanik CD8 pluss T-kamber numbrid korrelatsioonis pöördvõrdeliselt koos ACE2 mRNA sisseakopsu [20].ajal infektsioon,  CD8 plussT  rakud olid rohkem rohke sisse  BAL  kergelt või mõõdukalt mõjutatud võrreldes juurde raske juhtudel [20]. Samamoodi, mõõdukas juhtudel olid näidatud juurde on kõrgemale tasemed kohta CD8 plussT-rakud kui raske juhtudel, ja a CD8 plussT rakud olid rohkem klooniliselt laienenud sisse a mõõdukas juhtudel [21]. Need tähelepanekud soovita seda kohalik  CD8 plussT  rakud võiks olla mängides a  beneficial rolli COVID-is-19 infektsioon. sisse lisamine, need fileiud soovitada et üksikisikud koos kõrgemale ACE2 väljendus ja selle seotud madal CD8 pluss T-kamber numbrid sisse a kopsud eel-infektsioon võib olla eriti vastuvõtlikud juurde raske infektsioon. An analüüs kohta reesus makaagid eksperimentaalselt nakatunud koos SARS-CoV-2 leitud et mõlemad Th1 ja Th2rakud sisse kopsu pabertaskurätik suurenenud ajal a hilja etapp kohta infektsioon,ja a autorid omistatud kopsu patogenees juurde see kohalik T-raku vastus. Kuid, isegi loomad koos raske kopsupõletik demonstreeriti kiire parandamine [22].

Koos eriti arvesse juurde CD4 plussT rakud ja patogenees, Laing,et al. leitud tõsiselt kurnatud cd T rakud nagu hästi nagu CD4 plussTh17 rakud ja Th1 rakud, eriti sisse raske patsiendid [23]. sisse lisamine, CD4 pluss T rakud, meeldib CD8 plussT rakud, oli vähendatud viirusevastane tsütokiin tootmine[11]. Kõrgem CD4 plussT-kamber aktiveerimine võib olla seotud koos halvemoutcomes  [6],  whereas higher  IFN-c-producing ells have been associated with better outcomes [1,24]. Patients who died were more likely to show no response. Patient age and comorbidity cor- related to the frequency of interleukin-2-secreting CD4+ T cells but lower IFN-c-secreting cells [25]. In patients with a mild infection, CD4+ SARS-CoV-2-specific cells were Th1 and predominantly central memory (Tcm) with robust helper function and persisted for >2 kuud [26]. Lõpuks iseloomustas ühes uuringus rasket COVID{2}} haigust ootamatult tugev Th{3}}vahendatud immuunvastus [27].

Mitmed uuringud on seostanud T-rakke, eriti tsirkuleerivaid T-folliikulite abistajarakke (Tfh) SARS-CoV-2-spetsiifiliste antikehade tasemetega [15,28–30]. Gong jt. leidis, et raskemalt kahjustatud isikutel oli suurem T-efektor-mälurakkude (Tem) ja Tfh-em rakkude sagedus, kuid madalam Tcm, ringlevate Tfh-cm ja Tnaive rakkude sagedus [28]. Tsirkuleerivad Tfh-em-rakud korreleerusid madalama vere O2 tasemega, mis võib seletada klassivahetusega antikehade suuremat suhet raskematel COVID{12}} juhtudel [28]. SARS-CoV{15}}reaktiivsed tsütotoksilised Tfh-rakud, mis võivad tappa B-rakke, korreleerusid aga negatiivselt antikehade tasemega [29]. Teises uuringus seostati tsirkuleerivate CCR6 pluss CXCR3- Tfh-rakkude väikest osa plasmat neutraliseerivate antikehade aktiivsusega [30]. Oluline on märkida, et pikisuunalised andmed, kus need on esitatud, põhinevad sageli väikesel valimil. suurused [11,31]. Veelgi enam, aeg nakatumisest ei ole teada ja sümptomite ilmnemise kuupäev on katsealustel üsna erinev. Seega tuleks T-rakkude ja patogeneesi tunnuseid korreleerivate tulemuste tõlgendamisel olla ettevaatlik ning üldiselt jääb ebaselgeks, kas T-rakud on kasulikud, kahjulikud või mõlemad (olenevalt inimesest). Igal juhul näib COVID-19 patsientidel CD8 pluss T-rakkude vastuste mustrid olevat erinevad ning tulemused võivad sõltuda T-rakkudest või üldisest immuunsüsteemi koordinatsioonist [6,18].

1.2. T-raku kaitsev immuunsus ja antigeeni spetsiifilisus

SARS-CoV-2-spetsiifilised CD8 pluss T-rakud indutseeritakse 1 nädala jooksul pärast nakatumist ja neid esineb 70–100 protsendil nakatunud isikutest [7,14,15,18,32–34]. Ühes uuringus leiti, et CD4 pluss T-rakkude vastused olid suunatud maatriksi (M), N ja S valkude vastu, mille suurus, proliferatsioon ja reageerivate patsientide osakaal olid võrreldavad, kuigi anti-N-rakud tootsid vähem tõenäoliselt IFN-c, IFN. -b ja TNF-a [25]. Teised uurijad leidsid, et SARS-CoV-2-spetsiifilised CD4 pluss T-rakud olid enamasti Tcm-rakud ja ekspresseerisid CXCR5, tsirkuleerivate Tfh-rakkude markerit [26]. Teatati, et CD8 pluss T-rakud on valdavalt RA45 pluss efektormälu [Temra] rakud [26]. Lisaks ajendasid CD8 pluss T-raku vastuseid mõned immunodominantsed HLA-ga piiratud epitoobid. T-rakud saavutasid haripunkti 1–2 nädalat pärast nakatumist ja jäid tuvastatavaks mitu kuud [35]. Oluline on see, et tõenäoliselt esineb T-rakkude mälu, kuna CD4 pluss ja CD8 pluss T-rakke leiti vastavalt 100 ja 70 protsendil paranenud patsientidest [32]. M, S ja N moodustasid kumbki 11–27 protsenti CD4 pluss vastuste koguarvust, kaasa aitasid ka nsp3, nsp4, orf3a ja orf8. CD8 pluss T-rakud tundsid ära S ja M ning mitmed teised orf-valgud. Sarnaselt leidsid SARS-CoV-2-spetsiifiliste T-rakkude kõrge avastamismäära Karen et al. [34], jällegi peamiselt sisemiste ja mittestruktuursete viirusvalkude puhul. CD4 pluss T-rakkude vastused S-le korreleerusid IgG ja IgA antikehade tiitrite suurusega [32]. Samas uuringus leiti, et 40–60 protsendil eksponeerimata katsealustest olid reaktiivsed CD4 pluss T-rakud, peamiselt nsp14, nsp4, nsp6 ja S suhtes. Huvitaval kombel tuvastati N-i või M-i suhtes vähest reaktsioonivõimet või üldse mitte [32]. Samamoodi on Braun et al. leidis, et 35 protsendil eksponeerimata isikutest olid CD4 pluss T-rakud reaktiivsed SARS-CoV-2 S valgu suhtes [36]. S-reaktiivsed T-rakud eksponeerimata isikutel reageerisid peamiselt C-otsa S-epitoopidele, mis näitavad suuremat homoloogiat külmetushaigust põhjustavate inimese CoV-dega. Kooskõlasidee, et nohu CoV-d indutseerivad SARS-CoV-ga ristreaktiivseid T-rakke ]. Lisaks näitavad pikaajalised mälu T-rakud, mis reageerivad N-i SARS-CoV-1 vastu, tugevat ristreaktsiooni SARS-CoV-2 N-ga [33]. Selles uuringus oli isikutel, kellel ei olnud SARS-i ega COVID{16}}, T-rakud, mis reageerisid SARS-CoV-2 nsp7 ja nsp13-ga, tõenäoliselt loomade CoV-de tõttu [33].

Sarnaseid leide juba olemasolevate mälu-CD4 pluss T-rakkude kohta, eriti S-i vastu, täheldasid Mateus et al. [37]. Teises uuringus leiti, et veelgi suuremal osal eksponeerimata isikutest (81 protsenti) on SARS-CoV-2-reaktiivne T-rakuline reaktsioon, mis reageerib MHC klassi I ja II epitoopide suhtes [38] pärast {{8 }}päevane stimulatsioon. Reaktiivsus vastuSARS-CoV-2eriti täheldati orf1 ja orf8 epitoope. Joondamisel oli neil epitoopidel sarnasusi tavaliste külmetushaigustega. Selles uuringus teatati ka, et 56 protsendil antikehanegatiivsetest patsientidest, kellel oli diagnoositud COVID-19, oli T-reaktsioon sellest hoolimata (jällegi pärast 12-päevast stimulatsiooni antigeeniga) ja sarnaselt ülaltoodule oli korrelatsioon HLA DR-i piirangute vahel. Täheldati T-rakkude vastuseid ja antikehi. T-raku vastuste mitmekesisus epitoopide äratundmise määra osas vähenes raskemate sümptomitega patsientidel. SARS-CoV-2-spetsiifilised T-rakud on dokumenteeritud paranenud patsientidel antikehareaktsiooni puudumisel. 13 nakatunud patsiendist, kellel ei olnud S1-vastase ELISA-ga tuvastatavat IgG-d pärast keskmiselt 60 päeva möödumist, oli 78 protsendil SARS-CoV{17}}spetsiifilised T-raku vastused [39]. Schulien et al. näitas SARS-CoV-2-spetsiifilisi CD8 pluss T-rakke kaheksal taastumisjärgus isikul, kes olid negatiivsed S- ja N-IgG suhtes [40]. Sarnastest leidudest T-raku vastuste kohta tsirkuleerivate antikehade puudumisel teatasid Sekine et al. [12]. Näidati, et SARS-CoV-2-spetsiifilised perifeersed Tfh-rakud (eriti S-i vastu) korreleeruvad antikehade neutraliseerimisega [41]. Vaktsiini väljatöötamise ja patogeneesi mõistmise seisukohast pakub erilist huvi selle kindlaksmääramine, kas ristreageerivate T-rakkude olemasolu, mis arvatavasti on genereeritud teiste koronaviiruste poolt, mängivad rolli SARS-CoV{32}} nakkuse tagajärjes.

2. Antikehade vastused SARS-CoV vastu-2

Antikehade vastuseid patogeenidele saab mõõta testidega, mis määravad antikeha võime seostuda oma sugulasantigeeniga, või funktsionaalsete testidega, nagu need, mis mõõdavad neutraliseerivat aktiivsust. IgG, IgM ja IgA sidumisanalüüse S (või S-i erinevate segmentide) või N vastu saab mõõta ELISA, kemiluminestsents-immunoanalüüside ja mitmesuguste muude platvormide abil [42–47]. Neutraliseerivates testides on kasutatud nakkuslikku SARS-CoV-2, mis nõuab bioohutuse taset 3 (BSL3) või SARS-CoV-2 S valku, mis on pseudotüüpitud kas retroviiruste või vesikulaarse stomatiidi viirusega (VSV) [48, 49]. Nakkuslikku viirust neutraliseerivad testid, pseudotüübiga viirust neutraliseerivad testid ja seondumisanalüüsid on üldiselt üksteisega korrelatsioonis [43, 50–53]. SARS-CoV{17}}-antikeha vastuste uurimiseks on kasutatud ka teist tüüpi funktsionaalseid analüüse, näiteks selliseid, mis põhinevad vastasmõjul antikeha Fc segmendi ja Fc retseptorite vahel looduslikel tapjarakkudel või makrofaagidel [54, 55].

2. 1. Antikehade kineetika

Anti-S ja anti-N siduvad IgM, IgA ja IgG antikehad muutuvad tuvastatavaks 7–12 päeva pärast sümptomite tekkimist ligikaudu 50 protsendil COVID{5}} patsientidest [47,56–58]. Kui enamik viirusinfektsioone kutsub esile mõõdetava IgM-i enne IgG-d, siis mõnel COVID-ga patsiendil-19 eelneb IgG IgM-le [47,57]. Huvitaval kombel on seda IgM-i tavapärase IgG-le eelneva järjekorra muutumist täheldatud ka SARS-CoV-1 põhjustatud infektsioonide puhul [59,60].IgM ja IgA antikehade tase saavutab haripunkti umbes 2–3 nädalat pärast sümptomite tekkimist ja selleks ajaks on need enamikul nakatunud isikutel olemas [32,57,61]. Enamikul patsientidest langeb IgM madalale või tuvastamatule tasemele umbes 4–5 nädala jooksul [62]. IgG antikeha on mõõdetav 50 protsendil patsientidest umbes 10 päeva pärast ja saavutab maksimumi umbes 21 päeva pärast sümptomite ilmnemist [58]. Peaaegu kõigil nakatunud patsientidel tekib IgG vastus [32, 57, 61]. Pärast seda haripunkti tase langeb aeglaselt, kuid püsib enamikul inimestel 5–7 kuu jooksul [63]. Huvitaval kombel langevad anti-N IgG tiitrid kiiremini kui retseptorit siduva domeeni (RBD) või S2 vastu suunatud antikehad [63].

Neutraliseerivad antikehad arenevad sarnase aja jooksul, saavutades haripunkti umbes 14–21 päeva [58], ja on mõõdetavad peaaegu kõigil nakatunud isikutel [64]. Neutraliseerivad antikehad vähenevad samuti 8–12 nädala võrra, kuid on siiski mõõdetavad enamikul patsientidest 5–7 kuu võrra (vt edasist arutelu allpool) [63, 65]. Kuigi kauakestvad neutraliseerivad antikehad on kahtlemata IgG, plasma või seerumi IgM ja vähem tõhusalt võivad S-vastased antikehad IgA1 samuti viirust neutraliseerida [66]. Tuleb märkida, et madala tiitriga või isegi tuvastamatu neutraliseerivate antikehade tasemega isikud võivad siiski olla kaitstud järgneva infektsiooni eest, kuna paranenud patsientidel on B-mälurakud [67, 68]. Mälu B-rakud jätkavad kuue kuu jooksul somaatilist hüpermutatsiooni, mis võib olla tingitud antigeenide püsimisest soolestikus [68]. Eelkõige on mitmed uuringud näidanud, et raskematel haigetel tekib S- või N-vastaste antikehade, eriti IgG-de tase kõrgem kui kergemate infektsioonidega patsientidel [56,69–72]. Samuti leiti, et IgG aviidsus RBD, S ja N suhtes, mis aja jooksul suureneb, on raskemalt kahjustatud isikutel suurem [73, 74]. Sarnast seost antikehade taseme ja raskusastme vahel on täheldatud ka teiste viirustega nakatumise korral, sealhulgas SARS-CoV-1 ja MERS-CoV [75,76]. Selle tõenäoline seletus on see, et suurem kokkupuude antigeeniga, mis on seotud suurema või püsivama viiruskoormusega, kutsub esile suurema antikehavastuse. Siiski on ka võimalik, et COVID-19 patogeneesis osalevad antikehareaktsioonid (vt allpool). Laste antikehade vastused näivad erinevat täiskasvanute omadest. Uuringus võrreldi kerge infektsiooniga täiskasvanuid, raske infektsiooniga täiskasvanuid, multisüsteemse põletikulise sündroomiga (MIS-C) haiglaravil olevaid lapsi ja COVID{30}}, kuid mitte MIS-C-ga lapsi (kellest umbes pooled olid asümptomaatilised ), täheldati raske infektsiooniga täiskasvanutel kõrgemaid anti-S IgG, IgM ja IgA vastuseid kui kõigis teistes rühmades [77]. Anti-S antikehade tiitrid ei erinenud kahe pediaatrilise rühma ja kerge infektsiooniga täiskasvanute vahel. Seevastu anti-N IgG vastused olid mõlemas pediaatrilises kohordis märkimisväärselt madalamad kui kahes täiskasvanute rühmas. Need tulemused viitavad sellele, et anti-N-vastus sõltub vanusest, kuid mitte haiguse tõsidusest. Autorid täheldasid ka mõõdukat negatiivset korrelatsiooni vanuse ja anti-S IgG vahel mitte-MISC-C-ga lastel ning positiivset korrelatsiooni vanuse ja anti-S. -N IgG tiitrid kerge infektsiooniga täiskasvanutel [77]. Neutraliseerivate antikehade vastused olid mõlemas lasterühmas madalamad kui kahes täiskasvanute rühmas. Kui laste mitte-MIS-C rühmas vähenes neutraliseeriv aktiivsus patsiendi vanusega märkimisväärselt, ei olnud neurealiseeriva aktiivsuse ja patsiendi vanuse vahel korrelatsiooni kummaski täiskasvanute rühmas [77]. Üldiselt näitavad need tulemused selgeid immuunvastuseid, aga ka infektsioonide kulgu lastel ja täiskasvanutel.

2.2. Kaitsev antikehade reaktsioon

Vaktsiini väljatöötamise, samuti immunoprofülaktika ja immunoteraapia jaoks on huvitav mõista nii epitoobi spetsiifilisust kui ka kaitsvate antikehareaktsioonide funktsionaalset aktiivsust. Loommudelite, eriti hiirte, hamstrite ja ahviliste mudelite põhjal on selge, et neutraliseerivad monoklonaalsedS-i või S-i RBD vastu suunatud antikehad (mAb-d) võivad moduleerida SARS-CoV-2 infektsiooni. Näiteks Hassan et al. näitasid hiirtel, kellele on transdutseeritud inimese ACE2 (hACE2) kodeeriv adenoviirus, et kimäärse neutraliseeriva mAb infusioon üks päev enne intranasaalset nakatamist SARS-CoV-ga{5}} võib vähendada kopsude viiruskoormust ning vähendada põletikku ja kehakaalu langust [78] . Teine uuring näitas inimese mAb-de sarnast kaitsvat toimet hACE{7}}transgeensetel hiirtel, keda oli nakatunud SARS-CoV-2 ja metsiktüüpi BALB/C hiirtel, keda oli nakatunud hiirega kohandatud SARS-CoV{{ tüvega. 13}} [79]. Samad monoklonaalsed antikehad, mis anti kolm päeva enne reesusmakaakide nakatamist, ei andnud ninatampooniproovides ega bronhoalveolaarses loputusvedelikus tuvastatavat viirust [79]. Neutraliseeriva inimese mAb profülaktiline kasutamine on samuti olnud efektiivne kopsukoe viiruskoormuse ja hamstrite kehakaalu languse vähendamisel [80]. Vähem toimet täheldati, kui mAb manustati kaks tundi pärast viirusega nakatamist. Teine uuring hamstrite vahel, kellel oli erinev mAb, näitas ka in vivo kaitset, vähendades kopsuviiruse koormust ja väiksemat kaalukaotust [81]. Mõnedel neutraliseerivatel mAb-del on ka in vitro Fc-retseptorite poolt vahendatud toime [55,82]. Kuid meile teadaolevalt ei ole otseseid tõendeid selle kohta, et mitteneutraliseerivad antikehad, mis võivad põhjustada antikehast sõltuvat rakulist tsütotoksilisust (ADCC) või muud Fc-retseptorite poolt vahendatud antikehade aktiivsust, võivad infektsiooni ära hoida või moduleerida. Inimestel hinnatakse COVID{26}}-st paranenud inimestelt saadud taastuvat plasmat nii kindlaksmääratud infektsiooni ennetamiseks kui ka raviks. Seoses raviga on väljaspool randomiseeritud uuringuid saadud signaale, et varajase manustamise korral on taastuval plasmal teatav mõju infektsiooni kulgemisele. Selline plasma võib toimida paremini, kui seda varem manustada, ning efektiivsuse ja plasma neutraliseeriva aktiivsuse vahel võib olla seos [83]. Indias läbi viidud ulatuslik avatud randomiseeritud kliiniline uuring ei toetanud aga taastuva plasma efektiivsust mõõduka COVID-iga haiglaravil olevate patsientide seas-19 [84]. Teised suured käimasolevad randomiseeritud uuringud hindavad taastuva plasma kasutamist ennetamisel ja ravis. Neutraliseeriva toimega mAb-sid hinnatakse ka kerge ja raske COVID-19 raviks randomiseeritud kliinilistes uuringutes. Ühe käimasoleva uuringu tulemused on avaldatud ja need näitasid mAb-d saanud isikute viiruskoormuse ja haiglaravi vähenemist [85].

Oodates täpsemat teavet neutraliseerivate antikehade rolli kohta inimeste kaitsmisel COVID-i eest{0}}, on rahustav, et varem neutraliseerivate antikehadega isikud, kes puutusid kalalaeval kokku SARS-CoV-ga-2, ei saanud uuesti nakatumist. -nakatunud [86]. Veelgi enam, ühel uuesti nakatunud patsiendil ei olnud primaarsele infektsioonile neutraliseerivat vastust, mis viitab võimalusele, et selline mittereageerimine võimaldas uuesti nakatuda [87]. Lõpuks, kahe vanema PCR-iga kinnitatud sümptomaatilise SARS-CoV{11}} infektsiooniga peres olid kõigil kolmel asümptomaatilisel, korduvalt PCR-negatiivsel lapsel süljes CoV-2-vastased antikehad (peamiselt IgA). 88]. See viitab sellele, et lastel võib tekkida immuunvastus, mis takistab SARS-CoV tekkimist-2 [88]. Arvestades lootustandvaid andmeid, parandavad vaktsiinid, mis suudavad tekitada piisaval hulgal neutraliseerivaid antikehi, tõenäoliselt vähemalt tulemusi pärast SARS-CoV{20}} nakatumist.

2.3. Neutraliseerivad antikehade epitoobid

Arvestades neutraliseerivate mAb-de passiivse infusiooni eeliseid loommudelites, on oluline iseloomustada epitoope, mis seostuvad selliste mAb-dega. On dokumenteeritud, et mitmed S-s olevad epitoobid seonduvad neutraliseerivate antikehadega. RBD poolt hACE2-ga seondumise pärssimine on mehhanism, mille abil enamik neutraliseerivaid antikehi inhibeerib SARS-CoV-2 [55,89]. Samas neutraliseerides epion tuvastatud toope, mis ei blokeeri ACE2 või seonduvad väljaspool veekogu [90–94]. Arvatavasti inhibeerivad mõned neist antikehadest steeriliselt RBD-hACE2 interaktsioone või vahendavad konformatsioonilisi muutusi, mis piiravad seondumist. mAb-d võivad samuti neutraliseerida viiruseid, inhibeerides fusiooni – protsessi, mida vahendab teravikvalgu S2 piirkond. Kuigi neutraliseeriv toime ilmneb mitmete idutee geenide antikehadega, eelistatakse tugevalt kolme Ig raske muutuse muutuva geeni [89].

2.4. Antikehadest sõltuv infektsiooni tugevnemine (ADE)

ADE viitab nähtusele, kus antikehad suurendavad viiruse replikatsiooni, sageli Fc või komplemendi retseptorite kaudu, ja seda on kirjeldatud paljude viiruste puhul in vitro [95]. In vivo võib ADE olla vastutav enamiku raskete dengue viirusnakkuste juhtude eest [96, 97]. Lisaks on ADE seotud koroonaviiruse kasside infektsioosse peritoniidi viiruse patogeneesiga [98, 99]. In vitro ja mõned in vivo andmed viitavad ADE võimalikule rollile MERSis ja SARSis [100–102]. Seoses COVID-iga-19 on ADE-d esile tõstetud kui muret vaktsiinide ja pakutud taastuva plasma või mAb-ravi pärast ning kui võimalikku patogeneesi soodustajat. Kuid siiani ei ole vaktsiini saajate seas teateid halvematest tulemustest ning ei kliinilised uuringud ega taastuva plasma või mAb-de laialdane kasutamine ei ole näidanud ADE-ga seotud kõrvaltoimeid. Peale ühe hamstritega läbiviidud uuringu, mille puhul näib, et antikehade ravi on põhjustanud mittestatistiliselt oluliselt suurema kaalukaotuse kui ravimata loomadel, ei ole praegu in vivo tõendeid ADE esinemise kohta SARS-CoV{10}} infektsiooni taustal. [81]. Lisaks vaktsiinide või antikehade terapeutilise kasutamisega seotud muredele võib de novo antikehavastus vahendada ADE-d või aidata kaasa patogeneesile mõnel muul viisil. See oleks kooskõlas tõsiasjaga, et COVID{12}} rasked ilmingud ilmnevad sageli pärast esimest haigusnädalat, ajal, mil antikehad muutuvad märgatavaks ja viiruskoormus väheneb [4 103 104]. Nagu eespool märgitud, on positiivne korrelatsioon antikehade taseme ja haiguse tõsiduse vahel kooskõlas ka patogeneesi rolliga SARS-CoV-vastases de novo antikehavastuses-2. Sellega seoses leiti ühes hiljutises artiklis, mida ei ole veel eelretsenseeritud, seos N-epitoobi vastaste antikehade ja haiguse tõsiduse vahel [45]. Lõpuks, kuigi andmed puuduvad, võivad ka varasemad teiste CoV-de antikehad mõjutada COVID{21}} tulemust kahjulikul (või kasulikul) viisil.

3. Järeldused

Lühikese, vähem kui ühe aasta jooksul on SARS-CoV{1}}spetsiifilise adaptiivse immuunsuse kohta palju teada. Immuunsus näib olevat paljuski sarnane teiste viirusnakkuste tekitatud immuunsusega. Sellega seoses on tõenäoline, et vaktsiini vahendatud kaitse tugineb neutraliseerivatele antikehadele ning piisav ja püsiv reaktsioon nõuab T-rakkude abi. Lisaks aitavad T-rakud tõenäoliselt kaasa väljakujunenud infektsiooni kontrollimisele. Kriitilised küsimused jäävad aga vastuseta. Kuigi neutraliseerivad antikehad on väga tõenäoliselt piisavad nakkuse ärahoidmiseks või, kui neid manustatakse varakult pärast nakatumist, on need võimelised muutma haiguse kulgu, jääb nende potentsiaalne roll patogeneesis ebaselgeks. Samamoodi, kas või mitteSARS-CoV-2-Spetsiifilised T-rakud võivad nakkust ära hoida või mängida rolli patogeneesis, pole teada. Kuna viirused arenevad immuunrõhu all, on oluline olla valvas SARS-CoV-2 tüvede suhtes, mis väldivad infektsioonist või vaktsiinist põhjustatud humoraalset või rakulist immuunsust. Jääb põnev ebakindlus selles osas, kas immuunsus teiste koroonaviiruste suhtes aitab kaasa COVID-19 tulemusi ja seda, kas kokkupuude SARS-CoV-ga-2 võib põhjustada immuunvastuse, kui viiruse replikatsioon puudub. Lõpuks on pärast nakatumist omandatud humoraalse ja T-rakulise immuunsuse vastupidavus tingimata ebakindel, arvestades lühikest kogemust patogeeniga.