Tulevane kohordiuuring ägeda neerukahjustuse ja neerukahjustuste, kardiovaskulaarsete sündmuste ja surma kohta

Rohkem informatsiooni: emily.li@wecistanche.com

T. Alp Ikizler, Chirag R. Parikh, Jonathan Himmelfarb, Vernon M. Chinchilli, Kathleen D. Liu, Steven G. Coca, Amit X. Garg, Chi-yuan Hsu, Edward D. Siew, Mark M. Wurfel, Lorraine B Ware, Georgia Brown Faulkner, Thida C. Tan, James S. Kaufman11, Paul L. Kimmel ja Alan S. Go; ASSESS-AKI uuringu uurijatele

1 Nefroloogia ja hüpertensiooni osakond, Vanderbilti ülikooli meditsiinikeskus, Nashville, Tennessee, USA;

2 Nefroloogia osakond, meditsiiniosakond, Johns Hopkinsi meditsiinikool, Baltimore, Maryland, USA;

3 Neeruuuringute Instituut, Washingtoni Ülikooli meditsiiniosakond, Seattle, Washington, USA;

4 Rahvatervise teaduste osakond, Pennsylvania State University College of Medicine, Hershey, Pennsylvania, USA;

5 California ülikooli meditsiiniosakonna nefroloogia osakond, San Francisco meditsiinikool, San Francisco, California, USA;

6 Nefroloogia osakond, Icahni meditsiinikool Mount Sinai's, New York, New York, USA;

7 Nefroloogia osakond, meditsiiniosakond, Western University, London, Ontario, Kanada;

8 Kopsu-, intensiivravi- ja unemeditsiini osakond, Washingtoni Ülikool, Seattle, Washington, USA;

9 Allergia-, kopsu- ja kriitilise ravi osakond, Vanderbilti ülikooli meditsiinikeskus, Nashville, Tennessee, USA;

10 Uurimisosakond, Kaiser Permanente Põhja-California, Oakland, California, USA;

11 Neeruosakond, Veteranide asjade New Yorgi sadama tervishoiusüsteem ja New Yorgi ülikooli meditsiinikool, New York, New York, USA;

12 Neeru-, uroloogiliste ja hematoloogiliste haiguste osakond, riiklik diabeediinstituut, seede- jaNeerHaigused, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, USA;

13 Epidemioloogia ja biostatistika osakond, California Ülikool, San Francisco, San Francisco, California, USA; ja

14 meditsiiniosakonda (nefroloogia), terviseuuringud ja -poliitika, Stanfordi ülikool, Stanford, California, USA

Abstraktne

Ägeneerudvigastus(AKI) on teatatud olevat seotud liigse surmariskiga,neerudhaigusprogresseerumist ja kardiovaskulaarseid sündmusi, kuigi varasematel uuringutel on olulisi piiranguid. Selle edasiseks uurimiseks uurisime perspektiivselt täiskasvanuid neljast kliinilisest keskusest, kes elasid pärast AKI-ga või ilma haiglaravi ellu kolm kuud või kauem ja kellele vastati keskus, vastuvõtueelne kroonilise neeruhaiguse staatus ja integreeritud prioriteetskoor, mis põhines vanusel, varasemal südame-veresoonkonna haigusel või diabeedil. mellitus, ravieelne hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (eGFR) ja ravi intensiivravi osakonnas indeksihaiglaravi ajal ajavahemikus detsember 2009-veebruar 2015, järelkontroll kuni novembrini 2018. Kõik osalejad hindasidneerudfunktsioonienne (eGFR) ja kolm kuud ja igal aastal (eGFR ja proteinuuria) pärast indekshaiglaravi. AKI seoseid tulemustega uuriti pärast sisseastumiseelsete ja kolmekuuliste lahkumisjärgsete tegurite arvessevõtmist. 769 AKI (73 protsenti staadiumis 1,14 protsenti staadiumis 2,13 protsenti 3. staadiumis) ja 769 sobiva mitte-AK täiskasvanu hulgas seostati AKI-d kõrgema korrigeeritud kroonilise neeruhaiguse juhtude määraga (korrigeeritud riskisuhe 3,98, 95 protsenti usaldusvahemik 2). {16}}.31), kroonilise neeruhaiguse progresseerumine (2,37,1.28-4.39), südamepuudulikkuse sündmused (1,68,1.{26}}.31) ja igasugune surm (1,78, 1. 24-2.56), ei seostatud AKI-d mitme muutujaga analüüsis suurte aterosklerootiliste kardiovaskulaarsete sündmustega (0.95,0.70-1.28). Pärast neerufunktsiooni taastumise ja proteinuuria astme arvestamist kolm kuud pärast väljakirjutamist on AKI seosed südamepuudulikkusega (1,13,0.80-1.61) ja surmaga (1,29,{{46}). }.84-1.98) olid nõrgenenud ega olnud enam olulised. Seega annab neerufunktsiooni taastumise ja proteinuuria seisundi hindamine kolm kuud pärast AKI-d olulist prognostilist teavet pikaajaliste kliiniliste tulemuste kohta.

Cistanche on hea neerufunktsioonile

Ägeneerudvigastus(AKI) peegeldab järsku langustneerud funktsioonimis esineb sageli haiglaravil olevate täiskasvanute seas ja on teatatud olevat seotud liigse surmariskiga,neerudhaigusprogresseerumist ja kardiovaskulaarseid sündmusi.1–8 AKI võimalikku tähtsust on koroonaviiruse 2019. aasta pandeemia ajal veelgi rõhutatud.9

Paljudel olemasolevatel uuringutel, mis uurivad kliinilisi tüsistusi pärast AKI-d, on siiski olulisi piiranguid. Nende hulka kuuluvad peamiselt retrospektiivsed kujundused, mis on vastuvõtlikud mitmele eelarvamusele, süstemaatilise hindamise puudumiseleneerud funktsioonienne ja pärast AKI episoodi, AKI erinevate määratluste kasutamine, võimalike kardiovaskulaarsete sündmuste hindamise puudumine ja piiratud demograafilise mitmekesisusega uuringupopulatsioonide kaasamine. Lisaks ei võrrelda haiglaravil olevaid patsiente, kellel võib olla suurem risk nende sündmuste tekkeks, alati sarnaste AKI-ta hospitaliseeritud patsientidega. Lisaks on piiratud arv olemasolevaid prospektiivseid uuringuid peamiselt keskendunud valitud populatsioonidele (nt koronaarangiograafia,10 südameoperatsioon,11–13 või müokardiinfarkt14) ega ole uurinud südamepuudulikkust eraldi koos aterosklerootiliste kardiovaskulaarsete sündmustega.

Arvestades AKI ülemaailmset koormust ja vajadust täiendavate tõenditel põhinevate kliiniliste juhiste järele, käsitlesime neid probleeme, uurides perspektiivselt seoseid AKI ja järgnevate neeruga seotud tagajärgede, südamepuudulikkuse, suurte aterosklerootiliste kardiovaskulaarsete sündmuste (MACE) ja surmajuhtumite vahel. täiskasvanud, kes elavad üle haiglaravi koos AKI-ga või ilma. Me oletasime, et AKI on sõltumatult seotud kõigi nende sündmuste suurema riskiga olemasoleva kroonilise haiguse olemasolu või puudumise korral.neerudhaigus(CKD).

TULEMUSED

Algtaseme omadused ja järelmeetmed

Registreerisime ja sobitasime individuaalselt 769 AKI-ga täiskasvanut ja 769 AKI-ta täiskasvanut, kellest 39,8 protsendil oli eelnevalt olemasolev krooniline neeruhaigus (täiendav lisa S1 ja joonis 1). Keskuses registreeritud sobitatud paaride jaotus oli 156 (20,3 protsenti) Kaiser Permanente Põhja-Californiast, 251 (32,6 protsenti) Vanderbilti ülikoolist ja 154 (20,0 protsenti) biomarkerite lõpp-punkte uurivast translatsiooniuuringutest. ÄgeNeer Vigastus(TRIBE-AKI) konsortsium ja 208 (27,1 protsenti) Washingtoni ülikoolist. AKI-ga osalejatest oli 561-l (73 protsenti), 111-l (14 protsenti) ja 97-l (13 protsenti) AKI 1., 2. ja 3. etapp, kusjuures ainult 26 (1,7 protsenti) AKI-ga osalejatest said ägedat haigust. neeruasendusravi. Lisaks oli 48 protsenti AKI episoodidest lühiajalised, 22 protsenti keskmise kestusega, 12 protsenti pikaajalised ja 18 protsenti väga pikad. Olenemata kroonilise neeruhaiguse staatusest olid AKI-ga mitte-AKI-ga võrreldes mõõdukalt nooremad, neil oli veidi madalam glomerulaarfiltratsiooni määr (eGFR) ja neil oli suurem tõenäosus, et neil on varasemad südame-veresoonkonna haigused, diabeet ja nad said ravi intensiivravi osakonda, kellel diagnoositakse indeksihaiglaravi ajal sepsis ning neil on kõrgem plasma tsüstatiin C ja proteinuuria algtaseme uuringuvisiidil. Seevastu hispaanlase rahvuse, suitsetamise staatuse ega kehamassiindeksi või süstoolse või diastoolse vererõhu algtaseme mõõtmistes olulisi erinevusi ei olnud (tabel 1). Osalejate hulgas, kellel ei olnud eelnevalt kroonilist neeruhaigust, oli naiste osakaal madalam kui AKI-ga patsientide seas, kuid enesest teatatud rassi vahel ei olnud olulist erinevust. Eelneva kroonilise neeruhaigusega osalejatel ei olnud rühmade vahel olulist soolist erinevust, kuid AKI-ga inimesed olid vähem tõenäoliselt valged (tabel 1).

Keskmine jälgimisperiood oli üldiselt 4,5 ± 1,8 aastat, keskmine jälgimisperiood AKI-ga osalejatel oli 4,3 ± 1,8 aastat ja mitte-AKI-ga osalejatel 4,4 ±1,8 aastat. Järelkontrolli käigus loobus uuringust 82 AKI-ga osalejat ja 82 mitte-AKI-ga osalejat.

Neerude tagajärjed

Jälgimise ajal oli kroonilise neeruhaiguse esinemissagedus 4,1 juhtu 1{{10}}0 inimaasta kohta AKI-ga osalejatel, võrreldes 1,8-ga 100 inimaasta kohta täiskasvanutel, kellel ei olnud AKI ( P < 0,0001)="" (joonis="" 2a).="" eelneva="" kroonilise="" neeruhaigusega="" osalejatel="" oli="" kroonilise="" neeruhaiguse="" progresseerumise="" määr="" 2,1="" juhtu="" 100="" inimaasta="" kohta="" aki-ga="" osalejate="" seas,="" võrreldes="" 0,7-ga="" 100="" inimaasta="" kohta="" mitte-aki-ga="" osalejate="" puhul="" (p=""><0,0001) (joonis="">

Mitme muutujaga analüüsis sobivate osalejate seas, kellel ei olnud eelnevalt kroonilist neeruhaigust, seostati AKI-d 3,{1}} korda kõrgema korrigeeritud kroonilise neeruhaiguse esinemissagedusega (mudel 1, tabel 2). Täiendavate demograafiliste tunnuste, sepsise ja suitsetamise ajal esineva sepsise, diabeedi seisundi ja kehamassiindeksi täiendav kohandamine algvisiidil tugevdas seost (korrigeeritud riskisuhe [HR]: 3,98; 95-protsendiline usaldusvahemik [CI]: 2,51–6,31 ) (mudel 2, tabel 2). AKI-d seostati 23-korda kõrgema korrigeeritud kroonilise neeruhaiguse progresseerumise määraga sobivatel osalejatel (mudel 1, tabel 2) ja seos kroonilise neeruhaiguse progresseerumisega suurenes pärast täiendavate võimalike segajate korrigeerimist (korrigeeritud HR: 2,37; 95 protsent CI: 1,28–4,39) (mudel 2, tabel 2). Nii juhtumite kui ka progresseeruva kroonilise neeruhaiguse puhul ilmnes ka märkimisväärne trend (P < 0,001="" lineaarse="" trendi="" korral)="" raskema="" ja="" pikema="" aki-ga="" mitme="" muutujaga="" analüüsides="" (täiendavad="" lisad="" s2="" ja="" s3).="" tundlikkusanalüüsis="" osalejate="" seas,="" kellel="" oli="" aki="" ja="" kes="" ei="" olnud="" aki-d,="" vastasid="" täpselt="" igale="" sobivuskriteeriumile,="" olid="" tulemused="" sarnased="" peamiste="" analüüsidega="" (täiendav="" lisa="">

Südamepuudulikkuse sündmused

Vastavate osalejate seas, kellel ei olnud varasemat kroonilist neeruhaigust, oli südamepuudulikkuse tõttu haiglaravi esinemissagedus suurem kui AKI-ga patsientide seas (vastavalt 3.0 vs. 1,1 100 inimaasta kohta; P< 0.001).="" the="" pattern="" was="" similar="" in="" those="" with="" preexisting="" ckd,="" with="" a="" higher="" incidence="" in="" those="" with="" versus="" in="" those="" without="" aki="" (5.9="" vs.3.9="" per="" 100="" person-years,="" respectively;="" p="0.014)(Figure">

Sobivate osalejate mitme muutujaga analüüsis seostati AKI-d peaaegu 2- korda kõrgema kohandatud südamepuudulikkuse juhtude määraga (mudel 1, tabel 3), mis nõrgenes pärast täiendavat korrigeerimist võimalike segajate suhtes (korrigeeritud HR: 1,68; 95 protsenti CI:1.22-2.31) (mudel 2, tabel 3). Kuid eGFR-i, tsüstatiin C ja proteinuuria täiendav korrigeerimine, mida mõõdeti 3-kuulisel väljakirjutamisjärgsel algtasemel visiidil, vähendas märkimisväärselt AKI seost järgneva südamepuudulikkusega haiglaraviga, mis ei olnud enam oluline (mudel 3, tabel 3). Suhteline seose tugevus oli nõrgem neil, kellel oli eelnevalt krooniline neeruhaigus, võrreldes nendega, kellel ei olnud eelnevalt CKD, kuid mitme muutujaga kohandamisega mustrid olid sarnased (tabel 3).

Lisaks ilmnes pärast kattuvate muutujate ja võimalike segajate arvessevõtmist tõsine seos raskema AKI ja südamepuudulikkuse hospitaliseerimisega patsientidel, kellel ei olnud eelnevalt kroonilist neeruhaigust (P ¼ {0}},022 lineaarse trendi korral), kuid mitte. patsientidel, kellel on eelnevalt krooniline neeruhaigus (P ¼ 0,62 lineaarse trendi korral).

Seos patsientidel, kellel ei olnud eelnevalt kroonilist neeruhaigust, oli märkimisväärselt nõrgenenud ja ei olnud enam oluline pärast täiendavat kohandamist külastuse algtaseme mõõtmiseks.neerudfunktsioonija proteinuuria (täiendav lisa S2). Pikem AKI kestus oli seotud südamepuudulikkuse hospitaliseerimise kõrgema kohandatud määraga täielikult kohandatud mudelis (täiendav lisa S3). Täpselt sobivate AKI-ga ja ilma AKI-ta osalejate tundlikkusanalüüsis olid tulemused sarnased põhianalüüsiga, välja arvatud see, et AKI-ga seotud südamepuudulikkuse juhtude korrigeeritud risk jäi 2- korda kõrgemaks ja seda ka pärast täiendavat kroonilist neeruhaigust ei esinenud. mis arvestab 3-kuu täitmisjärgseid meetmeidneerudfunktsioonija proteinuuria (täiendav lisa S4).

Suured aterosklerootilised kardiovaskulaarsed sündmused

Nendel, kellel ei olnud kroonilist kroonilist neeruhaigust, oli MACE esinemissagedus 1,5 juhtu 100 inimaasta kohta AKI-ga osalejatel, võrreldes 1,6 juhtumiga 100 inimaasta kohta mitte-AKI-ga osalejate seas (P ¼ 0,66). Samuti ei olnud olulist erinevust MACE esinemissageduses AKI-ga kroonilise neeruhaigusega patsientide ja AKI-ta patsientide vahel (vastavalt 3,6 vs. 3,1 100 inimaasta kohta; P ¼ 0,64) (joonis 2d). Mitme muutujaga analüüside tulemused ei muutunud (tabel 3). Samuti ei olnud olulist seost AKI raskusastme ja MACE vahel (täiendav lisa S2). Tulemused olid sarnased osalejate alamhulga – AKI ja mitte-AKI – tundlikkusanalüüsi põhianalüüsiga, mis vastasid täpselt kõikidele vastavuskriteeriumidele (täiendav lisa S4).

Suremus Kõikidest põhjustest põhjustatud suremus oli kõrgem neil, kellel oli AKI, võrreldes nendega, kellel ei olnud AKI ja kui esines või puudus eelnevalt krooniline neeruhaigus (joonis 2e). Pärast sobitamise ja täiendavate segaduste arvessevõtmist seostati AKI-ga 78 protsenti kõrgemat suremust (mudel 2, tabel 3), mis oli märkimisväärselt nõrgenenud ega olnud enam oluline pärast neerude taastumise ja proteinuuria seisundi täiendavat arvestamist 3 kuud pärast seda. -tühjenemine (mudel 3, tabel 3). Tulemused olid täielikult kohandatud mudelites sarnased, sõltumata olemasoleva kroonilise neeruhaiguse olemasolust (tabel 3). Märkimisväärne tendents oli raskema AKI koos liigse suremusega, mis nõrgenes ja ei olnud enam oluline pärast 3-kuu möödumist neerufunktsiooni ja proteinuuria korrigeerimist, samas kui pikem AKI kestus oli sõltumatult seotud kõrgema suremusega (täiendavad lisad S2 ja S3 ). Osalejate alamhulga – AKI ja mitte-AKI – tundlikkusanalüüsides, mis vastasid täpselt kõikidele vastavuskriteeriumidele, olid tulemused sarnased peamiste analüüsidega, välja arvatud see, et AKI seostati sõltumatult peaaegu 2- korda kõrgema surm patsientidel, kellel on krooniline neeruhaigus, isegi pärast täiendavat korrigeerimist 3-kuu jooksul pärast lahkumistneerudfunktsioonija proteinuuria (täiendav lisa S4).

ARUTELU

Sobivas haiglas ellujäänute potentsiaalses kohordis seostati AKI-d iseseisvalt nii kroonilise neeruhaiguse juhtumi kui ka progresseeruva kroonilise neeruhaiguse suurema riskiga. Üldises sobitatud kohordis seostati AKI-d ka südamepuudulikkuse haiglaravi ja igasuguse surma riskiga – sõltumata olemasoleva kroonilise neeruhaiguse olemasolust või puudumisest –, kuid need seosed olid oluliselt nõrgenenud ega olnud enam statistiliselt olulised pärast jääknähtude arvestamist.neerudfunktsioonija proteinuuria mõõdeti 3 kuud pärast väljakirjutamist. Täielikult kohandatud mudelites, mis olid kihistatud olemasoleva kroonilise neeruhaiguse staatuse järgi, leidsime ka, et AKI oli märkimisväärselt seotud südamepuudulikkuse sündmuste liigse riskiga patsientidel, kellel ei olnud eelnevalt kroonilist neeruhaigust, samas kui olemasoleva kroonilise neeruhaigusega patsientidel oli oluliselt suurem risk surra kõigist põhjustest. Siiski ei olnud AKI-d oluliselt seotud MACE-ga, üldiselt ega neil, kellel oli või ilma eelneva kroonilise neeruhaiguseta.

Ägeda seisundi hindamine, seeriahindamine ja hilisemad tagajärjedNeerVigastus(ASSESS-AKI) uuring on ainulaadne, kuna see kujutab endast suurimat potentsiaalset kohortuuringut laia populatsiooniga hoolikalt sobitatud täiskasvanutest, kes elasid pärast haiglast väljakirjutamist ellu rohkem kui 3 kuud, et uurida pika aja jooksul AKI seost neerude ja kardiovaskulaarsete sündmustega. jälgimisperiood. See populatsioon on kliiniliselt väga oluline kui üha tavalisem stsenaarium, millega arstid pärast haiglaravi AKI ellujäänute ambulatoorselt kokku puutuvad. ASSESS-AKI kaks täiendavat põhifunktsiooni võrreldes varasemate uuringutega on sisseastumiskriteeriumidena haiglaravieelse seerumi kreatiniinisisalduse eelnevalt kindlaksmääratud kättesaadavus (7–365 päeva enne vastuvõtmist) ja 3-kuulise haiglast lahkumise järgse õppevisiidi läbimine. . Tõeline indeksieelne haiglaravi "algtaseme" seerumi kreatiniini kontsentratsioon võimaldas meil diagnoosida AKI ja selle raskusastet täpsemalt, kasutades praegu soovitatud kriteeriume. Kriitiline oli ka eGFR-i, plasma tsüstatiin C ja pro-teinuuria süstemaatiline mõõtmine 3 kuud pärast väljakirjutamist, kuna näitasime, et AKI üldised seosed südamepuudulikkuse ja surma ülemäärase riskiga olid pärast neerufunktsiooni ja -kahjustuste arvestamist märkimisväärselt nõrgenenud. . Sellel leiul on märkimisväärne mõju kliinilisele praktikale, kuna neerufunktsiooni ja proteinuuria hindamine 3 kuud pärast väljakirjutamist, mida saab hõlpsasti esmatasandi arstiabi kaudu, annaks olulist pikaajalist prognostilist teavet. Meie uuringul oli mitu täiendavat tugevust peale tulevase disaini ja struktureeritud protokolli sobitatud kohordi seas, mis aitab ületada paljusid eelarvamusi, mis võivad mõjutada retrospektiivseid uuringuid. Meil olid süstemaatilised pikaajalised jälgimisjärgsed neerufunktsiooni mõõtmised ning südamepuudulikkuse sündmuste ja MACE tuvastamine ja valideerimine standardsete kriteeriumide abil. Meie kohort hõlmas ka geograafiliselt mitmekesist patsientide kogumit, kes võeti tööle intensiivraviosakondadest (ICU) ja mitte-intensiivravi haiglaraviasutustest.

Meie uuringul on ka mitmeid piiranguid. Enne indeksi hospitaliseerimist ei olnud teavet proteinuuria esinemise ja raskuse kohta. Andmed ei olnud kättesaadavad ka vastuvõtueelse eGFR-i kalde, aga ka AKI episoodi etioloogia kohta, kuigi märgime, et puudub üldiselt aktsepteeritud lähenemisviis AKI tõelise etioloogia täpseks otsustamiseks. Samuti ei olnud teavet vastuvõtueelse vererõhu kohta. Arvestades, et meie kohort asus Põhja-Ameerika kliinilistes keskustes ja oli rikastatud patsientidega, kes läbisid südameoperatsiooni või keda raviti intensiivraviosakonnas, ei pruugi meie tulemused täielikult üldistada kõigi haiglaravil viibivate patsientide, praktikakohtade või geograafiliste piirkondade suhtes. Vaatlusuuringuna ei saa me tõestada põhjuslikku seost AKI episoodi ja sellele järgnevate kliiniliste tulemuste vahel, kuna me ei saa välistada jääk- või mõõtmata segadust.

AKI-st ellujäänute arv kasvab paralleelselt sepsise või südame-veresoonkonna haiguste, sealhulgas südamepuudulikkusega patsientide arvuga. Meie leiud, mis viitavad sellele, et AKI, isegi selle leebeim vorm, võib kaasa aidata pikaajalistele ebasoodsatele tagajärgedele.9 Kuigi varasemates uuringutes on uuritud AKI seost neeru- ja südametüsistustega haiglaravil olevatel patsientidel, on paljudel mitmeid piiranguid. Peaaegu kõik uuringud olid ülesehituselt retrospektiivsed koos nendega kaasnevate eelarvamustega ja mitmed põhinesid AKI staatuse määramisel ainult administratiivsetel koodidel, mitte objektiivsetel enne vastuvõtu ja haiglasiseste seerumi kreatiniini tulemustel. Qur'i uuring laiendab oluliselt hiljutist prospektiivset uuringut, milles osales 968 täiskasvanut, kellele tehti südameoperatsioon. mis leidis, et AKI oli seotud ägeda koronaarsündroomi, südamepuudulikkuse või koronaarse revaskularisatsiooni tõttu surma või haiglaravi koondtulemuse kõrgema korrigeeritud määraga.

Mehhanismid, mille abil AKI juhib kroonilise neeruhaiguse arengut ja progresseerumist, samuti liigseid südamepuudulikkuse tüsistusi, ei ole täielikult välja selgitatud. AKI-d seostatakse põletikuliste tsütokiinide suurenenud taseme, endoteeli düsfunktsiooni, mineraalide metabolismi düsregulatsiooni,25,2 ja müokardi kahjustusega. Siiski on AKI, kroonilise neeruhaiguse ja südame-veresoonkonna haiguste (nt vanus, diabeet, hüpertensioon) ühised riskitegurid ning mehhaaniliste uuringute puudumine tekitanud skeptitsismi põhjusliku seose suhtes AKI ja tulevaste kahjulike tagajärgede vahel. Üks võimalik seletus on see, et neer mängib olulist rolli naatriumi käitlemisel ja sellele järgneval mahu seisundi ja vererõhu kontrollimisel. AKI ajal saadud torukujuline vigastus, eriti raskete vormide korral, võib põhjustada natriureesi kahjustust, mis võib suure naatriumitarbimise korral soodustada subkliinilist veresoonte ülekoormust.22, 28–30 See omakorda võib põhjustada peent tubulaarset düsfunktsiooni, mille mõju haavatavatele neerudele võib kogunevad aja jooksul, mis põhjustab korduvate AKI episoodide, südamepuudulikkuse ja progresseeruva kroonilise neeruhaiguse nõiaringi.

Kokkuvõttes leidsime, et AKI on sõltumatult seotud intsidendi ja progresseeruva kroonilise neeruhaiguse suurema esinemissagedusega, samuti järgnevate südamepuudulikkuse sündmuste ja surmaga hiljutise haiglaravi ellujäänute seas. Kuid pärast neerude taastumise ja proteinuuria staatuse täiendavat arvestamist 3 kuud pärast väljutamist ei olnud AKI seosed südamepuudulikkuse ja surmaga olulised. Raskemat ja pikemat AKI kestust võib seostada ka halvemate kliiniliste tulemustega. Meie uuring pakub uusi andmeid, mis toetavad süstemaatilise taseme hindamistneerudfunktsioonitaastumine ja proteinuuria 3 kuud pärast AKI episoodi, et saada asjakohast prognostilist teavet, mis võib aidata suunata kliinilisi otsuseid. Lisaks on vaja lõplikke randomiseeritud uuringuid, et teha kindlaks, kas AKI ennetamise strateegiad või sekkumised AKI varases staadiumis võivad vähendada tulevaste neeru- ja kardiovaskulaarsete tagajärgede riske.22

MEETODID

Uurimispopulatsioon

ASSESS-AKI uuring, mille sponsoriks on riiklik diabeedi-, seede- jaNeerHaigusedUSA riiklike tervishoiuinstituutide uuring on tulevane, sobitatud kohordiuuring haiglaravil viibivate inimeste kohta, kes kogesid või ei kogenud AKI episoodi ja kes jäid ellu, et lõpetada isikliku algtaseme uuringuvisiit 3 kuud pärast haiglast lahkumist. Disaini ja meetodite üksikasju on eelnevalt kirjeldatud.31 Lühidalt, 1. detsembrist 2009 kuni 28. veebruarini 2015 registreeriti 769 haiglaravil viibivat täiskasvanut, kellel esines AKI episood, neljast Põhja-Ameerika kliinilisest keskusest, mis hõlmasid erinevaid haiglakeskkondi (üldmeditsiiniline). ja kirurgiapalatid, intensiivraviosakonnad ja südamekirurgia järgsed osakonnad), mille sobivus kinnitati algvisiidil 3 kuud pärast haiglast lahkumist. Lühidalt, Kaiser Permanente Põhja-California värbas osalejad, kes olid haiglaravil meditsiini- ja kirurgiaosakondades ning intensiivraviosakonnas 4 Kaiser Permanente meditsiinikeskuses (Oakland, Walnut Creek, Hayward ja San Francisco, CA). Vanderbilti ülikool värbas osalejad ägeda kopsukahjustuse biomarkerite diagnoosimiseks (VALID) uuringust, mis hõlmas kriitiliselt haigeid patsiente32 ning patsiente, kes olid hospitaliseeritud Vanderbilti meditsiinikeskuses (Nashville, TN) intensiivraviosakonnas ning meditsiini- ja kirurgiaosakonnas. TRIBE-AKI uurijad võtsid Yale'i ülikoolis (New Haven, CT) ja Londoni terviseteaduste keskuses (Ontario, Kanada) südamekirurgia preoperatiivse hindamise käigus täiskasvanud osalejaid TRIBE-AKI konsortsiumi33. Washingtoni ülikool võttis osa Harborview'i meditsiinikeskuse (Seattle, WA) intensiivraviosakonnast ning meditsiini- ja kirurgiaosakondadest.

AKI indeksi hospitaliseerimise ajal määrati kasutadesNeerHaigus: Globaalsete tulemuste parandamise (KDIGO) kriteeriumid15, mis põhinevad seerumi kreatiniini kontsentratsiooni suurenemisel 50 protsendi või 0,3 mg/dl võrra üle ambulatoorse erakorralise meditsiini osakonna algväärtuse 7–365 päeva jooksul enne indeksi vastuvõtmist. Samal perioodil moodustas sobitatud valim 769 haiglaravil olevast täiskasvanust ilma

AKI registreeriti samadel saitidel. Meie eesmärk oli esindada laias valikus AKI raskusastet, eesmärgiga registreerida üks kolmandik osalejatest, kellel oli AKI 2. või 3. staadium.15 Patsiendid sobitati individuaalselt kliiniliste uuringute keskuse ja vastuvõtueelse kroonilise neeruhaiguse staatuses, kasutades segaduste vähendamiseks täiendavat sobitamist. integreeritud kaalutud prioriteetskoor (0 kuni 100), mis põhineb varasemal südame-veresoonkonna haigusel (30 punkti), varasemal suhkurtõvel (25 punkti), eGFR-i kategooria vastuvõtueelsel tasemel (15–29, 30–44, 45–59). , 60–89, 90–150 ml/min 1,73 m2 kohta), kasutades kroonilistNeerHaigusEpidemioloogiakoostöö (CKD-EPI) võrrand34 (20 punkti), vanusekategooria (18–39, 40–49, 50–59, 60–69, 70–79, 80–89 aastat) (15 punkti) ja ravi intensiivraviosakonna haiglaravi ajal (10 punkti). Üksikasjalikud kaasamise ja väljajätmise kriteeriumid on kirjeldatud protokollis31 ja täiendavas lisas S1. Lühidalt, peamised kaasamiskriteeriumid hõlmasid vanust 18–89 aastat ja ambulatoorset seerumi kreatiniinisisaldust, mis ei olnud erakorralise meditsiini osakond, 365 päeva jooksul enne registreerimist. Peamised välistamiskriteeriumid hõlmasid suutmatust nõusolekut anda; äge glomerulonefriit; hepatorenaalne sündroom; hulgimüeloom, metastaatiline või aktiivselt ravitud pahaloomuline kasvaja; märkimisväärne kuseteede obstruktsioon; raske südamepuudulikkus; surm, kroonilise dialüüsi, neeru või muu siirdamise saamine enne 3-kuulist väljakirjutamisjärgset algvisiiti; rase või rinnaga toitmine; osalenud sekkumisuuringus algtaseme õppevisiidil; või uuringuarsti prognoositud elulemus 12 kuud või vähem.

Uuring viidi läbi kliiniliste uuringute asutuses. Kõik uuringus osalejad olid vabatahtlikud. Uurimisküsimuste, uuringu ülesehituse ja meetmete väljatöötamisse ega uuringus osalemiseks kuluva aja hindamisse ei kaasatud uuringus osalejaid ega avalikkust. Uuringu kiitsid heaks osalevate asutuste institutsionaalsed hindamisnõukogud ja osalejatelt saadi kirjalik teadlik nõusolek. Uuringu tulemusi jagatakse uuringus osalejatega.

Õppekäigud

3-kuulisel tühjenemisjärgsel algtaseme külastusel saime teavet sotsiaaldemograafiliste tunnuste kohta; nefrotoksilised kokkupuuted ja komplikatsioonid, mis ilmnevad indeksi haiglaravi ajal; kardiovaskulaarne, neeru- ja muu haiguslugu; tubaka tarbimine; ning retsepti- ja käsimüügiravimite kasutamine.31 Lisaks mõõdeti standardmeetoditega pikkust, kaalu, vererõhku ja pulssi.31 Koguti DNA, seerumi ja plasma vereproovid; tehti uriinimõõtevarda proteinuuria test; ja 12- plii elektrokardiogramm saadi standardsete meetoditega.

12 kuud pärast haiglaravi ja seejärel kord aastas (koos eGFR-i määramisega) viidi läbi kontrollvisiit 6-kuuliste intervallidega.31 Värskendati haiguslugu, sealhulgas vahepealseid haiglaravi ja ravimite kasutamist. igal kontaktil.

Järelkontroll ja tulemuste kindlakstegemine Järelkontroll toimus kuni 30. novembrini 2018 koos tsenseerimisega, mis oli tingitud uuringu tagasivõtmisest või järelkontrollist. Elulist seisundit värskendati igal uuringukontaktil ja meditsiiniliste dokumentide ülevaatamise kaudu. Neeru- ja kardiovaskulaarseid sündmusi peeti a priori esmaseks tulemuseks.

Neerujuhtumite hulka kuulusid krooniline neeruhaigus ja kroonilise neeruhaiguse progresseerumine. Kroonilise neeruhaiguse juhtum osalejate seas, kellel indeksi hospitaliseerimisel eelnevalt kroonilist neeruhaigust ei esinenud, defineeriti kui kombinatsiooni eGFR-i 25-protsendilisest vähenemisest (võrreldes indeksieelse eGFR-ga) ja kroonilise neeruhaiguse 3. staadiumis või halvemast saavutamisest. (defineeritud kui sissepääsueelne eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" ),="" ckd="" progression="" was="" defined.="" as="" $50%="" reduction="" in="" egfr="" compared="" with="" baseline,="" reaching="" ckd="" stage="" 5="" or="" receiving="" renal="" replacement="" therapy="" (chronic="" dialysis="" or="" kidney="">

Tegime võimalikud südamepuudulikkuse sündmused ja MACE kindlaks osalejate enesearuannete ja elektrooniliste haiguslugude perioodiliste otsingute põhjal. Kõigi hospitaliseerimiste kohta hankisime algselt teavet rahvusvahelise haiguste klassifikatsiooni, üheksanda või kümnenda väljaande südamepuudulikkuse ja MACE diagnostiliste koodide kohta, sealhulgas müokardiinfarkti, isheemilise insuldi ja perifeersete arterite haiguse kohta (koodid on saadaval nõudmisel).31 Haiglaravi ilma haiglaravita. kvalifitseeruva koodiga, vaatas uuringu uurija läbi tühjenemise kokkuvõtte, et veenduda, et südamepuudulikkuse või MACE juhtude vahele ei jäänud. Sündmuste hindamiskomisjon, mis koosneb koolitatud arstidest igast kliinilisest keskusest, otsustas tsentraalselt ja kohapeal võimalikke kardiovaskulaarseid sündmusi, tuginedes meditsiiniliste dokumentide läbivaatamisele, kasutades Framinghami südameuuringu kliinilisi kriteeriume36 südamepuudulikkuse jaoks ja standardseid kriteeriume37,38 MACE jaoks.

Elutähtsus registreeriti protokollipõhise telefonipõhise seire abil, mida täiendasid osalejate kontaktide puhverserveri aruandlus, saitide elektrooniliste haigusloosüsteemide teave ja surmatunnistuse andmed, mis on saadaval igas osalevas keskuses.

Kovariaadid

Demographic characteristics included age, sex, and self-reported race (White, Black, Other), and Hispanic ethnicity. We recorded self-reported tobacco use and prior cardiovascular disease (i.e., heart failure, myocardial infarction, stroke, or peripheral artery disease). Hypertension was based on self-report combined with receipt of antihypertensive agents or having a study visit systolic blood pressure >140 mm Hg and/or diastolic blood pressure >90 mm Hg. Suhkurtõbi põhines eneseteatel, diabeedivastaste ainete või glükosüülitud hemoglobiini 6,5 protsendi dollari saamisel. Algtaseme visiidil, mis toimus 90 päeva pärast väljutamist, mõõtsime seerumi kreatiniini, kasutades isotoopide lahjenduse massispektromeetria jälgitavat ensümaatilist analüüsi (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN), plasma tsüstatiin C standardiseeriti rahvusvahelise kalibraatori standardi ERMDA471/IFCC (Gentian, Moss, Norra) alusel. ) ja juhuslik uriini valgu ja kreatiniini suhe, kasutades turbidimeetrilist meetodit (Roche).

Statistiline lähenemine

Analüüsid viidi läbi SAS-i tarkvara versiooniga 9.4 (SAS Institute, Cary, NC). Karakteristikuid võrreldi AKI-ga ja AKI-ta osalejate vahel, kasutades paaris Studenti t-teste või Wilcoxoni märgistatud auaste teste pidevate muutujate jaoks ja McNemari teste kategooriliste muutujate jaoks. Iga tulemuse määrad (100 inimaasta kohta) koos sellega seotud 95-protsendilise usalduspiiriga arvutati AKI-ga ja AKI-ta osalejate jaoks ning kumulatiivseid esinemiskõveraid võrreldi logaritmilise järjestuse testi abil.

Pärast seda, kui kinnitasime log-log-ellujäämiskõverate uurimisega proportsionaalsete ohtude eelduse rikkumist, teostasime iga tulemuse jaoks pesastatud peenhalli alamjaotuse ohuanalüüsid39, võttes arvesse individuaalset vastavust ja konkureerivat surmaohtu, lisades täiendavaid kohandusi muutujate jaoks, mis ei sisaldu vastavuskriteeriumid, millest on varem teatatud või oletati, et need on neeru- ja kardiovaskulaarsete sündmuste riskitegurid või mis erinevad AKI-ga ja AKI-ta osalejate vahel algtaseme uuringuvisiidil. Tuginedes a priori hüpoteesile, viidi läbi eelnevalt kindlaksmääratud üldised ja stratifitseeritud analüüsid, et hinnata võimalikku koostoimet AKI episoodi ja olemasoleva kroonilise neeruhaiguse seisundi vahel.31 Kardiovaskulaarsete ja surmajuhtumite puhul kohandati lõplikku mudelit lisaks 3- Neerufunktsiooni ja proteinuuria mõõdetud kuud pärast väljakirjutamist, mis põhinevad a priori hüpoteesidel, et neerufunktsiooni ja -kahjustuse tasemed võivad vähemalt osaliselt selgitada nende kliiniliste tulemuste mis tahes täheldatud liigseid riske pärast AKI episoodi. Mudelid viidi läbi üldiselt ja kihistati vastavalt vajadusele olemasoleva CKD staatuse järgi. Kuna surma, uuringu katkestamise või uuringu lõppemise järelkontrolli tõttu õiguste tsenseerimisega saavutati aeg sündmuseni, ei kehtestanud me tulemuste võimaliku puudujäägi arvessevõtmiseks ühtegi protseduuri.

We separately examined the association of severity of the index AKI episode with outcomes of interest by modeling the KDIGO stage of AKI(l,2, or 3)as a linear term.We used a similar approach to separately examine the association of AKI episode duration(non-AKI,AKI s1 day [brief],1 day < AKI duration ≤3 days [medium], 3 days < AKI duration ≤6 days [long],AKI duration >6 päeva [väga pikk). Kuna meie sobitusalgoritm ei andnud 769 osalejapaari (AKI-mitte-AKI) puhul kõigi kriteeriumide täpset vastavust, viisime läbi ka tundlikkuse analüüsid 1375 patsiendi seas, kes olid paigutatud 328 kihti, kes olid täpselt vastavuses kõigi individuaalsete sobituskriteeriumidega. kiht.

LISA

ASSESS-AKI uuringu uurijad (loetletud tähestiku järjekorras)

Vernon M. Chinchilla, Alan S.Go, Jonathan Himmelfarb, T. Ap Ikzlker, James S. Kaufman, Paul L Kimmel Chirag R. Parikh ja John B. Stokes (mälestuseks). Täiendavad koostööpartnerid on järgmised Yale; Steven G.Coca: London. Kanada; Amit X.Garg Kaiser Permanente Põhja-California: Sijie Zheng ja Leonid V. Pravoveroy California Ülikool. San Francisco: Chi-yuan Hsu.Raymond K Hu ja Kathleen D.Liu Penn Osariik: Nasrallah Ghahramani; Texase Ülikool-San Antonio: W. Brian Reeves; Vanderbilt: Edward D.Siew, Julia B.Lewis ja Lorraine Ware; Cincinnati: Prasad Devarajany, Catherine D. Kawczeski ja Michael R.Bennett Montreat Michael Zappitelly ja Seattle. Mark M. Wurfel.

VIITED

1 Mehta R, Pascual M, Soroko S et al. Ägeda neerupuudulikkuse spekter intensiivravi osakonnas: PICARDi kogemus. Kidney Int. 2004; 66:1613–1621.

2. Palevsky PM, Zhang JH, O'Connor TZ jt. Neerutoetuse intensiivsus ägeda neerukahjustusega kriitilises seisundis patsientidel. N Engl J Med. 2008; 359:7–20.

3. Bellomo R, Cass A, Cole L jt. Pideva neeruasendusravi intensiivsus kriitilises seisundis patsientidel. N Engl J Med. 2009; 361: 1627–1638.

4. Chawla LS, Amdur RL, Shaw AD jt. Seos AKI ja pikaajaliste neeru- ja kardiovaskulaarsete tulemuste vahel Ameerika Ühendriikide veteranidel. Clin J Am Soc Nephrol. 2014;9:448–456.

5. James MT, Ghali WA, Knudtson ML jt. Seosed ägeda neerukahjustuse ning kardiovaskulaarsete ja neerude tulemuste vahel pärast koronaarangiograafiat. Tiraaž. 2011;123:409–416.

6. Forman DE, Butler J, Wang Y jt. Neerufunktsiooni halvenemise esinemissagedus, prognoosijad vastuvõtul ja mõju südamepuudulikkusega hospitaliseeritud patsientide seas. J Am Coll Cardiol. 2004;43:61–67.

7. Go AS, Hsu CY, Yang J jt. Äge neerukahjustus ning südamepuudulikkuse ja aterosklerootiliste sündmuste oht. Clin J Am Soc Nephrol. 2018;13:833–841.

8. Chalukyas G, Serif L, Kikas P jt. Ägeda neerukahjustuse pikaajaline mõju prognoosile ägeda müokardiinfarktiga patsientidel. Int J Cardiol. 2019;283:48–54.

9. Batlle D, Soler MJ, Sparks MA jt. Äge neerukahjustus COVID-i korral-19: ilmnevad tõendid selgest patofüsioloogiast. J Am Soc Nephrol. 2020;31:1380–1383.

10. James MT, Samuel SM, Manning MA jt. Kontrastainetest põhjustatud äge neerukahjustus ja ebasoodsate kliiniliste tulemuste oht pärast koronaarangiograafiat: süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. Circ Cardiovasc Interv. 2013;6:37–43.

11. Hansen MK, Gammelager H, Jacobsen CJ jt. Äge neerukahjustus ja kardiovaskulaarsete sündmuste pikaajaline risk pärast südameoperatsiooni: populatsioonipõhine kohordiuuring. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2015;29:617–625.

12. Hansen MK, Gammelager H, Mikkelsen MM jt. Postoperatiivne äge neerukahjustus ja viieaastane surma-, müokardiinfarkti ja insuldi risk plaaniliste südamekirurgiliste patsientide seas: kohordiuuring. Kriitiline hooldus. 2013;17:R292.

13. Olsson D, Sartipy U, Braunschweig F, et al. Äge neerukahjustus pärast koronaararterite šunteerimise operatsiooni ja pikaajaline südamepuudulikkuse risk. Ringi südamepuudulikkus. 2013;6:83–90.

14. Parikh CR, Coca SG, Wang Y jt. Ägeda neerukahjustuse pikaajaline prognoos pärast ägedat müokardiinfarkti. Arch Intern Med. 2008;168:987–995.

15. Neeruhaigus: globaalsete tulemuste parandamise (KDIGO) töörühm. KDIGO kliinilise praktika juhised ägeda neerukahjustuse korral. Kidney Int Suppl. 2012;2:1–138.

16. Joyner JL, Garg AX, Thiessen-Philbrook H, et al. Ägeda neerukahjustuse etioloogia otsustamine: TRIBE-AKI mitmekeskuselise uuringu kogemus. BMC Nephrol. 2014;15:105.

17. Hsu CY. Kus on neeruhaiguste epideemia? J Am Soc Nephrol. 2010;21:1607–1611.

18. Benjamin EJ, Muntner P, Alonso A jt. Südamehaiguste ja insuldi statistika – 2019. aasta värskendus: American Heart Associationi aruanne. Tiraaž. 2019;139:e56–e528.

19. Heywood JT, Fonarow GC, Costanzo MR jt. Neerufunktsiooni häire kõrge levimus ja selle mõju tulemustele 118 465 ägeda dekompenseeritud südamepuudulikkusega hospitaliseeritud patsiendil: aruanne ADHERE andmebaasist. J-kaart ebaõnnestus. 2007;13:422–430.

20. Fonarow GC, Adams KF Jr, Abraham WT jt. Haiglasisese suremuse riskide stratifitseerimine ägeda dekompenseeritud südamepuudulikkuse korral: klassifikatsioon ja regressioonipuu analüüs. JAMA. 2005;293:572–580.

21. Parikh CR, Puthumana J, Shlipak MG jt. Neerukahjustuse biomarkerite seos pikaajaliste kardiovaskulaarsete tulemustega pärast südameoperatsiooni. J Am Soc Nephrol. 2017;28:3699–3707.

22. Chawla LS, Eggers PW, Star RA jt. Äge neerukahjustus ja krooniline neeruhaigus kui omavahel seotud sündroomid. N Engl J Med. 2014;371:58–66.

23. Hoke TS, Douglas IS, Klein CL jt. Äge neerupuudulikkus pärast kahepoolset nefrektoomiat on seotud tsütokiinide poolt vahendatud kopsukahjustusega. J Am Soc Nephrol. 2007;18:155–164.

24. Ko GJ, Grigorjev DN, Linfert D jt. Neerude transkriptsioonianalüüs AKI-st paranemise ajal näitab NGAL-i ja KIM{1}} võimalikke rolle AKI-st CKD-le ülemineku biomarkeritena. Am J Physiol Renal Physiol. 2010;298: F1472–F1483.

25. Christov M, Waikar SS, Pereira RC jt. Plasma FGF23 tase tõuseb kiiresti pärast ägedat neerukahjustust. Kidney Int. 2013;84:776–785.

26. Leaf DE, Waikar SS, Wolf M jt. Düsreguleeritud mineraalide metabolism ägeda neerukahjustusega patsientidel ja kõrvaltoimete oht. Clin Endokrinool (Oxf). 2013;79:491–498.

27. Laul D, de Zoysa JR, Ng A jt. Troponiinid ägeda neerukahjustuse korral. Ren Fail. 2012;34:35–39.

28. Basile DP, Donohoe D, Roethe K jt. Neeru isheemiline vigastus põhjustab peritubulaarsete kapillaaride püsivat kahjustust ja mõjutab pikaajalist funktsiooni. Am J Physiol Renal Physiol. 2001;281:F887–F899.

29. Basile DP, Leonard EC, Tonnage D jt. Selge mõju vigastatud ja kontralateraalsete neerude pikaajalisele funktsioonile pärast ühepoolset neeruisheemiat-reperfusiooni. Am J Physiol Renal Physiol. 2012;302:F625–F635.

30. Pechman KR, De Miguel C, Lund H, et al. Neeruisheemia-reperfusioonikahjustusest taastumine on seotud muutunud neerude hemodünaamika, nüri rõhu natriureesi ja naatriumitundliku hüpertensiooniga. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2009;297:R1358–R1363.

31. Go AS, Parikh CR, Ikizler TA jt. Ägeda neerukahjustuse (ASSESS-AKI) hindamine, seeriahindamine ja järgnevad tagajärjed: ülesehitus ja meetodid. BMC Nephrol. 2010;11:22.

32. Siew ED, Ware LB, Gebretsadik T et al. Uriini neutrofiilide želatinaasiga seotud lipokaliin ennustab mõõdukalt ägedat neerukahjustust kriitiliselt haigetel täiskasvanutel. J Am Soc Nephrol. 2009;20:1823–1832.

33. Parikh CR, Coca SG, Thiessen-Philbrook H jt. Operatsioonijärgsed biomarkerid ennustavad ägedat neerukahjustust ja halbu tulemusi pärast täiskasvanute südameoperatsiooni. J Am Soc Nephrol. 2011;22:1748–1757.

34. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH jt. Uus võrrand glomerulaarfiltratsiooni kiiruse hindamiseks. Ann Intern Med. 2009;150:604–612.

35. Neeruhaigus: ülemaailmsete tulemuste parandamise (KDIGO) kroonilise neeruhaiguse töörühm. KDIGO kliinilise praktika juhised kroonilise neeruhaiguse hindamiseks ja raviks. Kidney Int Suppl. 2013;3:1–150.

36. McKee PA, Castelli WP, McNamara PM jt. Südame paispuudulikkuse loomulik ajalugu: Framinghami uuring. N Engl J Med. 1971; 285: 1441–1446.

37. Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS jt. Müokardiinfarkti kolmas universaalne määratlus. J Am Coll Cardiol. 2012;60:1581–1598.

38. Hicks KA, Tcheng JE, Bozkurt B jt. 2014. aasta ACC/AHA peamised andmeelemendid ja määratlused kardiovaskulaarsete tulemusnäitajate sündmuste kohta kliinilistes uuringutes: American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Data Standards (Südame-veresoonkonna lõpp-punktide andmestandardite väljatöötamise komitee) aruanne. J Am Coll Cardiol. 2015;66:403–469.

39. Fine JP, Grey RJ. Proportsionaalse ohu mudel konkureeriva riski edasijaotamiseks. J Am Stat Assoc. 1999;94:496–509.