Mendeli randomiseerimisuuring leidis põhjusliku seose telomeeride hõõrdumise ja kroonilise neeruhaiguse vahel

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Sehoon Park, Soojin Lee, Yaerim Kim, Semin Cho, Kwangsoo Kim, Yong Chul Kim, Seung Seok Han, Hajeong Lee, Jung Pyo Lee, Kwon Wook Joo, Chun Soo Lim, Yon Su Kim ja Dong Kim

1 Biomeditsiiniteaduste osakond, Souli riikliku ülikooli meditsiinikolledž, Soul, Korea;

2 Sisehaiguste osakond, Armed Forces Capital Hospital, Gyeonggi-do, Korea;

3 Nefroloogia osakond, sisehaiguste osakond, Uijeongbu Eulji ülikooli meditsiinikeskus, Gyeonggi-do, Korea;

4 Keimyungi ülikooli meditsiinikooli sisehaiguste osakond, Daegu, Korea;

5 Souli riikliku ülikooli haigla sisehaiguste osakond, Soul, Korea;

6 Transdistsiplinaarne meditsiini ja kõrgtehnoloogia osakond, Souli riiklik ülikoolihaigla, Soul, Korea;

7 Kidney Research Institute, Souli National University, Soul, Korea;

8 Sisehaiguste osakond, Soul National University of Medicine, Soul, Korea; ja

9 Souli riikliku ülikooli Boramae meditsiinikeskuse sisehaiguste osakond, Soul, Korea

Krooniline neeruhaigus(CKD) on eakate seas väga levinud. Siiski uuritakse harva, kas neerufunktsioon on põhjuslikult seotud bioloogilise vananemisega. Selles Mendeli randomiseerimisuuringus rakendati telomeeride hõõrdumise geneetilisi vahendeid CKDGeni genoomi hõlmava assotsiatsiooniuuringu tulemuste kohta 41 395 kroonilise neeruhaiguse juhtumi kohta 48{27}} 698 isiku hulgas, kui kokkuvõtliku taseme Mendeli randomiseerimist. Replikatiivne analüüs viidi läbi polügeense skoori analüüsiga, kasutades Ühendkuningriigi biopanga sõltumatuid andmeid 8118 kroonilise neeruhaiguse juhtumi kohta 321,{29}}24 valgenahalise Briti päritolu isendi seas. Pöördsuunaline Mendeli randomiseerimisanalüüs viidi läbi, kasutades geneetilisi instrumente glomerulaarfiltratsiooni kiiruse logaritmiliseks muutuseks koos Z-standardiseeritud telomeeri pikkuse tulemuste andmetega 326 075 Ühendkuningriigi biopangas osaleja kohta. Geneetiline eelsoodumus telomeeride hõõrdumiseks (üks Z-skoori pikkuse vähenemine) leiti olevat suurema kroonilise neeruhaiguse riski põhjustav tegur [koefitsientide suhe 1,20 (95-protsendiline usaldusvahemik 1.08-1.33)], mida toetab pleiotropürobust Mendelian randomiseerimise tundlikkuse analüüsid, mis on rakendatud CKDGeni andmete abil. Ühendkuningriigi biopanga andmete põhjal seostati telomeeride hõõrdumise polügeensust oluliselt suurema kroonilise neeruhaiguse riskiga [1,20(1.04-1.39)]. Mendeli vastupidise randomiseerimise korral seostati geneetiliselt ennustatud neerufunktsiooni langust märkimisväärselt suurema telomeeride hõõrdumisega [beeta 0,039 (0.{30}}.069)]. Seega toetab meie uuring põhjuslikku seost telomeeride hõõrdumise ja neerufunktsiooni kahjustuse vahel.

MÄRKSÕNAD: vananemine; krooniline neeruhaigus; Mendeli randomiseerimine; telomeer

Tistanche parandab neerude tööd

Krooniline neeruhaigus(CKD), mis on maailmas juhtiv kaasuv haigus, mõjutas 2017. aastal hinnanguliselt ligi 7 miljonit inimest.1 Kuna krooniline neeruhaigus on seotud suure sotsiaalmajandusliku koormuse ja suure suremusriskiga, on kroonilise neeruhaiguse põhjuslike tegurite kindlakstegemine oluline bioloogiliste radade väljaselgitamiseks. potentsiaalsed terapeutilised sihtmärgid.

Nagu CKD(Krooniline neeruhaigus) levimus eakate hulgas on kõrge, on vaieldud selle üle, kas vananemisel on otsene mõju kroonilise neeruhaiguse riskile, sõltumata kaasnevatest kaasuvatest haigustest.2,3 Sellist bioloogilist vananemisprotsessi saab hinnata telomeeride abil,4 millest on kromosoomide otstes paiknevad korduvad TTAGGG nukleotiidjärjestused, mis kaitsevad DNA-d ja kindlustavad kromosoomide stabiilsust. Telomeerid lühenevad vananedes ja telomeeride kadumise määr on inimestel erinev. Lisaks on telomeeride, rakkude vananemise biomarkeri, kiirendatud lühenemine degeneratiivsete häirete, nagu koronaararterite haigus ja Alzheimeri tõbi, põhjustav tegur.5–7 Kuid kas telomeeride hõõrdumisel on põhjuslik mõju kroonilise neeruhaiguse riskile, pole veel kindlaks tehtud. kinnitada. Lisaks tuleks uurida, kas neerufunktsiooni kahjustus on kiirendatud telomeeride hõõrdumise põhjustav tegur, et selgitada välja kroonilise neeruhaiguse tagajärjed bioloogilisele vananemisprotsessile. Sellegipoolest on telomeeri pikkus raskesti mõõdetav suurel skaalal ja tavapäraseid vaatlustulemusi mõjutavad paratamatult vastupidine põhjuslik seos või mõõtmata segavad mõjud.8,9

Mendeli randomiseerimine (MR) on laialdaselt kasutusele võetud analüütiline meetod, et paljastada erinevate geneetiliselt prognoositavate kokkupuudete põhjuslike mõjudega keerulistele haigustele,10 ja MR-i on rakendatud nefroloogia valdkonnas.11–13 Kuna instrumenteeritud geneetiline teave fikseeritakse enne sündi, ennustatakse geneetiliselt. MR-i kokkupuuteid mõjutavad vastupidine põhjuslik seos või segavad mõjud minimaalselt. Tõepoolest, telomeeride hõõrdumise põhjuslikku mõju erinevatele degeneratiivsetele haigustele on uuritud MR-meetodi abil, kasutades geneetiliselt ennustatud leukotsüütide telomeeride pikkusi. 5–7,14

Selles uuringus viisime läbi 2-proovi MR-analüüsi, et testida põhjuslikku seost telomeeride hõõrdumise ja kroonilise neeruhaiguse vahel, kasutades kahte populatsiooni mastaabis sõltumatut geneetilist andmebaasi. Et hinnata, kas bioloogilisel vananemisel on otsene mõju kroonilise neeruhaiguse riskidele, püstitasime hüpoteesi, et lühem telomeeri pikkus oleks põhjuslik tegur, mis suurendab kroonilise neeruhaiguse riski. Lisaks uurisime vastupidise suuna põhjuslikke mõjusidneerufunktsioontelomeeride hõõrdumise kahjustus.

CISTANHE EELISED: VÄLTIDA NEerupuudulikkust

MEETODID

Eetilised kaalutlused

Souli riikliku ülikoolihaigla institutsionaalsed läbivaatamisnõukogud kiitsid praeguse uuringu heaks (institutsionaalse ülevaatenõukogu nr, E{0}}). UK Biobank kiitis heaks andmebaasi uurimise ja uurimise (kinnitus nr 53799). Teadliku nõusoleku nõudest loobuti, kuna uurisime avalikus omandis olevaid anonüümseid andmeid.

Õppeseade

See uuring hõlmas 2-proovi kahesuunalist MR-analüüsi (joonis 1). Esiteks testiti telomeeride hõõrdumisel põhinevaid põhjuslikke hinnanguid kroonilise neeruhaiguse riski kohta, rakendades telomeeri pikkuse geneetilisi vahendeid. Kokkuvõtlik MR-analüüs viidi läbi CKDGen konsortsiumi andmetega,15 ja replikatiivne individuaalse taseme MR viidi läbi polügeense skoori (PGS) analüüsi abil, kasutades Ühendkuningriigi biopanga andmeid.6

Neerufunktsiooni kahjustuse ja telomeeride hõõrdumisega seotud pöördsuunaliste põhjuslike hinnangute uurimiseks kasutati geneetilisi instrumente plii ühe nukleotiidi polümorfisme (SNP), mis olid seotud CKDGeni uuringus tuvastatud hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (eGFR) väärtustega. Telomeeride hõõrdumise tulemuste kokkuvõtlik statistika töötati välja Ühendkuningriigi Biobanki esitatud telomeeri pikkuse andmete põhjal.

MR-i eeldused

MR-analüüs nõuab põhjusliku mõju näitamiseks kolme eeldust.10 Asjakohasuse eelduseks on see, et instrument peaks olema tugevalt seotud kokkupuute fenotüübiga ja kuna rakendasime genoomi hõlmava assotsiatsiooniuuringu (GWAS) abil tuvastatud geneetilisi variante, loeti see saavutatuks. . Sõltumatuse eelduseks on, et instrumenti ei tohiks seostada segajatega ja me teostasime pleiotroopia-kindla MR-tundlikkuse analüüsi, mis annab põhjuslikud hinnangud selle eelduse leevendamisega. Samuti viisime läbi MR-i tundlikkuse analüüsi, jättes välja SNP-d, millel on võimalikud seosed segajatega. Välistamise-piirangu eelduseks on, et põhjuslikud mõjud peaksid toimuma kokkupuute tunnuse kaudu. Kuigi seda eeldust ei saa testida, teostasime mediaanpõhise MR-analüüsi, mis võib mõne instrumendi puhul seda eeldust leevendada, toimides tundlikkusanalüüsina.

CISTANCHE EELISED: PARANDAGE NEERUTUNGI, NII PARANDAGE SEKSUAALFUNKTSIOONI

Geneetilised instrumendid telomeeri pikkuse määramiseks

Geneetiline instrument telomeeride pikkuse määramiseks võeti kasutusele eelmises leukotsüütide telomeeri pikkuse GWAS-i metaanalüüsis5. Hiljuti uuendatud GWAS-i metaanalüüs leukotsüütide telomeeride pikkuse kohta, mis on seni suurim, hõlmas EPIC-InterActi (N=19, 799), EPIC-CVD (N= 11,915) ja ENGAGE konsortsium (N=46.898).

Sellesse uuringusse kaasasime 52 sõltumatut SNP-d, mille valede avastamise määr oli < 0.05(P<1.03 x="" 10-5)and="" associated="" with="" leukocyte="" telomere="" length="" and="" their="" joint="" effect="" sizes="" as="" genetic="" instruments,="" as="" in="" a="" previous="" study.'among="" them,3="" monoallelic="" and="" 3="" non-overlapping="" snps="" associated="" with="" outcome="" data="" were="" disregarded.="" and="" the="" instrumented="" snps="" explained="" 2.65%="" of="" the="" variance="" in="" leukocyte="" telomere="" length(supplementary="" table="" s1).="" as="" we="" tested="" the="" causal="" effects="" of="" telomere="" attrition,="" all="" gwas="" effect="" sizes="" were="" aligned="" toward="" a"shortening"="" of="">

CISTANCHE EELISED: PARANDAGE NEERUTUNGI, NII PARANDAGE SEKSUAALFUNKTSIOONI

Sõltumatuse eelduse saavutamiseks teostasime täiendava GWAS-i, mis oli kohandatud vanuse, soo, vanuse × soo, vanuse² ja esimese 10 geneetilise põhikomponendiga Ühendkuningriigi individuaalse taseme biopanga andmetes ning tegime kindlaks, kas valitud SNPshad on kogu genoomiga oluline. (P=5 x 10-) või tugevam seos segajaga kui leukotsüütide telomeeri pikkusega. Võimalikud segajad olid hüpertensioon, suhkurtõbi, kolesteroolitaset alandavad ravimid või vere lipiidide profiilid, rasvumine või suitsetamine (varasemad või praegused; täiendavad meetodid); aga ükski seostest ei saavutanud genoomi hõlmavat olulisuse taset ega tugevamat seost kui telomeeri pikkusega (täiendav tabel S1). Lisaks sõelusime Phenoscannerit võimalike pleiotroopsete mõjude tuvastamiseks. 16 SNP-st, mis on genoomiülese tähtsusega seotud muude fenotüüpidega peale telomeeri pikkuse, välja arvatud 3 SNP-d, millel on kõige tugevam seos leukotsüütide telomeeri pikkusega (rs10936600[P=6.42E-51],rs77005526 [P=4.82E-45] ja rs2853677 [P=3.12E-31]), jätsime välja ülejäänud 13 SNP-d, millel oli suhteliselt nõrk seos telomeeri pikkusega ja mis sooritasid tundlikkuse analüüs.

CKD(Krooniline neeruhaigus) Gen tulemuste andmed kroonilise neeruhaiguse kohta (Krooniline neeruhaigus)

CKD(Krooniline neeruhaigus) Gen Consortium on seni suurim GWAS-i metaanalüüs kroonilise neeruhaiguse tulemuste kohta ja see hõlmab peamiselt Euroopa päritolu isikuid.5 CKDGeni konsortsiumi ja GWAS-i populatsioon kattusid osaliselt geneetiliste instrumentide arendamiseks (nt TWINGENE). või EGCUT uuringud).

CKD(Krooniline neeruhaigus) (eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="" m²）risk="" are="" available="" in="" the="" public="" domain.="" data="" for="" individuals="" of="" european="" ancestry="" (n="480,698" with="" 41,395="" ckd="" cases)were="" downloaded="" as="" outcome="" data="" for="" ckd="" in="" the="" summary-level="">

Kokkuvõtliku taseme MR analüüs

Multiplikatiivne juhusliku efektiga pöördvariantsiga kaalutud meetod on peamine kokkuvõtliku taseme MR-meetod.18 Lisaks viidi läbi rida tugevaid MR-i tundlikkuse analüüse, et saada kehtivaid põhjuslikke hinnanguid isegi tasakaalustamata pleiotroopia tingimustes.19 Rakendasime kaalutud mediaani. ,20 lihtsad mediaanid, 20 MR-Egger, 21 MR – tugevad kohandatud profiiliskoorid, 22 saastesegu,23 ja MR-Pleiotropy RESidual Sum and Outlier (PRESSO)24 analüüsid ning üksikasju on kirjeldatud lisas meetodid. Samuti viidi läbi ühe SNP ja üks-ühe väljajätmise analüüsid, et uurida ühe SNP ebaproportsionaalse mõju olemasolu. Kokkuvõtliku taseme MR-analüüs viidi läbi paketi TwoSampleMR abil ja 2-poolne P < 0,05="" peeti="">

CISTANCHE EELISED: PARANDAGE NEERANEERITE FUNKTSIOON

Kroonilise neeruhaiguse individuaalse taseme MR(Krooniline neeruhaigus) Ühendkuningriigi Biopanga andmetega

Lisaks hindasime replikatiivse analüüsina põhjuslikke hinnanguid Ühendkuningriigi Biobanki andmetes, mis ei sõltu CKDGeni andmetest. Ühendkuningriigi biopank hõlmab 50–65-aastaste isikute potentsiaalset kohorti kogu Ühendkuningriigis (N > 500, 000).16,26 Andmed on tugevad, kuna uuringus osalejad ei kattunud GWAS-i hõlmatud elanikkonnaga. geneetilise instrumendi arendamiseks, võimaldades 2-proovi MR-i ilma kattuvate proovideta ja individuaalse taseme ühismuutuja teabe kättesaadavust.

CISTANŠE EELISED

Sellesse uuringusse kaasasime 337 138 sõltumatut valget briti isikut, kes läbisid proovi kvaliteedikontrolli filtri.11 Nende hulgas oli 321,024 inimesel neerufunktsiooni tulemuste määramiseks saadaval seerumi tsüstatiin C ja kreatiniini tase. PGS arvutati, korrutades efekti suuruse b väärtused geeni doseerimismaatriksiga PLINK2.0.27-ga. Seejärel regreseeriti PGS CKD tulemusteks, korrigeerides vanust, sugu ja 10 geneetilist põhikomponenti. Tundlikkusanalüüsi jaoks koostati mitme muutujaga logistilise regressiooni mudel, mis hõlmas ülalmainitud GWAS-i poolt hinnatud ühismuutujaid.28

Esmalt hindasime kroonilise neeruhaiguse staadiumis tulemuseks 3 või suurem, sealhulgas eGFR < 60 ml/min 1,73 m2 kohta, arvutatuna tsüstatiin C/kreatiniini baasil.Krooniline neeruhaigus– Epidemioloogia koostöövõrrand.29 Uurisime ka kroonilise neeruhaiguse tulemusi kreatiniinipõhiste eGFR väärtuste põhjal.

Pöördsuunaline MR, et hinnata neerufunktsiooni põhjuslikke hinnanguid telomeeride hõõrdumisele

Uurisime täiendavalt vastupidise suuna põhjuslikke mõjusid, sealhulgas neerufunktsiooni geneetilisi instrumente, mis on välja töötatud ülalmainitud CKDGen GWAS-i metaanalüüsi abil, ja uurisime Ühendkuningriigist välja töötatud telomeeri pikkuse (logaritmiliselt teisendatud ja standardiseeritud Z-skooriks) tulemusi. Biopanga andmed (saadaval 326 075 valge Briti osaleja puhul). CKDGen GWAS-i metaanalüüs näitas, et 567 460 Euroopa päritolu isendil on 1-Mb segmendis logaritmiliselt transformeeritud eGFR väärtuste jaoks 256 SNP-d, millel on kogu genoomi tähtsus. Nagu meie eelmistes kahesuunalistes MR-analüüsides 2.10, jätsime välja ühe mittekattuva SNP ja 115 SNP-d, mis ei saavutanud Bonferroni kohandatud olulisuse taset (P<0.5 56)with="" egfr="" values="" based="" on="" cystatin="" c="" level="" or="" with="" different="" directions="" of="" βvalues,="" as="" assessed="" by="" gwas="" with="" uk="" biobank="" data="" (supplementary="" table="" s2).="" the="" remaining="" 140="" snps="" consisted="" of="" the="" genetic="" instrument="" for="" kidney="" function.="" to="" conservatively="" reach="" the="" independence="" assumption,="" we,="" in="" sensitivity="" analysis,="" assessed="" associations="" for="" potential="" confounders="" as="" above="" and="" additionally="" excluded="" 42="" snps="" that="" showed="" a="" strong="" association=""><1×10-5) with="" any="" of="" the="" confounders.="" the="" above="" gwas="" and="" summary-level="" mr="" analysis="" followed="" the="" above-mentioned="" methods.="" the="" directions="" of="" the="" summary="" statistics="" were="" aligned="" toward="" egfr"decrease"="" and="" telomere"shortening"="" as="" there="" is="" a="" lack="" of="" other="" large-scale="" public="" summary="" data="" for="" telomere="" length,="" additional="" replication="" analysis="" was="" not="" performed="" for="" reverse-direction="" mr="">

TULEMUSED

Telomeeride hõõrdumisest kroonilise neeruhaiguseni: MR-i koondtaseme MR-tulemused pöördvariantsiga kaalutud meetodil näitasid olulisi põhjuslikke hinnanguid telomeeride hõõrdumisele koos suurema kroonilise neeruhaiguse riskiga (tõenäosuhe, 1,20; 95-protsendiline usaldusvahemik, 1.{6} },33; P<0.001)(figure2 and="" table="" 1).="" moreover,="" the="" causal="" estimates="" remained="" significant="" with="" all="" implemented="" mr="" sensitivity="" analyses,="" and="" the="" mr-egger="" intercept="" p-value="" supported="" an="" absence="" of="" significant="" directional="" pleiotropy="" (p="" ¼="" 0.31).="" the="" leave-one-out="" analysis="" or="" single-snp="" analysis="" also="" suggested="" an="" absence="" of="" a="" notable="" disproportionate="" effect="" from="" a="" given="" snp="" in="" the="" causal="" estimates="" (supplementary="" figure="" s1).="" the="" results="" were="" similar="" when="" we="" excluded="" snps="" with="" a="" relatively="" weak="" association="" with="" telomere="" length="" but="" a="" strong="" association="" with="" other="" phenotypes,="" and="" only="" mr-egger="" regression="" analysis="" provided="" nonsignificant="" causal="">

Telomeeride hõõrdumisest kroonilise neeruhaiguseni: individuaalse taseme MR tulemused

Ühendkuningriigi biopanga andmetega tehtud PGS-analüüsis seostati telomeeride hõõrdumise kõrgemat PGS-i oluliselt suurema kroonilise neeruhaiguse riskiga, kusjuures mõlema määramisel kasutati kreatiniinipõhist eGFR-i või tsüstatiin C/kreatiniinipõhist eGFR-i < 60="" ml/min="" 1,73="" m2="" kohta="" (joonis).="" 2="" ja="" tabel="" 2).="" lisaks="" jäid="" põhjuslikud="" hinnangud="" oluliseks,="" kui="" kohandasime="" mitme="" kliinilise="" ühismuutuja="">

Neerufunktsiooni kahjustusest telomeeride hõõrdumiseni: kokkuvõtlikud MR tulemused

Pöördsuunalise MR-i puhul tuvastasime, et geneetiline eelsoodumus neerufunktsiooni vähenemisele oli märkimisväärselt seotud telomeeride suurema hõõrdumisega (tabel 3 ja joonis 2). Ühe SNP ja ühe väljajätmise analüüsid näitasid, et üksikul SNP-l pole ebaproportsionaalset mõju (täiendav joonis S2). Neid tulemusi toetasid enamik pleiotroopia suhtes usaldusväärseid MR-tundlikkuse analüüse, välja arvatud see, et MR-Eggeri regressioon ei andnud olulisi põhjuslikke hinnanguid koos MR-Eggeri lõikepunktiga, mis viitab suunalise pleiotroopia (pleiotroopia P=0.04) võimalusele. .Konservatiivses tundlikkuse analüüsis, välistades potentsiaalselt segadusseotud SNP-d, olid põhjuslikud hinnangud, mis saadi pöörddispersiooniga kaalutud, mediaanpõhise, MR-i robustselt kohandatud profiili skoori, saastesegu meetodite ja MR-PRESSO analüüsiga, olulised. Kuigi MR-Eggeri regressioon andis jällegi ebaolulisi põhjuslikke hinnanguid, ei olnud MR-Eggeri lõikepunkti P-väärtus (pleiotroopia P=0.62), mis näitab suunalist pleiotroopiat.

ARUTELU

Selles uuringus, milles kasutati populatsiooni ulatuse geneetilisi andmekogumeid, demonstreerime, et telomeeride hõõrdumisel võib olla põhjuslik mõju kroonilise neeruhaiguse riskile. Lisaks kinnitas vastupidise suuna uuring, et neerufunktsiooni kahjustuse vähenemine võib põhjustada telomeeride kiirenemist. MR-eelduste saavutamiseks pingutades toetab see uuring põhjuslikku seost neerufunktsiooni kahjustuse ja telomeeride hõõrdumise vahel.

Varasemad vaatlusuuringud on näidanud seost telomeeri pikkuse ja kroonilise neeruhaiguse vahel. Ühes uuringus teatati, et kroonilise neeruhaigusega südame isheemiatõvega patsientidel on leukotsüütide telomeeride pikkus lühem, kuigi seos sõltus vanusest," ja leukotsüütidest tuletatud suhtelist telomeeri pikkust seostati kroonilise neeruhaiguse progresseerumisega kahes potentsiaalses kohordis. pikkus korreleerub oluliselt diabeetilise nefropaatia progresseerumisega I tüüpi diabeediga patsientidel. Kuna aga vaatlustulemusi mõjutavad paratamatult vastupidised põhjuslikud seosed või segajad, eriti mitme kaasuva haigusega eakatel inimestel, oli põhjuslik tõlgendus varasemates aruannetes piiratud. Seetõttu on MR-uuring õigustatud telomeeride hõõrdumisega seotud kroonilise neeruhaiguse riski uurimiseks. Kuigi eelmises MR-analüüsis, mis andis praeguse analüüsi jaoks geneetilisi vahendeid, "hinnati kroonilise neeruhaiguse riski, andis uuring kroonilise neeruhaiguse tulemuste nulltulemused. Ent uuringus oli ainult ebareaalselt väike arv kroonilise neeruhaiguse juhtumeid enesearuannete või Piiratud arvu rahvusvahelise haiguste klassifikatsiooni kümnes redaktsioon (ICD-10) indutseeriti diagnostilised koodid, mille tulemuseks võivad olla valenegatiivsed leiud. Kuna kroonilise neeruhaiguse määramine on kõige parem laboratoorsete tõendite põhjal, nagu on sätestatud kehtivates juhistes ja teistes nefroloogia valdkonna MR-uuringutes, uurisime uuesti telomeeride hõõrdumise põhjuslikku mõju kroonilise neeruhaiguse staadiumis, mis on suurem või võrdne 3-ga. Käesolevas uuringus tuvastasime olulised põhjuslikud hinnangulised suundumused telomeeride hõõrdumisest tingitud suurema kroonilise neeruhaiguse riski suunas. 2 suuremahulist geneetilist andmekogumit, mis hindavad neerufunktsiooni tunnuseid. Samuti näitasime, et neerufunktsiooni langusel võib olla põhjuslik mõju telomeeride suuremale hõõrdumisele. Seetõttu on see uuring s kinnitab, et telo-mere hõõrdumine ja neerufunktsiooni kahjustus avaldavad teineteisele põhjuslikku mõju.

See uuring rõhutab rakkude vananemise tähtsust kroonilise neeruhaiguse patofüsioloogias ja annab teadusliku tausta kroonilise neeruhaiguse tekkeks eakatel inimestel. On vaieldud selle üle, kas kroonilise neeruhaiguse praegust määratlust tuleks kohandada vanuse järgi, kuna vananedes võib esineda "normaalset" neerufunktsiooni langust. Seda arusaama toetab asjaolu, et eGFR-i võrrand ise sisaldab kronoloogilist vanust ja kroonilise neeruhaiguse diagnoosimise kõrge levimus eakate seas võib osaliselt olla tingitud eGFR-i arvutamise praeguste meetodite piiratusest. Lisaks on mõned teadlased arvanud, et vananemisel puudub patoloogiline mõju neerudele ja et kroonilise neeruhaiguse kõrge esinemissagedus eakate seas on tingitud kaasuvate haiguste, nagu hüpertensioon või diabeet, suurest levimusest,2 mida toetaks, kui bioloogilise vananemise otsene mõju kroonilise neeruhaiguse riskile puudub. Kuid praeguses uuringus oli telomeeride hõõrdumine kroonilise neeruhaiguse oluline põhjuslik tegur, sõltumata kronoloogilisest vanusest või suurematest kaasuvatest haigustest. Seega võib kõrge kroonilise neeruhaiguse levimus eakate populatsioonis kajastada rakkude vananemise põhjuslikku mõju neerufunktsioonile. Lisaks näitavad tulemused, et kui vananemisega seotud protsessi, nagu telomeeride hõõrdumine, saab muuta, mida võib saavutada tervislike eluviiside või tulevaste sekkumiste abil,33 ei pruugi vanusega seotud neerufunktsiooni langus olla vältimatu või isegi ennetatav. 3 Seetõttu toetab käesolev uuring praeguse kroonilise neeruhaiguse määratluse säilitamist eakate elanikkonna jaoks, kuna see võib kajastada inimeste bioloogilise vanuse erinevusi. Seda ideed toetab tõsiasi, et telomeeride hõõrdumisel on põhjuslik mõju olulistele tervisemõjudele, sealhulgas südame-veresoonkonna haigustele või neurodegeneratiivsetele häiretele6,7,14; seega tuleks sellise kiirendatud bioloogilise vananemisega eakatel inimestel diagnoosida kroonilise neeruhaiguse olemasolu.

Lisaks näitavad praegused leiud, et telomeeride pikkus võib olla sihitav tegur uudsete ennetusmeetmete väljatöötamisel kroonilise neeruhaiguse riski vähendamiseks. Kuigi telomeeride pikkust otseselt muutvat praktilist sekkumist pole veel saadaval, on tehtud jõupingutusi ja krooniline neeruhaigus võib pidada sellise tulevase strateegia sihthaiguseks. Teisest küljest tuleks telomeeride pikenemise võimalikke eeliseid taotleda ettevaatlikult, kuna telomeeride pikemat pikkust peetakse mitmesuguste vähivormide, sealhulgas neeru pahaloomuliste kasvajate põhjustajaks.

Pöördsuunaline MR kinnitab, et neerufunktsiooni kahjustus võib põhjustada telomeeride suuremat hõõrdumist. Seega võib neerufunktsiooni kahjustus suurendada degeneratiivsete haiguste riski, kiirendades rakkude vananemist, sarnaselt teiste varem soovitatud teguritega, sealhulgas suitsetamisega, mis jällegi rõhutab ülekaalulisus või vähene füüsiline aktiivsusneerufunktsioonkliinilise praktika halvenemine.

Analüütiliselt andis MR-Eggeri regressioon mõned ebaolulised põhjuslikud hinnangud. Selle meetodi piirajaks on aga nõrk statistiline võimsus.37 Lisaks vähenesid tundlikkusanalüüsis potentsiaalsed pleiotroopsed mõjud, mida peegeldab märkimisväärne MR-Eggeri lõikepunkti P-väärtus, vastupidises suunas MR-is, nagu ka püsivalt olulised tulemused. teiste MR meetoditega. Seega usume, et mõned MR-Eggeri regressiooni nulltulemused ei jäta üldtulemusi arvesse võtmata, eriti kui arvestada 2-proovi MR-i vale-negatiivse kõrvalekalde võimalust, kuigi olla ettevaatlik pleiotroopsete mõjude võimaliku kõrvalekalde suhtes. tulemused on vajalikud.

Selles uuringus tuleks märkida mõningaid piiranguid. Esiteks olid CKDGeni andmetes ja GWAS-i metaanalüüsis mõned kattuvad proovid, mis andsid geneetilised instrumendid, mis võib põhjustada vaatlusühenduste suhtes kallutatust.38 Kuid kuna enamik proove ei kattunud ja Ühendkuningriigi biopanga tulemuste andmed olid sõltumatud , ei muuda selline võimalik kallutatus tõenäoliselt selle uuringu peamisi tulemusi. Teiseks kasutasime leukotsüütide telomeeri pikkust, mis on telomeeri pikkuse proksiks neerudes elavates rakkudes. Kuigi telomeeride pikkuse mõõtmine leukotsüütides on kõige levinum meetod, tuleks edasistes uuringutes uurida neerurakkude telomeeri pikkuse otsest mõju neerufunktsioonile. Kolmandaks, selles MR-uuringus ei saanud põhjuslikku seost vahendavat otsest bioloogilist mehhanismi uurida. Seetõttu on tulevased uuringud õigustatud, et uurida, kas telomeeride hõõrdumise ja kroonilise neeruhaiguse vahelist seost saab muuta, mitte ainult telomeeri pikkuse otsese sihtimisega, vaid ka seotud mehaaniliste radade (nt põletik) sihtimisega. Lõpuks tuleks kaaluda tulemuste üldistavust, kuna nende andmete kättesaadavuse tõttu hõlmasid uuringuandmed Euroopa päritolu isikuid.6 Lisaks on Ühendkuningriigi biopanga andmetes tervete vabatahtlike eelarvamus,26 mis kajastub madalas levimuses. CKD kohta, kuigi see tõenäoliselt ei muuda selle uuringu peamist tulemust, kuna leiud olid sarnased CKDGeni andmetega.

Kokkuvõtteks võib öelda, et telomeeride hõõrdumine on kroonilise neeruhaiguse põhjuslik tegur ja neerufunktsiooni langus võib telomeeride hõõrdumist kiirendada. Arstid peaksid meeles pidama põhjuslikku seost bioloogilist vananemisprotsessi esindava telomeeri pikkuse ja neerufunktsiooni kahjustuse vahel.

CISTANHE EELISED: KROONILISTE NEERUHAIGUSTE RAVI

VIITED

1 Kroonilise neeruhaiguse ülemaailmne, piirkondlik ja riiklik koormus, 1990- 2017: süstemaatiline analüüs ülemaailmse haiguskoormuse uuringu jaoks 2017. Lancet. 2020;395:709–733.

2. Glassock RJ, Delaney P, reegel AD. Kas kroonilise neeruhaiguse määratlust tuleks muuta, et see hõlmaks vanusega kohandatud GFR-i kriteeriume? JAH. Kidney Int. 2020;97: 34–37.

3. Levey AS, Inker LA, Coresh J. "Kas kroonilise neeruhaiguse määratlust tuleks muuta, et see hõlmaks vanusega kohandatud GFR-i kriteeriume?": con: CKD hindamine ja juhtimine, mitte definitsioon, tuleks kohandada vanuse järgi. Kidney Int. 2020;97:37–40.

4. Benetos A, Okuda K, Lajemi M jt. Telomeeride pikkus kui bioloogilise vananemise indikaator: sooline mõju ja seos pulsirõhu ja pulsilaine kiirusega. Hüpertensioon. 2001;37:381–385.

5. Haycock PC, Burgess S, Nunu A jt. Telomeeri pikkuse ja vähiriski ning mitteneoplastiliste haiguste seos: Mendeli randomiseerimisuuring. JAMA Oncol. 2017;3:636–651.

6. Li C, Stoma S, Lotta LA jt. Inimeste genoomi hõlmav assotsiatsioonianalüüs seob nukleotiidide metabolismi leukotsüütide telomeeri pikkusega. Olen J Hum Genet. 2020;106:389–404.

7. Zhan Y, Song C, Karlsson R jt. Telomeeride pikkuse lühenemine ja Alzheimeri tõbi – Mendeli randomiseerimisuuring. JAMA Neurol. 2015;72:1202–1203.

8. Fyhrquist F, Tiitu A, Saijonmaa O, et al. Telomeeride pikkus ja diabeetilise nefropaatia progresseerumine I tüüpi diabeediga patsientidel. J Intern Med. 2010;267:278–286.

9. Rosenberger J, Kollerits B, Ritchie J jt. Suhtelise telomeeri pikkuse seos kroonilise neeruhaiguse progresseerumisega kahes kohordis: suitsetamise ja diabeedi mõju muutumine. Sci Rep. 2015;5:11887.