Müalgilise entsefalomüeliidi / kroonilise väsimussündroomiga patsientide metaboolsete fenotüüpide kaart Ⅰ

Müalgiline entsefalomüeliit/kroonilise väsimuse sündroom(ME/CFS) on tavaliselt kurnav haigusEsitatakse pärast nakatumist. Uued tõendid kinnitavad, et energia metabolism on mõjutatud ME /CFS, kuid ühendavat metaboolset fenotüüpi ei ole kindlalt kindlaks tehtud. Esinesime globaalseltmetaboloomika, lipidoomika ja hormoonide mõõtmised ning kasutasime uurimuslikke andmeanalüüsevõrrelge 83 ME-ga patsiendi seerumit/CFSja 35 tervet kontrolli. Mõned muutused olid tavalisedpatsientide rühmas ja need olid kooskõlas kõrgendatud energiakoormuse mõjuga ja muutunudrasvhapete ja aminohapete kasutamine kataboolsete kütustena. Lisaks komplekt heterogeenseidtoimed peegeldasid spetsiifilisi muutusi patsientide kolmes alarühmas ja 2 neist väljendasid iseloomulikke tunnuseiddereguleeritud energia metabolismi kontekstis. Nende metaboolsete fenotüüpide bioloogiline tähtsus(metabotüübid) toetasid kliinilised andmed ja sõltumatud vereanalüüsid. Kokkuvõttes meesitage ME/ tavaliste ja kontekstist sõltuvate metaboolsete muutuste kaartCFS, ja mõned neistesitas võimalikke seoseid kliiniliste patsientide profiilidega. Soovitame seda kõrgendatud energiagapinge võib tuleneda pingutusest põhjustatud kudede hüpoksiast ja viia süsteemse metaboolse kohanemisenija hüvitist. Erinevate mehhanismide kaudu on selline metaboolne düsfunktsioon tõenäolinepeamiste sümptomite vahendaja ME-s/CFSja võib-olla ka toetava sekkumise sihtmärk.

Sissejuhatus

Müalgiline entsefalomüeliit/kroonilise väsimuse sündroom(ME/CFS) avaldub tavaliselt ootamatu algusegainfektsioon. Peamised sümptomid on kurnav japikaajaline väsimus, kombineerituna pingutusjärgsegahalb enesetunne, mis põhjustab pikaajalist süvenenud sümptomite koormust pärast füüsilist või vaimset üleaktiivsust. MINA/CFS mõjutab mitut elundisüsteemi ja täiendavad sümptomid on värskendav uni, kognitiivsed probleemid(mida nimetatakse aju uduks), autonoomne düsfunktsioon, sensoorne ülitundlikkus ja laialt levinud valu (1, 2). KasutadesKanada konsensuskriteeriumide (1) kohaselt on ME/CFS-i levimus 0,1 protsenti –0,8 protsenti nii täiskasvanutel kui ka lastel(3–5). SARS-CoV-2 infektsioonist (COVID-19) paranevatel patsientidel võib tekkida ME/CFS-laadne haigus ("pikkCOVID"; viited 6, 7). Kuigi ME/CFSon siiani teadmata, kogub tõendeidmõõdetavad bioloogilised muutused ME/CFS-iga patsientide veres. Aluse sügavam mõistmineSelle suure terviseprobleemi lahendamiseks on kiiresti vaja bioloogilisi mehhanisme.MINA/CFSon oletatud, et selle käivitab ebanormaalne immuunvastus, millel on võimalikud rollidautoimmuunsus,immuunsüsteemi düsregulatsioonja põletik (8–13). Patsientidel teatatud patoloogilised toimedhõlmavad neuropõletikku, neuroendokriinseid kõrvalekaldeid, autonoomse närvisüsteemi kõrvalekaldeid, häiritudenergia metabolism ja immunoloogilised muutused (14). Sellised mõjud on oma olemuselt omavahel seotudmitmetahulised füsioloogilised näpunäited molekulaarsel, rakulisel ja süsteemsel tasandil. Me oletame, et see on kahjustatudainevahetus ja pinge raku energeetikale võivad mängida keskset rolli. Funktsionaalsed tõendid toetavad olemasoluminust/CFSseerumifaktorid, mis mõjutavad rakkude metabolismi in vitro (15–17). Vaatamata sellele, et metaboolneUuringud on näidanud, et vereparameetrid jäävad ME/CFS-iga patsientidel tavaliselt normivahemikku (18).subkliinilised kõrvalekalded ja metaboolsed nihked, millel võib olla bioloogiline tähtsus. Näiteks oluline võion teatatud trendilistest muutustest vere glükoosisisalduses ja lipiidides (19–23). Sellised mõjud võivad viidata süsteemseleME/CFS-iga patsientidel on mõjutatud energia kütuse salvestamise, mobiliseerimise ja kasutamise kontroll, kuid akonsensusfenotüüpi energia metabolismi osas pole veel kindlaks tehtud.Sihtotstarbelised metaboolsed uuringud on leidnud muutusi, mis on seotud haigusega (20, 21, 24–26).Teatatud metaboliitide mustrid ühilduvad üldiselt häiritud raku energeetikaga, kuigimõjutatud metaboliidid varieeruvad uuringute vahel mõnevõrra. Lisaks suhteliselt suur andmete heterogeensusME/CFS-i kohortide sees sageli esinev nähtus võib viidata kontekstist sõltuvate individuaalsete mõjude olemasolule.

Tõrva toetab aga arusaama, et ME / CFS-iga on seotud energia metabolismi halveneminesai kõrge usaldusväärsusega uuringuid, mis näitavad muutusi, mis on seotud selliste võtmeteedega nagu trikarboksüülhape (TCA)tsükkel ja aminohapete metabolism (15, 27–29). Mõned ME/CFS-is teatatud metaboolsed signatuurid näivad olevatolla levinud teiste krooniliste haiguste puhul, samas kui teised tunduvad spetsiifilisemad. Näiteks alandatud tasemedhargnenud ahelaga aminohapete (BCAA) sisaldus ME/CFS-iga patsientidel (15, 26, 28) on vastuolussuurenenud tase, mis on üldiselt seotud passiivsuse, rasvumise ja insuliiniresistentsusega (30–32).Ainevahetus mängib keskset rolli loomulikes füsioloogilistes programmides, mis arenesid välja kaitseks defitsiidi eesthaigused ja ohud, nagu nälg, hüpoksia ja nakkus (33, 34). Need programmid hõlmavad ka immuunsüsteemija põletikulised protsessid ning kattuvad energeetikat, jõudlust ja taastumist toetavate mehhanismidegakehalise aktiivsuse ja tagastamise kontekstis (35, 36). Rikutud või enneaegsed immunometaboolsed koostoimedon olulised krooniliste haiguste, nagu diabeet, hulgiskleroos ja reumatoidartriit (34, 37,38). Lisaks on energia metabolism otseselt seotud mehhaaniliste elementidega, mis võivad põhjustada väsimust,nagu energiatoitainete ja hapniku ammendumine (39, 40). Sellised mõjud kahjustavad mitokondrite funktsiooni,mida on pakutud ME / CFS-i soodustavaks teguriks (41–43). Varem leidsime viiteid selleletakistatud püruvaadi voog läbi tsentraalse mitokondriaalse ensüümi püruvaadi dehüdrogenaasi (PDH) mängibrolli ME/CFS-is (15) ning seda toetavad ka teised uuringud, mis kirjeldavad muutusi aminohapete ja TCA metab-s.oliidid (27–29, 44). Vaatamata nendele leidudele ei ole meil täielikku ülevaadet süsteemsete muutuste kohtaenergia metabolism ME / CFS-iga patsientidel.Käesoleva uuringu eesmärk oli kaardistada ME/CFS metaboolsed fenotüübid ja seeläbi saada teadmisihaigustega seotud mehhanismidesse. Tegime põhjalikud seerumi metaboliitide mõõtmised ja uurimuslikudandmeanalüüsid (EDA) ja leidsime ME / CFS-i patsiendil nii levinud kui ka muutuvaid muutusiGrupp. Kõrvalekalded hõlmasid äratuntavaid energiatüve mustreid, aga ka kontekstist sõltuvaid signaaledereguleeritud ainevahetuse häired. Võimalikku kliinilist mõju tuleks täiendavalt uurida, kuna mõned aspektidvõib aidata kaasa haiguse süvenemisele.

Tulemused

Kohordi omadusedSeerumi metaboliitide põhjalik uurimine viidi läbi globaalse metaboloomika ja lipidoomika abil. Metaboliitide profiilide erinevusi rühma ja alarühma tasemel uuriti täiendavalt kliinilise uuringu abilandmed, kvantitatiivsed vere biokeemilised mõõtmised ja metaboolsete hormoonide analüüsid. Uuring hõlmas 35terved kontrollid (HC) ja 83 ME/CFS-iga patsienti, kes said rituksimabi (51 patsienti) või tsüklofosfamiidi(32 patsienti) sekkumisuuringud (12, 45). HC ja ME/CFS rühmadel oli sarnane sugu javanuseline jaotus (tabel 1). Keskmised KMI-d olid rühmade vahel võrreldavad. Oli kalduvusrohkem inimesi, kelle KMI oli > 25, ME/CFS-iga patsientide hulgas, kuid statistilisi erinevusi ei esinenudsuhteline jaotus KMI kategooriates. KMI andmed puudusid 5 HC katsealuse kohta. Kõik patsiendid, kellel onME/CFS oli haige olnud üle 2 aasta ja haiguse raskusaste oli kergest raskeni.Globaalne metaboloomikaGlobaalne metaboloomika analüüs (HD4 platvorm, Metabolon Inc.) tuvastas uuringus 880 seerumiühenditkohort. Esialgsete statistiliste pilootanalüüside põhjal koostasime EDA jaoks strateegia, mille eesmärk on huvitav lahti harutadamustreid ja genereerida hüpoteese, nagu on näidatud joonisel 1. Kogu uuringu jooksul oli iga jaoks statistiline olulisus

metaboliiti hinnati mõlema ühemuutuja põhjalPväärtus (2-sabaga Welchi test) ja mitme muutujaga kohandatudPvalue (Benjamini-Hochbergi korrigeerimine;qväärtus). Kuna tegemist oli uurimusliku uuringuga, siis ühemõõtmelineP <Kasutati 0.05olulisuse standardkriteeriumina. Analüüsi erinevad andmeelemendid on esitatud vastavalt lisaleAndmekogum 1, leht 1 (täiendav materjal on veebis saadaval koos selle artikliga; https://doi.org/10.1172/jci.insight.149217DS1) ja raja lühendid on määratletud sama faili 2. lehel. Pärast ühendite väljajätmistkõrge puuduvate väärtuste ja ksenobiootiliste molekulidega hõlmas statistiline analüüs 610 erinevatühendid (täiendav andmekogum 1, leht 3). Ühemõõtmelist statistilist analüüsi kasutades 159 metaboliiti 610-stleiti, et need on ME/CFS ja HC rühmade vahel oluliselt erinevad (2-taled Welchi test,P <0.05;  84 olidq-märkimisväärne), millest 87-l 159-st oli seerumikontsentratsioon kõrgenenud ja 72-l 159-st madalam.patsiendid (täiendav andmekogum 1, leht 4). Enamik mõjutatud metaboliite olid seotud lipiididega (75159) ja aminohapete (49/159) metabolism. Nii ME/CFS kui ka HC rühmas on andmete heterogeensus,väljendatuna variatsioonikoefitsiendiga (CV), erinesid üksikute metaboliitide vahel (joonis 2, A ja B).Kuigi kahe rühma heterogeensusprofiilid peegeldasid üksteist, väljendas ME / CFS-i rühm üldiseltsuurem sisemine varieeruvus võrreldes HC rühmaga, mida on täheldatud ka teistes kohortides (25).Teoreetiliselt võivad ME / CFS-i rühma homogeensed toimed kajastada levinud haigusmehhanisme, samas kuiheterogeensed tunnused väljendavad tõenäolisemalt kontekstist sõltuvaid muutusi, mida võivad mõjutada mitmed tegurid.

Joonis 1. Uurimusliku andmeanalüüsi (EDA) strateegia.Andmete eeltöötlemisel globaalse metaboloomika platvormi (Metabolon Inc., HD4) töötlemata tippandmedeeltöödeldi, jättes esmalt välja muutujad, mille väärtused olid rohkem kui 25 protsenti, ksenobiootikumideks klassifitseeritud metaboliidid ja osaliselt iseloomustatud molekulid.Seejärel arvutati ülejäänud muutujate jaoks puuduvad väärtused. Seejärel normaliseeriti muutujad kvantilis. Mitmemõõtmelises analüüsis esialgne ühemõõtmelineanalüüs viidi läbi normaliseeritud töötlemata andmetega, kasutades 2-tailed Welchi testi, mis näitas 159 olulist metaboliiti (põhinebPväärtus). Voldivahetus oli kaarvutatud. Normaliseeritud algandmed skaleeriti automaatse skaleerimise abil enne edasiste mitmemõõtmeliste analüüside tegemist. 159 olulist metaboliiti alatesesimesi ühemõõtmelisi analüüse kasutati mitmemõõtmeliste analüüside jaoks. K-keskmiste rühmitamist kasutati 3 patsiendi alamrühma loomiseks. Põhikomponent analviidi läbi ysis (PCA) ja koostati laadimisgraafik. K-keskmiste klastrites avastatud alamhulka kasutati PCA graafiku visualiseerimiseks, etkuvada patsientide alarühmade vahel täheldatud dispersioon. Täiendavad metaandmed rakendati selliste tegurite võimaliku mõju uurimiseks nagu suguja tühja kõhuga. Ühemõõtmelises analüüsis analüüsiti HD4 andmekogumit uuesti, et võrrelda 3 ME / CFS metaboolset alamhulka HC rühmaga, kasutadesHD4 andmekogum. Neid andmeid kasutati visualiseerimiseks graafikute loomiseks. Kureeritud kompleksset lipiidide andmekogumit (Metabolon Inc., CLP) analüüsiti ka vastavaltkehtestatud ME/CFS alamhulgad

Mitmemõõtmeline analüüs tuvastas ME/CFS 3 erinevat metaboolset fenotüüpi (metabotüüpi).Erineva metaboolse profiiliga ME / CFS-iga patsientide võimalike alamrühmade tuvastamiseks tegimek-keskmiste rühmitamine, kasutades 159 metaboliiti, millel oli statistiliselt olulised tasemeerinevused (P <0.05)  ME/CFS ja HC rühmade vahel, et luua soojuskaart (joonis 2C). Suurem osa HC subkatsealused rühmitusid (33 isikut 35-st), samas kui 84 ​​protsenti ME/CFS-iga patsientidest (70 patsiendist 83-st)rühmitatud 2 alarühma, millel on selgelt erinevad metaboolsed fenotüübid: metabotüüp 1 (ME-M1; 32 83-stpatsiendid) ja metabotüüp 2 (ME-M2; 38 patsienti 83-st). Ülejäänud väike rühm ME-ga patsiente/CFS (metabotüüp 3 [ME-M3]; 13 patsienti 83-st) rühmitus HC subjektidega. Üks HC teemaoli olemas igas ME-M1 ja ME-M2 klastris. Kuna esindatud alamhulgad ME-M1 ja ME-M2Selle kohordi peamised ja kõige eristuvamad fenotüübid tõmbasid kogu uuringu jooksul esmase tähelepanu

Joonis 2. Globaalsete metaboliitide andmete klastrianalüüs.Sihtotstarbeta globaalne metaboolne analüüs seerumis 35 tervelt kontrollilt (HC) ja 83 patsiendiltME/CFS (ME). Esialgsed analüüsid tuvastasid 159 metaboliiti, mis erinesid oluliselt ME/CFS-iga patsientidel võrreldes HC rühmaga (2-sabaga Welchi test,P <0.05). (A) Graafik illustreerib kõigi oluliselt muutunud metaboliitide variatsioonikoefitsienti (CV). Metaboliidid on organiseeritud pikixtelgvastavalt nende CV-le ME/CFS rühmas, suurendades CV-d vasakult paremale. (B) Andmete lineaarne regressioonAandmete üldise erinevuse hindamiseksheterogeensus kahe rühma vahel. (C) Soojuskaart, mis põhineb k-keskmiste klastrite moodustamisel, kasutades 159 oluliselt erinevat metaboliiti. Soojuskaart näitab automaatset skaleerimistiga metaboliidi tase igas proovis, sinine värvus languse ja punane tõus, nagu on näidatud vertikaalsel ribal. ME/CFS-iga patsiendid rühmitatikolmeks erinevate metaboolsete fenotüüpidega alarühmaks, mida siin nimetatakse metabotüüpideks (M1–M3). Alamrühmad M1 ja M2 sisaldasid enamikku patsienteME/CFS-iga ja igasse neist oli koondunud ainult 1 HC subjekt. Kolmas klaster sisaldas enamikku HC subjektidest ja ülejäänud ME /CFS (M3; eraldatud HC-st halli joonega). Soojuskaart jagas 159 metaboliiti 3 plokiks ehk "signatuuriks", mille jaoks on kaasatud metaboliitide klassidtähistatud (värvikoodiga) soojuskaardi all. (D) "Puu kaart", mis illustreerib metaboliitide klasside suhtelist osakaalu (kasti suurust) igas metaboliidisblokk. Värvid näitavad metaboliitide klassi, samas kui lühendatud alamklassid on kirjutatud kastidesse (täisnimede jaoks vt täiendavat andmekogumit 1).

Täiendava ja sõltumatu strateegiana erinevate metabotüüpide hindamiseks täitsime peamisekomponentanalüüs (PCA), kasutades samu 159 ülalkirjeldatud muutujat (joonis 3A). Grupi tasemel onME/CFS-iga patsiendid näitasid PCA graafikul tunduvalt hajalimat jaotumist võrreldesHC subjektid, kinnitades suuremat andmete dispersiooni. Kahe rühma vahel oli märkimisväärne kattuminePCA süžee; kui aga tegime märkusi (kasutades värvilisi sümboleid) vastavalt k-keskmiste alamhulkadelerühmitamisel oli ilmne, et sama metabotüübi subjektid rühmitusid. Annoteeritud süžees sealHC, ME-M1 ja ME-M2 klastrite kattumine oli suhteliselt väike, samas kui alamhulk ME-M3 paikneskui ühinemisfenotüüp 3 muu vahel.Mitmemõõtmelise analüüsi kaks strateegiat toetasid järjekindlalt ME/CFS kohordi jagunemist3 alamrühma, mis põhinevad seerumi metabotüübil ja samaaegselt paljastasid spetsiifilised metaboliidid, mis olid erinevadmõjutatud alamhulkade vahel. Klasterdusanalüüsi põhjal jagunesid metaboliidid 3 rühma (viidatud

Joonis 3. Erinevate metabotüüpide valideerimine.35 terve kontrolli (HC) ja 83 ME/CFS-iga (ME) patsiendi seerumi metaboolsed näitajad tuvastasid 159oluliselt erinevad metaboliidid (2-sabaga Welchi test,P <0.05). (A) Põhikomponentide analüüsi (PCA) graafik, mis põhineb oluliselt erinevalmetaboliidid. PCA viidi läbi sõltumatult sissejuhatavast k-keskmiste klastrite analüüsist. K-keskmiste analüüsi klastrid aga(joonisel 2C) on kasutatud ülekattena, et hinnata kavandatud ME / CFS-i alamhulkade seoseid ja tugevust. Iga teema sugu on kamärgitud (täpid, emane; kolmnurgad, isane). (B) Laadimisgraafik, mis näitab PC1 ja PC2 30 peamise metaboliidi panust, värvikoodiga vastavaltmetaboliitide klass. (C–E) seerumi glükoositaseme kliinilised laboratoorsed mõõtmised (C), seerumi triglütseriidid (s-TAG) (D) ja seerumi esterdamata rasvhapped(s-NEFA) (E). Andmed on esitatud kui keskmine ± SD ja võrdlusvahemik on näidatud punktiirjoontega. (F) Keskmised sammud/24 tundi.Pväärtused; 1-Welchi viisANOVA test, M1, M2 ja M3 võrdlus. *P <0.05; ****P <0.00001; 2-läbi Welchi testi.

edaspidi metaboliitide plokkidena), millel on erinev eristav mõju metabotüübile (täiendavad andmedKomplekt 1, leht 5). Joonisel 2D on näidatud mõjutatud metaboliitide tüübid ja suhteline arvukus erinevatesmetaboliitide plokid (lühendid on esitatud täiendavas andmekogumis 1, leht 2). Üldiselt mustrid, miseraldatud ME / CFS-i alamhulkades domineerisid lipiidide ja aminohapete metaboliidid. See arusaam oli kaugemtoetab PCA. Põhikomponent 1 (PC1) ja PC2 selgitasid koos 21,4 protsenti variatsioonist (PC113,2 protsenti , PC2 8,2 protsenti ; Joonis 3A) ja need olid peamiselt tingitud lipiidide ja aminohapete metaboliitide heterogeensusest(Joonis 3B; PC1 ja PC2 30 parimat metaboliiti on esitatud täiendavas andmekogumis 1, leht 6). Theerinevate metabotüüpide metaboolseid signatuure kirjeldatakse üksikasjalikumalt järgmistes osades.ME/CFS metabotüübi alamhulkade hindamineHindasime võimalikke segavaid tegureid, mis võisid mõjutada ME / CFS-i metabotüüpe, nagu sugu,KMI, ravimid ja statistilise analüüsi kriitilised elemendid. Nende uuringute põhjalik kokkuvõteon esitatud lisaandmetes 1, täiendavate andmetega täiendavas andmekogumis 3 (puudumise mõjuväärtuse imputeerimine erinevates alamhulkades [rühm, sugu, metabotüüp]) ja täiendavas andmekogumis 4 (eraldi ühemuutuja

analüüs nais- ja meespatsientidel). Metabotüübid ei seostunud seksiga ja olid piisavaltväljendub mõlemas soos. Kuigi BMI näitas mõningast mõju, näis rasvumise võimalik mõju nõrkkuna metabotüübid paljunesid piisavalt mitterasvunud isikutel (KMI < 25).="" pealegi="" me="" ei="">olulised vanuse või söögijärgse paastuaja mõjud. Põhineb 185 ksenobiootilisel molekulil, millest on välja jäetudmitme muutujaga klastrite analüüsiga ei leidnud me seost metallitüübi ja spetsiifiliste ravimite või dieedi vaheltooted (täiendav andmekogum 1, leht 11). Siiski, nagu oodatud, oli ME/CFS-iga patsientidel üldiselttoetavate ravimite metaboliitide üldine kõrgem tase võrreldes HC rühmaga; näiteks olid neil kõrgemadmittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (MSPVA-de) tase. Kokkuvõtteks võib öelda, et kontrolluuringud ei näidanudinteraktsioonid, mis näitavad, et välistegurid vastutasid mitme muutujaga klastrite mustri eest.Kliinilised laboratoorsed andmed vere biokeemia kohta olid kättesaadavad enamiku kaasatud patsientide kohta, kellel oli ME/CFS (tabel 2; andmed soo järgi lisaandmetes 2). Kuigi kliinilised laboratoorsed tulemused olidpeamiselt normaalsetes vahemikes näitasid ME / CFS metalli tüüpi alamhulgad erinevaid seerumi lipiidide profiile. Veriglükoositasemed olid ME/CFS alamhulkade vahel sarnased (joonis 3C). Eriti iseloomustati ME-M1 alamhulkakõrge esterdamata rasvhapete (NEFA) ja ME-M2 kõrge triglütseriidide (TAG) ja madala NEFA taseme tõttutasemed (joonis 3, D ja E). Need erinevad vere lipiidide profiilid toetavad arvamust, et katmata ME / CFSmetabotüübid esindavad subkliinilisi metaboolseid muutusi, mida säilitab aluseks olev krooniline patoloogia.Üldine keskmine KMI oli ME/CFS ja HC rühmades sarnane (24,4 ± 4,5 kg/m2 versus 23.9± 2,4 kg/m2 , vastavalt; Tabel 1). ME-M1 alamhulga keskmine KMI oli madalam kui ME-M2alamhulk (23,1 ± 4.0 kg/m2 versus 25,7 ± 5.0 kg/m2 , P <0.05), kuid ükski neist ei erinenud oluliseltHC rühm. ME-M2 rühmas oli võrreldes proportsionaalselt suurem osa inimesi, kelle KMI oli > 25HC rühmaga (55,3 protsenti versus 23,4 protsenti; Fisheri täpne test,P <0.05). Seoses raskusastmega patsientide kumulatiivne osakaal kahes kõige raskemas kategoorias (mõõdukas/raske).ja raske ME/CFS) kippusid olema ME-M2 alamrühmas suuremad võrreldes kahe teise alamhulgaga, kuid erinevusei olnud statistiliselt oluline (tabel 1). ME-M3 rühmas oli enamik patsiente (11 13-st).diagnoositud kerge/mõõduka või mõõduka raskusega, kuid patsientide arv selles rühmas oli selleks liiga väiketeha kindlad järeldused. Füüsilise funktsiooni alamhulkade vahel oli aga olulisi erinevusihinded (keskmised sammud 24 tunni kohta, lühivorm-36 terviseuuring, kehaliste funktsioonide alamskaala [SF-36-PF] jaenda poolt teatatud funktsiooni tase protsentides; Tabel 1 ja joonis 3F). Üldhinnangu põhjal näilinefunktsioonitasemed järjestati järgmises järjekorras: ME-M2 < me-m1="">< me-m3.="" me-m2="" patsientidel="" oli="">keskmine SF{{0}}PF skoor on 22,2 ± 16,0.Olemasolevate patsientide omaduste ja kliiniliste laboratoorsete andmete põhjal jõudsime järeldusele, et ME/Globaalse metaboloomika abil avastatud CFS-i metabotüübid esindavad 3 piisavat patsientide alamrühmamärgatavad ja füsioloogiliselt olulised erinevused vere biokeemias ja kliinilises profiilis.

ME/CFS metaboolsed omadusedKuna 3 ME/CFS metallitüüpi alamhulga esialgne loomine põhines ainult 159 eristusvõimel.ühemõõtmeliste analüüside metaboliite, analüüsiti kogu andmekogumit uuesti, et uurida kontekstipõhist Metabottüübispetsiifilised muutused kõigis 610 metaboliidis (joonis 4). Metaboliidid märgiti ühendite klassinagu on sätestatud 1. täiendavas andmekogumis (leht 3). Võrreldes HC rühmaga, mõjutatud arvmetaboliidid (P <0.05) olid 272 alamhulgas ME-M1, 216 alamhulgas ME-M2 ja 46 alamhulgas ME-M3.Mõjutatud metaboliitide suurem arv alamrühmades võrreldes kogu ME / CFS rühmaga on suures osasseletatav homogeensema metaboloomiga alarühmades. Seega on mõne jaoks suurem andmete dispersioonMetaboliitide kogu ME/CFS rühmas võrreldes HC rühmaga võib seostada metallitüübi erinevustegaalamhulgad. Alamhulgad näitasid lipiidide ja aminohapete metaboliitide suhtes iseloomulikke mustreid(Joonis 4A). Vaatamisel ilmnesid olulised erinevused ME / CFS-i alamhulkade vahelandmed metaboliitide alaklassi kohta (joonis 4B). Joonisel 5 oleme eraldanud äratuntavad peamised parameetridnihked energia metabolismis, nagu on rakendatud järgmistes jaotistes.Mehhaaniliselt või funktsionaalselt ühendatud protsesside rühmitamiseks hindasime ühiseidja spetsiifilised funktsioonid alamhulkades ME-M1 ja ME-M2. Osa metaboliitidest oli ühtlanemõjutatud kahes alamhulgas (67 610-st; täiendav andmekogum 1, leht 7) – st need olid kas kõrged või madaladmõlemad alarühmad võrdlesid HC rühma. Neid ühtseid mõjusid võib teoreetiliselt seostada ühisegapatomehhanismi, nagu allpool üksikasjalikumalt kirjeldatud. Seevastu mõned metaboliidid näitasid erinevat võiisegi vastandlikud efektid alamhulkades ME-M1 ja ME-M2; järelikult see vähendatud või täiesti neutraalneanalüüsis üldmõjusid ME/CFS kogurühmas. Sellised metallitüübile omased mõjud olid eriti ilmsedteatud lipiidide ja aminohapete molekulide klasside jaoks (nt monoküllastumata pika ahelaga rasvhapped) ja võib-ollaesindavad aluseks oleva patoloogia erinevaid kontekstist sõltuvaid tagajärgi.Ühtlane metaboolne toime ME/CFS rühmas.610 mõõdetud metaboliidist 34 langesid ja 33olid nii ME-M1 kui ka ME-M2 alamhulkades kõrgemad HC rühma suhtes (täiendav andmekogum 1,leht 7). Teatud aminohapete rajad olid ühtlaselt mõjutatud metaboliitide hulgas silmapaistvad. MituBCAA derivaadid (nagu isovalerüülglütsiin) vähenesid nii ME-M1 kui ka ME-M2 alarühmades (joonis5H) ja need on eriti seotud lihaste energia metabolismiga. Spetsiifilised trüptofaani metaboliidid olidkas tõusnud või vähenenud mõlemas ME/CFS alamrühmas, mis võib viidata muutustele kinureniini rajasja NAD biosüntees. Seerumi kinurenaadi kontsentratsiooni vähenemine oli järjekindel toime kõigis kolmes alamrühmas (joonis5E). Samuti mõjutasid ühtlaselt mitmed türosiini metaboliidid, sealhulgas veidi kõrgenenud türoksiini tase.Kolm lüsiini metaboliiti olid ühtlaselt tõusnud nii ME-M1 kui ka ME-M2 alarühmades. Need mõjudnendega kaasnes glütserooli (joonis 5D) ja lühikese ahelaga atsüülkarnitiinide (butürüülkarnitiin,S-3-hüdroksübutürüülkarnitiin), mis on teadaolevalt seotud lipolüütilise ja ketogeense ainevahetusega.riik (46). Kokkuvõttes näivad need ME-M1 ja ME-M2 alamhulkade tavalised efektid ühilduvatrasvhapete ja aminohapete muutunud kasutamine energia varustamiseks, nagu varem soovitatud (15), kuid kontekstipõhiseltmõju külgnevatele radadele, mis mõjutavad vastavate substraatide ja toodete taset ja transporti.Kooskõlas energiatüve olekuga suurenes mitme nukleotiidi lagunemine ühtlaselttooted, nagu adenosiin ja ksantosiin (joonis 5F ja täiendav andmekogum 1, leht 7), mis samutivõib olla kooskõlas aminohapete metabolismi muutustega (36, 47). Lisaks seerumikontsentratsioon2 arahhidoonhappe derivaati, 12-hüdroksüeikosatetraeenhape (12-HETE) ja 12-hüdroksüheptadekaatmürahape (12-HHTrE) langesid ME/CFS alamhulkades ühtlaselt. Seal olid veidi madalamad tasemedmõned A-, B3- ja C-vitamiini metaboliidid nii ME-M1 kui ka ME-M2 alamrühmades ning olid ka madalamadkoliini metaboliitide tase, mida peetakse oluliseks vitamiiniks. Lõpuks seostuvad mõned metaboliididkortikosteroididega, fibrinopeptiidi A ja B fragmendid ning kollageen olid mõlemas alamrühmas kõrgenenud.Metabotüüp ME-M1.See alamhulk (n= 32) oli märkimisväärselt kõrgenenud 134 metaboliidist 610-st ja madal610 metaboliidist 138, võrreldes HC rühmaga (täiendav andmekogum 1, leht 8). SilmatorkavNende patsientide tunnuseks oli ketoonkehade (3-hüdroksübutüraat [st. - teredroksübutüraat] ja atsetoatsetaat; Joonis 5G), mis võib viidata nihkele ketogeensema ainevahetuse suunasolek, millega kaasneb ka suurenenud rasvhapete oksüdatsioon. See on kooskõlas suurenenud lipolüüsiga, nagu näitabkõrgenenud glütserooli tase, mis oli kogu ME / CFS-i rühmas ühtlane (joonis 5D). ME-M1 alamkomplektis, oli eriti palju ringlevaid lipiidimolekule, mille tase oli võrreldes kõrgemHC rühmaga (joonis 4A). Need olid peamiselt erineva ahela pikkusega rasvhapete derivaadid,küllastuse tase ja aduktid (joonis 4B). Kooskõlas kliiniliste laboratoorsete tulemustega oli sees tõusseerumi NEFA-d ME-M1 alamrühmas (joonis 5A) ja sellega kaasnes suurenenud kontsentratsioon

Joonis 4. Ülevaade metaboliitide klassidest.Seerumi metaboliitide andmekogumit analüüsiti uuesti, et üldiselt võrrelda ME / CFS rühma (ME / ALL) ja metabotüüpialamhulgad (M1–M3) HC rühma suhtes. (A) Vulkaanidiagrammid annavad üldise ülevaate kõigist antud klassi metaboliitidest koos –logiga10selleP-väärtusy-teljelja logi2 korda vahetus pealx-telg. Iga punkt tähistab metaboliiti ja on värvitud vastavalt muutuste suunale ja olulisuse tasemele HC as suhtesmärgitud (P < 0.05,="" 2-tailed="" welch's="" test;="">q< 0.05, korrigeeritudP-väärtus). Igas kvadrandis olev arv annab vastava arvuq- olulised metaboliidid,ja täiendavP-olulised metaboliidid on näidatud sulgudes. (B) Paani graafikud näitavad üksikute metaboliitide muutusi vastavalt metaboliitide klassile. Iga plaatesindab metaboliiti ja on värvitud vastavalt muutuse suunale ja olulisuse tasemele kogu ME/CFS rühma (ME/ALL) ja alamhulkade (M1–M3) jaoks.HC suhtes, nagu näidatud (P < 0.05,="" 2-tailed="" welch's="" test;="">q< 0.05, korrigeeritudP-väärtus).

Joonis 5. ME/CFS metabotüüpide põhiomadused.

Süsteemse energia kontekstuaalsete muutuste hindamiseks uuriti peamisi seerumi molekuleainevahetus. (AjaB) esterdamata küllastunud rasvhapped (A) ja küllastunud atsüülkarnitiinid (B) ME/CFS rühmas (ME) ja alamhulkades (M1-M3), arvutatudvõrreldes HC rühmaga. Rasvhappeahela pikkus on märgitudx-telg(Süsinik#). (C–H) Püruvaadi (glükoosi metaboliidi) tase seerumis (C), glütserool(lipolüüsi saadus) (D), kinurenaat (Trp metaboliit) (E), ksantosiin (puriini metaboliit) (F), 3-hüdroksübutüraat ( -hüdroksübutüraat; ketoonkeha) (G) jaisovalerüülglütsiin (BCAA toode) (H). Metaboliitide tasemed kuvatakse logina2 muundatud normaliseeritud ühendi piigiväärtused. Andmed on esitatud kujulkeskmine ± SD. *P< 0.05,="" 2-sabaga="" welchi="" test;="">q <0.05, adjusted="">P-väärtus.

komplekt (täiendavad andmed 2). Lipiidiühendid, mis kaldusid näitama ME-M1 patsientide seerumitaseme langustsisaldas atsetüülkoliini metaboliite, fosfolipiidid ja lüsofosfolipiidid, sapiproduktid ja steroolid (joonis4B). Seerumi glükoosisisaldus oli ME/CFS rühmas võrreldes HC rühmaga veidi kõrgem, kuid see ei olnudoluliselt suurenenud ME-M1 alamhulgas. Kliinilised laboratoorsed tulemused näitasid sarnast keskmist vere glükoosisisaldustkontsentratsioonid patsientide alamrühmades (joonis 3 ja tabel 2). Pealegi iseloomustas seda metallitüüpipaljude aminohapete metaboliitide madal tase võrreldes HC subjektidega (joonis 4A), sealhulgastrüptofaan, BCAA-d (leutsiin/isoleutsiin/valiin), arginiin/proliin ja fenüülalaniin (joonis 4B). See olimillega kaasneb ka mitmete di- ja oligopeptiidide madal tsirkulatsioonitase. Kuid mõjutatud lüsiini metaboliididolid selles alamrühmas üldiselt suurenenud. Püruvaadi (joonis 5C) ja TCA tsükli puhul leiti väiksemaid mõjusidmetaboliidid. Kokkuvõtteks näib, et ME-M1 metallitüüp peegeldab suurenenud kasutusega lipolüütilist olekutnii rasvhapete kui ka aminohapete kasutamine energiasubstraatidena, mis võib olla tingitud ebatõhusast süsivesikute katabolismist.Metabotüüp ME-M2.See alamhulk (n= 38) näitasid 119 metaboliidi 610-st oluliselt kõrgemat tasetja alandasid 97 metaboliidi taset 610-st (täiendav andmekogum 1, leht 9). ME-M2 patsientidel oli valdavaltrasvhapete derivaatide madalam sisaldus seerumis (joonis 4B). Kuid rasvhapete mobiliseerimine alatessäilinud lipiidid ilmnesid, kui TAG-i lipolüüsi produkti (48) glütserooli kontsentratsioon oli tõusnud,nagu on näha ka ülejäänud kahes ME/CFS alamhulgas (joonis 5D). Kooskõlas kliiniliste vereanalüüsidega (joonis3C), leiti ME-M2 seerumi glükoosisisaldus normaalne, kuid süsivesikuid rikastati.eelkõige sahharoos. Seerumi püruvaadi sisaldus suurenes märkimisväärselt ME-M2 alamrühmas (joonis 5C),võib-olla vähenenud mitokondriaalse püruvaadi oksüdatsiooni tõttu (15). Mõjutatud aminohapete metaboliidid, mis on seotudalaniini/aspartaadi/asparagiini, metioniini/tsüsteiini/tauriini, lüsiini, glutamaadi/glutamiini, tematidiini ja fenüülalaniini, mida ekspresseeritakse üldiselt kõrgemal tasemel kui HC rühmas (joonis 4B).

Mõjutatudtrüptofaani, BCAA, glütsiini/seriini/treoniini/kreatiini, türosiini ja arginiini/proliini metaboliidid, sealolid selles patsientide alamrühmas nii vähenenud kui ka suurenenud. Eelkõige seerumi trüptofaani kontsentratsioonoli ME-M2 alamhulgas kõrgem, erinevalt ME-M1 alamhulga vähenenud tasemest, kuid mõlemad väljendusidteatud allavoolu vaheühendite, nagu kinurenaat, langus (joonis 5E). Lisaks kõrgendatudsapiproduktide kontsentratsioon oli selle alarühma jaoks spetsiifiline, nagu ka teatud kõrge tase -glutamüüldipeptiidid(gGlu-AAs; joonis 4B). Kokkuvõtteks võib öelda, et ME-M2 metalltüüp näitab, et juhtimine on häiritudlipiidide metabolism, mis võib hõlmata mitokondriaalse oksüdatsiooniradade aktiivsuse halvenemist ja sellest tulenevatmõju lipiidide kaubitsemisele ja ladustamisele.Metabotüüp ME-M3.See alamhulk (n= 13) oli suhteliselt vähe funktsioone, mis erinesid oluliseltHC rühm. Ainult 21 metaboliidil 610-st oli vähenenud, samas kui 25 metaboliidil 610-stsuurenenud tasemed (joonis 4; täiendav andmekogum 1, leht 10). See oli ootuspärane, kuna neid oli suhteliseltvähesed neist patsientidest ja nad koondati mitmemõõtmelistes analüüsides osaliselt HC subjektidega.Leiti, et ME-M3 alamhulk peegeldab vahepealset olekut kahe teise ME/CFS metabotüübi vahel,ehkki rohkem sarnasusi ME-M2 fenotüübiga.

LEIDGE PARIM BOTAANILINE HOLISTILINE HOOLDUS CFS-IST TAASTAMISEKS

Meie hoolikalt käsitsi valmistatud Neuro Regeni valem sisaldab kõige paremini uuritud ürte. Igaüks neist näitab hämmastavat potentsiaali närvivalu juhtimiseks ning üldist närvi- ja neuronitoetust.

Sisaldab:

Cistanche- 

Cistanche on traditsioonilise hiina meditsiini retseptides kõige sagedamini kasutatav ravimtaimfüüsilise väsimuse leevendamine. Tegelikult on Cistanche omamoodi toidumaterjal. Traditsioonilise meditsiini teoreetilisel alusel on kaasaegne meditsiin läbi viinud palju uuringuidväsimusevastane toimekohtaCistanche. Katsed on tõestanud, etväsimusevastane toimeCistanche on tingitud kehaorganite paranemisestCistanche. Cistanchevõib parandada neerude ja maksa funktsioone, saavutades seeläbiväsimusevastane toime. Järgnevalt antakse ülevaade sellest, kuidas Cistanche suudableevendada väsimust.

4 Cistanche glükosiidide omadused

Ühiskonna arenguga läheb inimeste elu järjest kiiremaks. Alates hetkest, mil päike tõuseb, peavad kõik "elava masina" osana oma postidele tormama. Olenemata sellest, kas olete töökojas seisev tehnik, arvuti ees istuv börsikaupleja või isegi mänguväljakul mängiv üliõpilane, peate silmitsi seisma lugematute pingetega. Inimeste töökohad on erinevad, kuid neil kõigil on üks ühine probleem – väsimus. Väsimus on nagu prussakas, kes peidab end kööginurgas. Sellel pole olulist kahju, kuid see on alati inimesi vaevanud.