Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Paulina Mertowska 1, Sebastian Mertowski 1 ❿, Julia Wojnicka 2, Izabela Korona-Glowniak,

Ewelina Grywalska 1 的, Anna BlaZewicz 2 的 ja Wojciech Zaluska 4 ©

1 Lublini meditsiiniülikooli eksperimentaalse immunoloogia osakond, Chodzki tänav 4a,

20-093 Lublin, Poola; paulinamertowska@gmail.com (PM); mertowskisebastian@gmail.com (SM);

ewelina.grywalska@umlub.pl (EG)

2 Patobiokeemia ja ioonkromatograafia interdistsiplinaarsete rakenduste osakond,

Lublini meditsiiniülikool, Chodzki tänav 1, 20-093 Lublin, Poola; j_wojnicka@onet.eu (JW);

anna.blazewicz@umlub.pl (AB)

3 Lublini meditsiiniülikooli farmaatsiamikrobioloogia osakond, Chodzki tänav 1,

20-093 Lublin, Poola

4 Lublini meditsiiniülikooli nefroloogia osakond, Jaczewskiego tänav 8, 20-954 Lublin, Poola;

wojciech.zaluska@umlub.pl*

Kirjavahetus: iza.glowniak@umlub.pl

Abstraktne:Krooniline neeruhaigus (CKD)on üldiselt progresseeruv ja pöördumatu struktuurne või funktsionaalne neerukahjustus 3 või enam kuud, mis mõjutab mitmeid metaboolseid radu. Viimasel ajal on täheldatud, et patsiendi mikrobiota koostis, dünaamika ja stabiilsus mängivad olulist rolli haiguse alguses või progresseerumisel. Karbamiidi kontsentratsiooni suurenemine kroonilise neeruhaiguse ajal võib põhjustada neerukahjustuse protsessi kiirenemist, mis põhjustab soolestiku mikrobiota muutusi, mis võib suurendada soolestikust pärinevate toksiinide tootmist ja muuta soole epiteeli barjääri. Üksikasjalik analüüs soolestiku mikrobiota rolli ja põletiku arengu vahel sümbiootilises ja düsbiootilises soolestiku mikrobiotas näitas olulisi muutusi neerufunktsiooni häiretes. Mitmed hiljutised uuringud on kindlaks teinud, et toitumistegurid võivad oluliselt mõjutada immuunrakkude ja nende vahendajate aktiveerumist. Lisaks võivad toitumismuudatused oluliselt mõjutada soolestiku mikrobiota tasakaalu. Käesoleva ülevaate eesmärk on tutvustada inimese mikrobiota diferentseerumist mõjutavaid olulisust ja tegureid neeruhaiguste, nagu CKD, IgA nefropaatia, idiopaatiline nefropaatia ja diabeetiline neeruhaigus, progresseerumisel, pöörates erilist tähelepanu immuunsüsteemi rollile. süsteem. Lisaks vaadati üle toitainete, bioaktiivsete ühendite mõju immuunsüsteemile kroonilise neeruhaiguse tekkes.

Märksõnad: soolestiku mikrobiota; krooniline neeruhaigus; dieet; toitumine

cistanche kulturismsaableevendada neerusid

1. Sissejuhatus

Sotsiaalne areng, majanduslikud ja sotsiaalgeograafilised tegurid aitavad kaasa neeruhaiguste suurenenud arvu jälgimisele. Praegu märgitakse lisaks sõltumatutele neeruhaiguste üksustele, nagu krooniline neeruhaigus (CKD) ja äge neerukahjustus (AKI), ka nende organite osalemist teiste haiguste tüsistustes. Neerude tähtsust inimorganismi korralikuks toimimiseks ei pea mainima l. Neerud mängivad võtmerolli sellistes protsessides nagu jääkainete eemaldamine verest ning elektrolüütide ja vee õige kontsentratsiooni säilitamine organismis. Sõltuvalt kehakaalust võib inimkehas ringelda 4–6 liitrit verd, mis tähendab, et iga päev võib neerude kaudu voolata umbes 1500 liitrit verd, mida puhastatakse ligi miljoni väikese filtri abil nefronite kujul. [2]. Vaatamata selliste oluliste funktsioonide täitmisele on neerud üks enim tähelepanuta jäetud organeid. See ei ole seotud mitte ainult piisavate teadmiste ja tegevuse puudumisega profülaktika valdkonnas, vaid ka sellega, et enamik neeruhaigusi on algstaadiumis asümptomaatilised.

Seetõttu jõuavad patsiendid liiga hilja arstide juurde ja neerude talitlushäired on nii suured, et mõjutavad oluliselt teiste organismi organite tööd [3]. Kirjanduse andmetel esineb kroonilist neeruhaigust ühel 10-st maakera elanikust, samas kui Poolas võib see probleem mõjutada umbes 4 miljonit inimest [4]. Neeruhaiguse diagnoos on samuti äärmiselt piiratud, kuna enamikul juhtudel puuduvad tundlikud ja spetsiifilised molekulaarsed markerid, mis viitaksid konkreetse haigusüksuse arengule. Seetõttu otsitakse üha sagedamini uusi meetodeid ja diagnostikavahendeid, mis on suunatud uute haigusmarkerite avastamisele, mis mitte ainult ei võimalda täpsemat ja varajast diagnoosimist, vaid ennustab ka riske, suurendab prognoosi ja valib sobiva personaliseeritud ravi [5]. Üks suureneva diagnostilise potentsiaaliga tegureid on inimese mikrobiota koostise analüüs. Patsiendi mikrobioota koostise, dünaamika ja stabiilsuse mõistmine erinevates kehapiirkondades ning haiguse alguse või progresseerumise ajal toimuvate muutuste tuvastamine võib aidata välja töötada isikupärastatud mikrobiotal põhinevaid ravimeetodeid. Kuigi kirjanduses leidub rohkelt aruandeid inimese mikrobiota rolli kohta selliste haiguste nagu rasvumine, diabeet ja vähk progresseerumisel, on nende tähtsus neeruhaiguste tekkes teema, mida pole seni uuritud [4,6]. .

Käesoleva uuringu eesmärk on tutvustada inimese mikrobiota diferentseerumist mõjutavaid olulisust ja tegureid neeruhaiguste, nagu kroonilise neeruhaiguse, IgA nefropaatia, idiopaatilise nefropaatia ja diabeetilise neeruhaiguse progresseerumisel, pöörates erilist tähelepanu neeruhaiguste rollile. immuunsussüsteem. Lisaks vaadati üle toitainete, bioaktiivsete ühendite ning nii tava- kui ka funktsionaalsete toiduainete mõju immuunsüsteemile kroonilise neeruhaiguse tekkes.

2. Inimese mikrobiota tähtsus

Inimese mikrobiota definitsioon hõlmab kõiki inimkehas elavaid mikroorganisme, mis koosneb kolmest peamisest eluvaldkonnast: bakterid, arheed ja eukarüootid. Molekulaaranalüüsi tehnikate, sealhulgas genoomika ja proteoomika areng on näidanud, et igal inimesel on kvantitatiivse ja kvalitatiivse koostise osas oma unikaalne mikrobiota muster, mis mängib olulist rolli tervise säilitamisel ja haiguste esinemisel [7-9 ]. Vanuse kasvades muutub inimese põhimikrobioota, sealhulgas firmicutes (60 protsenti kogu soolestiku mikrobiotast), Bacteroides (15 protsenti kogu soolestiku mikrobiotast), aktinobakterid ja proteobakterid. Inimese eluetapid ja nende käigus toimuvad füsioloogilised muutused ning keskkonnategurid, nagu etniline päritolu ja geograafiline asukoht, on tugevas korrelatsioonis inimese soolestiku mikrobiota mitmekesisusega (joonis 1) [10-14].

Homöostaasi tingimustes täidab soolestiku mikrobioom mitmeid olulisi funktsioone, mille eesmärk on toetada inimkeha, eriti mis puudutab seedesüsteemi metaboolsete düsfunktsioonide täiendamist. Sümbiontidena toimiv kommensaalne soolestiku mikrobiota vastutab selliste protsesside eest nagu liitsüsivesikute seedimine, vitamiinide süntees, sooleepiteeli korrashoid, kaitse patogeensete mikroorganismide poolt põhjustatud infektsioonide eest ja immuunregulatsioon (joonis 2) [15]. Organismi korraliku funktsioneerimisega (seda mõistetakse kui patogeensete sümptomite puudumist) moodustavad soolestiku mikroorganismid kooslusi, mida nimetatakse enterotüüpideks ja millel on soolestikule hoopis erinev mõju. Tuleb märkida, et antud inimese enterotüübid ei ole püsivad ja alluvad dünaamilistele muutustele, mis on tingitud mitmetest teguritest, nagu toitumine, elustiil või keskkonnastress (tabel 1) [16-18].

Joonis 1. Mikrobioomi diferentseerumise muutusi mõjutavad tegurid olenevalt inimese eluetappidest ([11] alusel).

Tabel 1. Soolestiku mikroorganismide enterotüüpide mitmekesisus sõltuvalt mikroorganismide tüübist, energiaallikast, vitamiinide tootmisvõimest ja toidukomponentidest ([16–20] alusel).

Kõiki soolestiku mikrobiotas toimuvaid kvantitatiivseid ja kvalitatiivseid muutusi nimetatakse düsbioosiks ja need põhjustavad raku- ja ainevahetushäireid, mis mõjutavad haigusseisundite tekkimist või progresseerumist. Kõige sagedasem düsbioosi põhjus on allergia, astma, diabeedi, rasvumise janeerudhaigus (joonis 2). Viimase rühma puhul võivad soole düsbioosi põhjusteks olla iatrogeensed tegurid või ureemia, mis põhjustavadneeru-düsfunktsioon. Filtreerimisvõime vähenemine või kaotusneerudpõhjustab karbamiidi eritumist seedetrakti, mis mõnede mikroorganismide toodetud ensüümi ureaasi tõttu hüdrolüüsib ja tekitab suures koguses ammoniaaki. Ammoniaagi olemasolu mõjutab oluliselt inimese soolestikus elavate kommensaalsete bakterite arengut ja seega ka mikrobiota kvantitatiivseid ja kvalitatiivseid häireid. Kirjanduse andmed näitavad, et soolestiku düsbioosi protsessis osalevad ka muud tegurid, nagu ravimite tarbimine (antibiootikumid, suukaudselt manustatav raud), toitumise muutused (toidukoguse vähendamine, K-vitamiini puudus), metaboolsed muutused (ainevahetus). atsidoos, mis aeglustab sooleepiteeli läbimist) [21-23].

Joonis 2. Sümbioosi ja düsbioosi tähtsus inimese soolestiku mikrobiootas homöostaasi ja patoloogiliste muutuste säilitamisel ([16-18] alusel).

2. Inimese soolestiku mikrobiota immuunmodulatsiooni protsess

Üha sagedasemad teaduslikud ja eksperimentaalsed uuringud näitavad soolestiku mikrobiota olulist rolli mitte ainult inimkeha õige homöostaasi säilitamisel, vaid ka immuunsüsteemi moduleerimisel. Kirjandusest võib leida, et soolestiku mikrobiootat võrreldakse inimorganismis omaette organiga, mille metaboolne võimekus ületab maksas toimuvate biokeemiliste reaktsioonide ulatuse [24]. Soolestiku mikrobiota tähtsust näitab ka selle kogus. Uuringud näitavad, et tüüpilist läänelikku dieeti söövatel inimestel on 1010-1011 cfu/g, mis kaalu poolest tähendab, et inimese pimesooles ja käärsooles elab 250–750 g baktereid. Nad võtavad arvesse, et bakteriaalne biomass võib moodustada 40–55 protsenti väljaheidete tahkest massist, mis tähendab, et keskmine inimene eritab päevas ligikaudu 15 g bakterimassi. Üksikasjalik analüüs näitas, et peaaegu 50 protsenti aeroobsetest tingimustest (soolestik on anaeroobne ja hapniku olemasolu mõjutab negatiivselt mõne bakteriliigi ellujäämist) eritunud bakteritest on endiselt elus [24-26].

2.1. Bakterite metaboliitide ja komponentide roll ja tähtsus inimkehas

2.1.1. Lühikese ahelaga rasvhapete roll, mis on soolestiku bakterite ainevahetuse saadused inimkehas

Distaalse seedetrakti anaeroobsete tingimuste tõttu põhinevad enamik seal toimuvaid biokeemilisi reaktsioone fermentatsiooniprotsessil, mis vastutab toidus sisalduvate toitainete hüdrolüüsi eest. See protsess mõjutab peamiselt polüsahhariide, oligosahhariide ja disahhariide, mis lagunevad lihtsuhkruteks, mis on mikroorganismide jaoks kergesti seeditavad energiaühendid. Süsivesikuühendite fermentatsiooniprotsess ise viib lühikese ahelaga rasvhapete (SCFA), H2 ja CO2 tekkeni, aminohapete ja valkude puhul aga hargnenud rasvhapped [27]. Kemikaalide osas hõlmab SCFA orgaanilisi happeid, mis koosnevad alifaatses ahelas 1 kuni 6 süsinikuaatomist, mis tähendab, et sellesse rühma kuuluvad sellised ühendid nagu äädik-, propioon-, või-, palderjanhape või kaproonhape [28,29]. Täiendavad uuringud on näidanud, et atsetaadi, propionaadi ja butüraadi molaarsuhted on samuti erinevad. Käärsooles, see

suhe on vastavalt 60:25:15 ja see varieerub soolestiku üksikutes osades sõltuvalt sellistest teguritest nagu toitumine, vanus ja haigus. SCFA olulisust inimorganismis võib tõestada asjaolu, et 95 protsenti nendest ühenditest imendub sooleepiteelirakkudesse ja ainult 5 protsenti eritub organismist väljaheitega [30].

Soolestiku mikrobiota, kasutades mitmeid metaboolseid protsesse, vastutab inimkehas SCFA tootmise eest, mis toimub kolmes kohas:

• käärsoole epiteelirakkudes, kus butüraat on peamine substraat (mis on kolonotsüütide energiaallikas);

• Maksarakkudes, kus glükoneogeneesi protsessis tekkiv atsetaat, samuti butüraat ja propionaat metaboliseeritakse; ja

• Lihastes, kus energia genereerimise protsess toimub atsetaadi [31-33] oksüdatsiooni tõttu.

SCFA-d mängivad väga olulist rolli ka inimkeha kaitsmisel. See kehtib kahe aspekti kohta: esimene on histooni deatsetülaasi (HDAC) aktiivsuse pärssimine ja teine ​​​​osalemine G-valkudega (GPR-idega) seotud vabade rasvhapperetseptorite kompleksi signaaliülekandes [34,35].

Histooni deatsetülaas on ensüüm, mis vastutab atsetüülrühma eemaldamise eest histoonis leiduvast eN-atsetüüllüsiinist. Selline protsess võimaldab histoone paremini mähkida DNA-ga, mis mõjutab geeniekspressiooni (ainult hüperatsetüülitud kromatiin on transkriptsiooniliitlane). Kirjanduse andmed näitavad, et HDAC inhibeerimine SCFA poolt sõltub paljudest teguritest, sealhulgas happe tüübist ning rakkude ja kudede tüübist, milles see protsess toimub [36]. Üks tugevamaid HDAC inhibiitoreid on võihape, mis, kuigi toodetakse väiksemates kogustes, mängib selle protsessi reguleerimisel kõige olulisemat rolli. Järgmised kaks kohta on propioonhape ja äädikhape. HDAC aktiivsuse pärssimisel on kaks mehhanismi: otsene (kahe butüraadimolekuli seondumise kaudu ensüümitaskuga) ja kaudne (retseptorite GPR41, GPR43 ja GPR109 kaudu) [37,38]. Uuringud on näidanud, et HDAC aktiivsuse pärssimine SCFA poolt toimub kõigis immuunsüsteemi rakkudes, nii kaasasündinud kui ka omandatud.

Teine kaitseaspekt puudutab signaali edastamist G-valguga seotud vabade rasvhapete retseptori komplekside poolt. Eristatakse kahte tüüpi komplekse: vabade rasvhapete retseptor 2, mis on seotud G-valkudega一FFAR2/GPR43, mis vastutab atsetaatide, butüraadi, valeraadi ja kaproaadi seondumise eest; ja retseptorivabad rasvhapped 3, mis on seotud G-valkudega 一FFAR3/GPR41, millel on afiinsus atsetaadi ja propionaadi suhtes ning väike afiinsus butüraadi, valeraadi ja kaproaadi suhtes. Esimest tüüpi retseptoreid võib leida peaaegu kogu seedetraktis (niudesoole, käärsoole sekretoorsed rakud, peen- ja jämesoole kolonotsüüdid ja enterotsüüdid) ning immuunrakkudes (eosinofiilidel, basofiilidel, neutrofiilidel, monotsüütidel, dendriitrakkudel) ja nuumrakud) ja närvisüsteemid. Uuringud on näidanud, et SCFA-d võivad YY peptiidi (PYY) ja glükagoonitaolise peptiidi -1 (GLP-1) sekretsiooni esile kutsudes mõjutada kehakaalu muutust ja vähendada inimeste poolt tarbitava toidu kogust [ 39-41]. Teist tüüpi retseptoreid ekspresseeritakse muu hulgas rasvkoes ja perifeerses närvisüsteemis. GPR41 aktiveerimine SCFA poolt parandab glükoositaluvust, indutseerides soole glükoneogeneesi. Lisaks on nende esinemist pankreases tõestatud Langerhansi rakkudel, põrnas ja perifeerse vere mononukleaarsetel rakkudel (PBMC), kuid nende rolli nendes organites pole siiani kirjeldatud [42-44].

Analüüsides SCFA-de mõju inimese immuunsüsteemile, näidati, et nad osalevad põletikuvastaste ja põletikuvastaste reaktsioonide tasakaalu säilitamise protsessis. Tänu sellele muutuvad SCFA-d omamoodi suhtluskanaliks looduslikult esineva kommensaalse soolestiku mikrobiota ja immuunsüsteemi enda vahel. Paljud uuringud on näidanud, et SCFA-d on HDAC inhibeerimise kaudu otseselt seotud IL-17, IFN-y ja IL-10- sekreteerivate T-rakkude diferentseerumisega ning sõltuvad kaudselt GPR41 ja GPR43 retseptoritest. Selle tulemusena võivad need ühendid stimuleerida T-rakkude diferentseerumist efektor- ja regulatoorseteks rakkudeks ning osaleda põletikueelsete ja põletikuvastaste reaktsioonide reguleerimises [45,46].

cistanche amazonsaabparandada neerufunktsiooni

3.1.2. Indooli roll ja tähtsus

Trüptofaanirikka toidu söömine mõjutab oluliselt soolestiku mikroorganisme. See aromaatne aminohape laguneb bakteriaalse trüptofanaasiga (süstematiseeritud paljude soolebakterite, sealhulgas E. coli poolt) indooliks. Selle ühendi kontsentratsioon inimese käärsooles ei ole täielikult teada. Uuringud näitavad, et E. coli tüved (nii kommensaalsed kui patogeensed) toodavad laboritingimustes ligikaudu 500 uM indooli [47]. Lisaks uurisid Karlin jt. ja Zuccato et al. on näidanud, et indooli kontsentratsioon inimese väljaheites võib varieeruda vahemikus 250 kuni 1000 uM [48,49]. Mis puutub indooli funktsioonidesse inimkehas, siis see on ühend, mis vastutab rakkudevahelise signaaliülekande eest, osaledes sellistes protsessides nagu sooleepiteelirakkude ühenduste geenide ekspressiooni või pro- ja põletikuvastaste tegurite ekspressiooni suurendamine sooleepiteelirakkudes. See muudab selle ühendi vastutavaks peremees-mikrobiota homöostaasi säilitamise eest limaskesta pinnal [50,51]. Tuleb mainida, et toodetud indool imendub soolestikust verre ja metaboliseerub maksas indoksüülsulfaadiks; selle jäägid erituvad korralikult toimimise korral uriiniganeerud. See tähendab, et indooli tootmine soolestiku mikrobiota poolt ja selle omastamine peremeesrakkude poolt viitab sellele, et soolestikus võib esineda indooli kontsentratsiooni gradient. Selle ühendi liigne tootmine bakterite poolt ja selle muundumine ureemiliseks toksiiniks (mis võib tekkida soolestiku mikrofloora koostise individuaalse spetsiifilisuse tõttu või düsbioosi tagajärjel) võib põhjustada soolestiku normaalse funktsioneerimise häireid.neerud[52]. Inimorganismis on avastatud üle 600 erineva indoolirühma kuuluva ühendi, millest indooläädikhape (IAA) näib olevat ülimalt oluline. Uuringud on näidanud, et kroonilise neeruhaigusega patsientidel eemaldatakse hemodialüüsiga see ühend vaid osaliselt ning selle akumuleerumine patsiendi kehas põhjustab glomerulaarskleroosi ja interstitsiaalset fibroosi, mis võib viia kroonilise neeruhaiguse progresseerumiseni [53].

3.1.3. Arüülsüsivesinike retseptori roll ja tähtsus

On avastatud, et arüülsüsivesinike retseptor (AhR) vahendab halogeenitud aromaatsete süsivesinike ja polütsükliliste aromaatsete süsivesinike (nt nt 2,3,7,8-tetraklorodibenso-p-dioksiin (TCDD)) põhjustatud toksilisi reaktsioone [54 ]. Nende retseptorite inaktiivne vorm paikneb tsütoplasmas kompleksina selliste šaperoonidega nagu HSP90, P23 ja XAP2. Seda tüüpi retseptorite ligandid on arvukad nii endo- (lipoksiin A4, bilirubiin ja lipopolüsahhariidid) kui ka eksogeense päritoluga ühendid, sealhulgas toidukomponendid, peremeesorganismi metabolism, soolestiku mikrobioom (tuleneb peamiselt trüptofaani metabolismist) või keskkonnast pärinevad ühendid. mis vastavad AhR konformatsioonimuutuste esilekutsumisele. Need retseptorid täidavad inimkehas äärmiselt olulisi funktsioone, sealhulgas põletikueelsete tegurite geenide ekspressiooni esilekutsumine, ksenobiootikumide (CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 ja COX{19}}) metabolism või valgu selektiivse lagunemise esilekutsumine. Kirjanduse andmed näitasid ka, et AhR retseptorid on samuti korrelatsioonis kroonilise neeruhaigusega. Selgub, et paljud ureemilised toksiinid, mis on soolestiku mikrofloora ainevahetuse produktid, on klassifitseeritud AhR antagonistideks. Hiljutises uuringus leiti, et AhR aktivatsioon kroonilise neeruhaiguse 3. kuni 5. staadiumiga patsientidel on tugevas korrelatsioonis eGFR-i ja IS-i tasemetega ning AHR-i sihtgeenide (CYP1A1 ja AhRR) ekspressioon veres on kroonilise neeruhaigusega patsientidel suurem võrreldes tervete patsientidega. kontrollid [55,56].

3.1.4. Polüamiinide roll ja tähtsus

Teiseks ühendite rühmaks on polüamiinid, kuhu kuuluvad spermiin (osaleb rakkude ainevahetuses ja mõnede soolebakterite kasvufaktor), putrestsiin (mis tuleneb valkude lagunemisest anaeroobsete bakterite poolt), samuti polüamiini oksüdaas ja akroleiin. Loommudelitega tehtud uuringud on näidanud, et need ühendid osalevad kroonilise neeruhaiguse tekkes. Polüamiini metabolismi muutused tulenesid soolestiku mikroorganismide metabolismi muutustest, mille tulemusena tekkis soole düsbioosi ja seega intensiivistas kroonilise neeruhaiguse progresseerumist. Uuring kroonilise neeruhaigusega patsientidega näitas spermiini vähenemist ning putrestsiini, polüamiini oksüdaasi ja akroleiini sisalduse suurenemist plasmas, mis võib viidata sellele, et need ühendid võivad toimida sarnaselt ureemiliste toksiinidega. Praeguseks on teaduslikud ja kliinilised uuringud näidanud, et vere kreatiniinisisaldust kasutatakse tõhusalt kroonilise neeruhaiguse markerina. Kuid kreatiniin ei ole toksiline ühend ja mitmed akroleiini (mis on toksiin) kontsentratsiooni uuringud on korrelatsioonisneerudkahju ja täpsemalt protsessi kiirenemiseganeerudfibroos. Seetõttu on teadlased postuleerinud akroleiini kasutamist koos kreatiniini taseme määramisega kroonilise neeruhaiguse progresseerumise uue diagnostilise markerina [57].

3.2. Immuunvastuse reguleerimine soolestiku mikrobiota poolt

Soolekeskkonnas täidab peamisi toitumis- ja kaitsefunktsioone sooleepiteel. See vastutab toitainete imendumise eest ja kaitseb barjäärina, mis sageli takistab patogeenide ja antigeenide sisenemist. Sooleepiteel, mis koosneb üksteisega tihedalt ühendatud silindriliste rakkude üksikutest kihtidest, eraldab soole valendiku lamina propriast, moodustades omamoodi tihendi. Seedetraktist leitud kommensaalsete mikroorganismide konsortsiumid vastutavad homöostaasi loomise ja/või säilitamise eest soolekeskkonnas immunomodulatsiooni protsessi ja mitmete soolestiku funktsionaalse terviklikkuse säilitamise eest vastutavate mehhanismide väljatöötamise kaudu [58]. Sellised mehhanismid hõlmavad osalemist tihedate ühendusvalkude (klaudiinid, okludiinid, junktsionaalsed adhesioonimolekulid (JAM-id, mis kuuluvad immunoglobuliinide alamperekonda) ja tritselluliinide struktuuri säilitamises, epiteeli kuumašoki valkude indutseerimist, mutsiini geenide ekspressiooni suurendamist. , antimikroobsete peptiidide sekretsioon ja konkurents patogeensete bakteritega. See tähendab, et soolestiku mikrobiota osaleb paljudes metaboolsetes (floora võime lagundada seedimata toidujääke kääritamise teel, SCFA), troofilises (biotoobi ja toitainete konkurentsivõimeline pärssimine ning kahjuliku koloniseerimise ja paljunemise vältimine) valdkonnas. patogeensed bakterid) ja immunoloogiline aktiivsus [58,59]. Viimase funktsioonide rühma rakendamine on seotud kahjulike antigeenide eemaldamise protsessiga molekulaarsete vahenditega, kombineerides TLR-i retseptoreid ja NOD domeene (nukleotiidi oligomerisatsioonidomeen) bakterirakkude struktuuridega nagu lipopolüsahhariid või teikhoehape, mis viib põletikuliste vahendajate sekretsiooni eest vastutava signaalikaskaadi esilekutsumine. Lisaks soodustavad mikroorganismid rakkude ellujäämist fosfatidüülinositool 3- kinaasi või kinaasi B kaudu MyD88 faktori kaudu, mis võimaldab luua kaitsebarjääri stressifaktoritest põhjustatud kahjustuste eest. Samuti on näidatud, et soolestiku mikroorganismide signaalimisprotsess soole limaskestas leiduvate TLR-ide poolt on vajalik mitte ainult kogu epiteeli homöostaasi säilitamiseks, vaid ka selle parandamiseks [60, 61].

Üksikasjalik analüüs soolestiku mikroorganismide rolli ja põletiku tekke vahel sümbiootilises ja düsbiootilises soolestiku mikrobiotas näitas mitmeid olulisi muutusi. Sümbiootilise soolestiku mikrobiota tingimustes võime näha kommensaalsete bakterite arvu suurenemist ja soolestiku epiteeli terviklikkuse säilimist. Esimene kaitseliin on limakiht, mis koosneb kahest lahutamatust osast: välimine (rikas antibakteriaalsete peptiidide poolest, mida toodavad Panethi rakud ja immunoglobuliin A, mida sünteesivad plasmarakud) ja sisemine (vastutab hüdratsiooni, regenereerimisprotsesside ja kaitse eest). epiteelirakkude seedeensüümide toime vastu). See hoiab mikroorganismid sooleepiteelirakkudest eemal, mis suurendab immuunsüsteemi taluvust seal elavate kommensaalsete mikroorganismide suhtes [62,63]. Kui limaskesta kaitsekiht on kahjustatud, kasutavad sooleepiteelirakud mikroobide tuvastamiseks signaalikaskaade, kasutades TLR-e. Gramnegatiivsete bakterite puhul on signaalmolekuliks LPS, mille võtab endasse TLR4, grampositiivsete bakterite puhul aga teikhoiinhapped TLR2. Signaalmolekuli ligeerimisel sobiva TLR-iga värvatakse MyD88, mis aktiveerib NFk raja ja viib antimikroobsete valkude ja põletikueelsete tsütokiinide tootmiseni. Normaalsetes mikrobiota tingimustes desensibiliseeritakse soole epiteelirakud pideva kokkupuute tõttu sama kommensaalsetest bakteritest pärineva LPS-iga või need võivad nõrgeneda [64, 65]. Selles protsessis on kolm mehhanismi. Esimene puudutab IL-1 retseptoriga seotud kinaasi 1 (IRAKI) allareguleerimist, mis toimib NF-Kp kaskaadi aktivaatorina. Teine hõlmab G-retseptori indutseerimist, mida aktiveerivad PPAR-peroksisoomide proliferaatorid (mis on transkriptsioonifaktorid, mis reguleerivad süsivesikute, rasvade ja valkude metabolismiga seotud geenide ekspressiooni, samuti rakkude proliferatsiooni ja põletikku), mis võib suunata kõrvalekaldeid. NF-Kp tuumast. Kolmas mehhanism põhineb NF-k|3 inaktiveeriva I Kp (tuumafaktori kappa p inhibiitor) polüubikvitilatsiooni ja degradatsiooni pärssimisel. Kokkupuude LPS-i või teikhoehappega indutseerib epiteelirakud sekreteerima TGF-p-d (transformeeriv kasvufaktor-beeta), BAFF-i (TNF-i perekonna B-rakke aktiveeriv faktor) ja APRIL-i (proliferatsiooni indutseeriv ligand), mis vastutavad immuunsüsteemi arengu eest. rakud, mis taluvad asustatud mikrobiotat. See protsess hõlmab ka dendriitrakke, mis toetavad IL-10 ja TGF-|3 sekreteerivate Tregide arengut ning stimuleerivad

Joonis 3. Sümbiootilise (A) ja düsbiootilise (B) soole mikrobiota muutusedpõletik(põhineb [64–69]).

Soolestiku mikrobioota düsbioosi korral väheneb kommensaalsete mikroorganismide arv patogeensete mikroorganismide kasuks, toksiinide (peamiselt uurea ja ammoniaagi) kuhjumine ning sooleepiteeli terviklikkus, mis omakorda toob kaasa põletiku areng. Kui sooleepiteeli järjepidevus katkeb, toimub bakterite ja bakterirakukomponentide ümberpaiknemine. See toob kaasa olukorra, kus soolestiku immuunsüsteem suunab põletikueelse reaktsiooni, et eemaldada patogeensed bakterid. See on võimalik IL-1 ja IL-6 sekretsiooni kaudu sooleepiteelirakkudest, dendriitrakkude ja makrofaagide Th1 ja Th2 reaktsioonide soodustamise ning spetsiifilise IgG kõrgema taseme tootmise kaudu. B-rakkude poolt. Kui bakteritegur, nagu LPS, seondub makrofaagides retseptori kompleksiga (CD14-MD2-TLR4), aktiveerib see signaaliülekandekaskaadi koos p38 märgi (mitogeeniga aktiveeritud valgu) aktiveerimisega. kinaasid), mis toovad kaasa märkimisväärses koguses põletikulisi tsütokiine, nagu INF-p, INF-y, IL-1b, IL-6, TNF-a ja IL-12. Mürgiste ühendite, mida nimetatakse ureemilisteks toksiinideks, esinemine on üks põletiku teket mõjutavatest põhjustestneerudhaigus [68,69] (joonis 3B).

4. Soolestiku mikrobiota mõju arenguleNeerHaigused, pöörates erilist tähelepanu immuunsüsteemi rollile

Kõik soolestiku mikrobiota kõrvalekalded, mis põhjustavad selle düsregulatsiooni, võivad põhjustada põletikku ja seega põhjustada mitmeid haigusi, sealhulgasneeruddüsfunktsioon. Praegu mõjutavad soolestiku mikrobiotas täheldatud muutusedneeru-düsfunktsiooni hulka kuuluvad:

• Vähenenud mikroorganismide mitmekesisus ja arv, kusjuures ülekaalus on proteolüütilised bakterid;

• Seni tunduvalt vähem asustatud seedetrakti piirkondade koloniseerimisega seotud mikroorganismide translokatsiooni nähtus ning aeroobsete ja anaeroobsete bakterite vahekorra muutused;

• Soole epiteeli barjäär on häiritud; ja

• Ureemiliste toksiinide tootmine [70,71].

Paljudel juhtudel on inimestelneerudhaiguste, sealhulgas äärmuslike neerupuudulikkuse juhtudel, kiireneb paljude toksiliste ühendite süntees inimorganismis, mis toob kaasa ureemiliste toksiinide kontsentratsiooni tõusu plasmas ja neeruhaiguste progresseerumist. Normaalne soolestiku mikrobiota toodab ühendeid, mis tavaliselt erituvad neerude kaudu, kuid mida võib pidada ka potentsiaalselt toksilisteks. See on nii türosiini aminohapete bakteriaalne fermentatsioon, mis saadakse toidust liha ja piimatoodete tarbimise kaudu, p-kresooli kujul olevaks ühendiks. See kehtib ka trüptofaani kääritamisel indooliks. Pärast käärsooles imendumist metaboliseeritakse need ühendid maksas ja muundatakse p-kresüülsulfaadi ja p-indoksüülsulfaadi toksilisteks vormideks [70–73]. Mõlemal ühendil on afiinsus albumiini suhtes, mis tähendab, et need võivad inimkehas eksisteerida kahel kujul: vaba fraktsioonina ja seerumiga seotud fraktsioonina. Kolmandat tüüpi kahjulikud ühendid on amiinid. Täpsemalt on need ühendid koliini ja fosfatidüülkoliini fermentatsioonist soolebakterite poolt trimetüülamiiniks, mis muundatakse maksas trimetüülamiin-N-oksiidiks (TMAO) (tabel 2). Kõik need toksiinid väljutatakse organismist peamiselt neerude, täpsemalt neerutorukeste kaudu ning nende toksiinide liigne kogus põhjustab neerufunktsiooni kahjustusi. Soolebarjääri katkemise tõttu võivad need ühendid sattuda ka süsteemsesse vereringesse ja mõjutada nii südame-veresoonkonna haiguste teket kui ka kesknärvisüsteemi sümptomeid [74-77].

4.1. Krooniline neeruhaigus

Soolestiku mikrobiota tähtsus kroonilise neeruhaiguse progresseerumisel nõuab arusaamist paljudest omavahel seotud aspektidest, sealhulgas koostisest, dünaamikast, stabiilsusest ning bakterite ja inimkeha vahelisest koostoimest. Kroonilise neeruhaiguse areng on suures osas seotud ureemiliste toksiinide, nagu indoksüüülsulfaat, p-kresoolsulfaat ja trimetüülamiin-N-oksiid, akumuleerumisega.

Esimene toksiin on p-indoksüülsulfaat, mis on maksas metabolismi käigus tekkiv indooli derivaat. See ühend on akrüülsüsivesinike retseptori ligand ja toimib transkriptsiooni regulaatorina. Kroonilise neeruhaigusega patsientidel ei eritu see ühend uriiniga ja akumuleerub organismis. Kirjanduse andmed näitavad, et selle toksiini eemaldamine organismist on äärmiselt keeruline ja selle vähenemise suhe regulaarse hemodialüüsi korral on vaid 31,8 protsenti [78]. Loommudelitega tehtud teaduslikud uuringud on samuti näidanud, et p-indoksüülsulfaat võib kahjustadaneeru-tubulaarsed rakud ja vahendavad muutusi tubulointerstitsiaalse fibroosiga seotud TGF-p1 geeni ja koe metalloproteinaasi inhibiitori ekspressioonis. Lisaks näitasid Ichii töörühma hiiremudelitel läbi viidud uuringud selle ureemilise toksiini mõju podotsüütide muutunud põletikueelsele fenotüübile, millega kaasnes nende rakkude spetsiifiliste geenide ekspressiooni vähenemine ja nende elujõulisuse vähenemine [79]. . Lisaks on näidatud, et liigne indoksüüülsulfaadi kogus mõjutab ka reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi aktiveerimist hiirte neerudes [79, 80].

Teine ureemiline toksiin, mis on aminohapete türosiini ja fenüülalaniini lagunemise produkt, on maksas tekkiv p-kresoolsulfaat. Täielikult funktsioneerivate neerude puhul eritub see ühend uriiniga, mis sõltub spetsiifiliste transporterite poolt tubulaarsest sekretsioonist. Kroonilise neeruhaigusega patsientidel on need transportijad kahjustatud ja toksiin koguneb kehasse [81,82]. Kirjanduse andmetel ei saa seda toksiini dialüüsiga tõhusalt eemaldada ja regulaarsel hemodialüüsil on reduktsioonitegur vaid 29,1 protsenti [78]. Loommudelites on näidatud, et see ühend põhjustab paljude transkriptsioonifaktorite, nagu fibronektiini ja L-aktiini, suurenenud ekspressiooni silelihastes proksimaalsetes tubulaarsetes rakkudes. Lisaks näitasid osalise nefrektoomiaga hiirtega tehtud katsed, et p-kresoolsulfaat vastutab neerusisese reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi aktiveerimise eest ning põhjustas ka interstitsiaalset fibroosi ja glomeruloskleroosi [80]. Ligi 500 patsienti hõlmanud Meijersi meeskonna koostatud uuringuandmed näitasid, et p-kresoolsulfaadi taseme ja kroonilise neeruhaiguse arengu vahel on seos. See puudutab peamiselt glomerulaarfiltratsiooni kiirust, mille väärtused vähenesid koos uuritava ureemilise toksiini kontsentratsiooni suurenemisega. Sarnane seos leiti lõppstaadiumiga patsientidelneeru-hemodialüüsiga ravitud ebaõnnestumine, kus see oli seotud suurenenud p-kresoolsulfaadi tasemega patsientide surmariskiga [81]. Lini juhitud uurimisrühm näitas, et seerumi p-indoksüüülsulfaadi ja p-kresooli taseme vahel on negatiivne korrelatsioon.neeru-funktsiooni kroonilise neeruhaigusega patsientidel. Saadud uuringute põhjal leiti, et mõlemad need ureemilised toksiinid avaldavad mitmeid negatiivseid mõjusid paljudele rakuprotsessidele, nagu oksüdatiivse stressi, fibroosi ja põletikuliste reaktsioonide stimuleerimine. Lisaks on kindlaks tehtud, et mõlema toksiini kõrge plasmatase on korrelatsioonis lõppstaadiumisse jõudmisega.neeru-haigus ja suurenenud suremus kroonilise neeruhaigusega patsientidel [83].

TMAO-d, koliini, fosfatidüülkoliini ja toidust saadava L-karnitiini lagunemissaadust, peetakse samuti äärmiselt oluliseks ureemiliseks toksiiniks. Uuringud on näidanud, et selle ühendi kontsentratsiooni veres ja Clostridiaceae ja Peptostreptococcacea perekondadest pärit bakterite esinemise vahel on positiivne korrelatsioon [84]. Loommudelitega tehtud katsed näitasid, et selle ühendi suurenenud kontsentratsioon korreleerus oluliselt tubulaarse interstitsiaalse fibroosi, kollageeni ladestumise ja Smad3 fosforüülimise astme muutustega, mis on selle protsessi oluline regulaator. Tangi meeskonna läbiviidud uuringud näitasid korrelatsiooni TMAO kontsentratsiooni ning kroonilise neeruhaiguse arengu ja progresseerumise vahel ka inimestel [85]. Nende uuringud näitasid, et selle ureemilise toksiini kõrgenenud tase oli seotud peaaegu 70 protsenti suurema surmariskiga kroonilise neeruhaigusega patsientidel (isegi pärast tavapäraste riskitegurite ja CRP valgu kohandamist). Kõigi ülalnimetatud TMAO põhjustatud muutuste ja kroonilise neeruhaigusega patsientide suurenenud suremuse tõttu, kellel on selle ureemilise toksiini ülemäärane sisaldus, on äärmiselt oluline ja õigustatud jätkata täiendavaid uuringuid, mis võivad võimaldada selle toksiini rolli üksikasjalikku määramist. ühend kroonilise neeruhaiguse progresseerumisel [86]. Lisaks on näidatud, et TMAO osaleb muutustes raku ainevahetuses, st mõjutab kolesterooli ja sapphapete metabolismi, vastutab makrofaagidel püüdvate retseptorite ekspressiooni stimuleerimise eest ja modifitseerib sterooli transporterit maks ja sooled [84-88].

Ureemiliste toksiinide kuhjumise tagajärg kroonilise neeruhaiguse korral on ka haiguse esinemine ja täpsemalt selle mõju soolestiku mikrobiotale. Kroonilise neeruhaigusega patsientidel on kehvem toitumine, eriti kiudainete tarbimise osas, nad kasutavad sageli antibiootikume ja suukaudseid rauapreparaate ning neil on laktatsidoosi oht. Lisaks on sellistele patsientidele iseloomulik käärsoolerakkude aeglasem läbiminek või muutused soolestikus, mis on seotud mahu ülekoormusega koos soolestiku seinte ummistusega, samuti sooleturse. Need muutused kajastuvad soolestiku mikrobiota koostises. Kroonilise neeruhaigusega patsientide hulgas vähenes Lactobacillus spp. ja Prevotella ssp. Sageli leitakse baktereid, mis kuuluvad käärsoole normaalsesse mikrobiootasse, ning ligi 100 korda rohkem baktereid Enterobacteriaceae ja Enterococcaceae perekondadest, mille arv normaalses mikrobiootas on oluliselt väiksem [5,89]. Täheldatud seedetrakti düsbioosil on tagajärjed ka inimkehale endale. Põhjus on selles, et sooleepiteeli barjääri ja bakterite ning bakteriaalse päritoluga komponentide translokatsiooni vahelised tihedad ühendused lõdvenevad, mis kutsub esile põletikku esile kutsuva immuunvastuse. Soole düsbioosi protsessi võivad mõjutada ka muud mehhanismid, mis on seotud uurea suurenenud sekretsiooniga seedetraktist. See tähendab, et karbamiidi hüdrolüüsitavad mikroorganismid toodavad suures koguses ammoniaaki, mille suhtes on tundlikud seedetrakti bakterite kommensaalid. Kroonilise neeruhaiguse tekke kõige levinumad põhjused on primaarse ja sekundaarse glomerulopaatia, diabeetilise nefropaatia ja hüpertensiivse nefropaatia esinemine ja progresseerumine [90,91].

4.2. Idiopaatiline nefrootiline sündroom

Idiopaatiline nefrootiline sündroom (INS) on üks glomerulaarsetest häiretest, mida iseloomustavad tursed, proteinuuria ja hüpoalbumineemia. See haigus põhjustab lastel glomerulopaatiat ühel kuni 30 protsendil täiskasvanutel juhtudest ning patogeenid ise on siiani paljude teadlaste uurimisobjektiks. Uuringud on näidanud, et immuunsüsteem on tugevalt seotud INS-i moodustumise patomehhanismiga. Selle aluseks on glomerulaarsete läbilaskvusbarjääri katkemine, mis on põhjustatud antigeeni esitlevate rakkude ja B-lümfotsüütide stimuleerimisest vastusena allergeenide või infektsioonide tekkele. Sellise stimulatsiooni tulemusena aktiveeritakse T-lümfotsüüdid ka antigeeni esitlemise ja tsütokiinide tootmise kaudu. Kirjanduse andmed näitavad arvukalt muutusi T-rakkude populatsioonis INS-i patsientidel. Kõige sagedamini täheldatud muutused hõlmavad CD4 pluss T-abistaja lümfotsüütide (Th) arvu vähenemist, mis on seotud tsütotoksiliste CD8 pluss T-lümfotsüütide esinemisega, Th2 ja Th1 lümfotsüütide vahelise tasakaaluhäirega ning regulatoorse T sageduse ja funktsiooni vähenemisega. lümfotsüüdid (Tregid), vastupidiselt suurenenud Th17 rakkude aktiivsusele [92].

Lisaks on sellel üksusel erinevad histopatoloogilised tüübid, sealhulgas minimaalse muutusega haigus (MCN), membraanne nefropaatia (MN), fokaalne segmentaalne glomeruloskleroos (FSGS) ja membraani proliferatiivne glomerulonefriit (MPGN) [93]. Tänu haiguse nii suurele mitmekesisusele on teadlased uurinud, kas soole düsbioos võib põhjustada arengut (INS) ja millised potentsiaalsed tegurid võivad selle haiguse arengut või progresseerumist soodustada. He töörühma 2021. aastal läbi viidud soolestiku mikrobiota üksikasjalik analüüs taksonite kvantitatiivse ja kvalitatiivse diferentseerimise tasemel [94] näitas, et tervete ja INS-i patsientide mikrobiota vahel on erinevusi. INS-iga patsientidel tuvastati vähem baktereid, mis kuuluvad järgmistesse tüüpidesse: Acidobacteria, Firmicutes: eriti Negativicutes klass, Selenomonadales klass, Veillonellaceae perekond, Clostridiaceae ja perekonnad: Dialister, Rombousia, Ruminiclostridium, Lachnospira, C Meglosstrivotella ja C Meglosstrivotella võrdluses tervetele inimestele. Samuti esines muutusi bakteritüüpides, nagu Parabacteroides spp., Bilophila spp., Enterococcus spp., Eubacterium spp., mis olid INS-iga patsientidel kõrgemad kui kontrollrühmadel. Nende tähelepanekute tulemusel loodi selge spetsiifiline bakterite muster, mis vähendas SCFA-d tootvate bakterite hulka INS-i patsientidel. Lisaks demonstreeriti olulisi seoseid valitud kliiniliste parameetrite ja üksikute bakterite esinemise vahel. Seerumi kreatiniini kontsentratsiooni ja Burkholderiales, Barnesiella spp. esinemise vahel oli negatiivne korrelatsioon. või Alcaligenaceae, samuti positiivne korrelatsioon proteinuuria ja Coriobacteria, Nitrosomonadales, Verrucomicrobia ja Blautia spp. Kliiniliste parameetrite ning soolestiku mikrobiota hulga ja mitmekesisuse tihedad vastastikused seosed nõuavad aga täielikuks mõistmiseks palju uurimistööd [95, 96].

maca ženšenni cistanchesaabparandada neerufunktsiooni

Membraannefropaatia ja mesangiaalne proliferatiivne glomerulonefriit

Membraannefropaatia (MN) on ka üks primaarse glomerulonefriidi tüüp. See on üks levinumaid nefrootilise sündroomi tekke põhjuseid täiskasvanutel üle kogu maailma. Haigust põhjustavad immunoloogilised häired, mis on seotud autoantikehade tootmisega PLA2R (fosfolipaasi A2 retseptor) ja HSD7A (Trombospondin Type 1 Domain Containing 7A) antigeenide vastu, mis kuuluvad IgG4 immunoglobuliinide alamklassi. Teine haigus on mesangiaalne proliferatiivne glomerulonefriit (MPGN), mis võib avalduda ka nefrootilise sündroomina. Kõige tavalisemad sümptomid on proteinuuria, madal verevalgusisaldus, kõrge kolesteroolitase, kõrged triglütseriidid ja tursed. MPGN-i iseloomulik tunnus on mesangiaalsete rakkude arvu suurenemine neeru glomerulites, mis põhjustab nende kahjustusi. Nende haiguste mitmekesisuse ja nende klassifitseerimise tõttu INS-i histopatilisteks alatüüpideks on mõned teadlased uurinud, kas nende haigusüksuste arengut võivad mõjutada soolestiku mikroorganismid [97, 98]. Uuringud on näidanud, et mõlema uuritud haigusüksuse soolestiku mikrobiota kvantitatiivse ja kvalitatiivse skaala vahel on erinevusi. MN-ga diagnoositud patsientidel on näidatud suuremaid proteobakterite ja gammaproteobakterite hulka kuuluvaid baktereid kui MPGN-ga. See puudutas ka muutusi Enterobacteriales, Erysipelotrichales, Enterobacteriaceae, Rikenellaceae, Ruminococcaceae, Coriobacteriia klassi või Tyzzerella, Alistipes, Lachnospira, Odoribacter perekondades, mis domineerisid MN-ga patsientidel. MPGN-i puhul domineerisid bakterid seltsist Rhodobacterales, Phyllobacteriaceae ning perekondadest Terrimonas ja Mesorhizobium. Esitatud erinevusi taksonites võib tulevikus kasutada bioloogiliste diagnostiliste markeritena, mis aitavad MPGN-i MN-st eristada [94,97].

4.3. IgA nefropaatia

IgA nefropaatia on üks levinumaid primaarse glomerulonefriidiga seotud seisundeid. Selle haiguse iseloomulik tunnus on glomerulonefriit, millega kaasneb IgA1 alamklassi ladestumine nendes struktuurides. Peamine IgA retseptor on CD89, mis ekspresseerub monotsüütide pinnal ja mängib olulist rolli haiguse patogeneesis. Nagu näitavad kirjanduses kättesaadavad uuringute tulemused, võib seda pidada haiguse arengu prognostiliseks markeriks. IgA-sid toodavad Peyeri plaastrid seedetrakti limaskesta lümfoidkoes. See piirkond koosneb suure hulga B-lümfotsüütide poolest rikastest lümfisõlmedest ja nende vahelt (klompude vahelistel aladel) võime leida T-lümfotsüüte. Kogu struktuur on kaetud spetsiaalsete M-rakkude kihiga, mis vastutavad antigeenide (nt bakteriaalsete antigeenide) omastamise eest soolestiku luumenist, mis seejärel kantakse üle makrofaagidesse või dendriitrakkudesse, mis osalevad antigeenide esitlemisel T-lümfotsüütidele. . Sellest tulenevalt on patogeense päritoluga bakteriaalsete antigeenide või kommensaalsete Peyeri plaastrite mõjul, mis on võimelised tootma IgA1, üleliigne kogus nefropaatia väljakujunemise esimene samm [13,96,99,100]. Pole kahtlust, et soolestiku mikrobiota võib selle haiguse progresseerumist mõjutada. Seetõttu on paljud teadlased need seosed dokumenteerinud. Kõige üksikasjalikumalt lähenes teemale De Angelise meeskond, milles võrreldi IgAN-i patsientide mikrobiotot mitte ainult kontrollrühmaga, vaid ka IgAN-i progresseeruvate ja mitteprogresseeruvate patsientidega. See uuring hõlmas väga kõikehõlmavat lähenemist kultuurist sõltuvate ja sõltumatute meetodite väljatöötamisega, samuti metaboolse analüüsi kaasamisega. Kõigis uuritud patsientide rühmades tuvastati kaheksa tüüpi baktereid, millest domineerivad Firmicutes, Bacteroidetes ja Proteobacteria esindajad, mis moodustasid üle 98 protsendi kõigist 16S rDNA-st ja 16S rRNA-st. Samuti esines erinevusi 16S rDNA ja 16S rRNA analüüsis, mis näitas metaboolselt aktiivsete bakterite tüüpe. Firmicutes bakterite puhul suurenes nende metaboolne aktiivsus IgAN diagnoosiga patsientidel (mõlemad alatüübid) võrreldes kontrollrühmaga. Teisest küljest täheldati pöördvõrdelist seost Bacteroidetes bakterite puhul, mida oli kontrollrühma patsientidel rohkem. Lisaks täheldati, et nii täielikult kui ka metaboolselt aktiivsete proteobakterite arv oli tervetel isikutel väiksem kui IgAN-iga patsientidel, samas kui aktinobakterite puhul leiti vastupidine seos, mida oli tervetel isikutel rohkem kui neil, kellel oli diagnoositud IgAN [96]. .

Teised uuringud on näidanud, et patsientidel, kellel on diagnoositud IgAN, suureneb bakterite arv perekondadest, nagu Enterobacteriaceae, Ruminococcaceae, Streptoccaceae, Eubacteriaceae ja Lachnospiraceae. Vähenesid ka sellised bakterite perekonnad nagu Clostridium, Lactobacillus, Enterococcus ja Bifidobacterium. Kuigi viimast tüüpi baktereid peetakse tavaliselt tervise edendava potentsiaaliga mikroorganismiks, mis osaleb mitmetes immunomoduleerivates mehhanismides, pärsib patogeenide arengut või toodab SCFA-d, tuleb meeles pidada, et soole düsbioosi korral võib see suurendada selle invasiivset potentsiaali. . Nende kogus on haavandilise koliidi korral suurem kui tervetel inimestel, mis võib viidata sellele, et mõned bakteriliigid on selle haiguse suhtes spetsiifilised, ning nende mõju kohta soolestiku normaalse homöostaasi säilitamisele on vaja täiendavaid uuringuid [13,{ {3}}]. Mõned teadlased, sarnaselt MN-i ja MGPN-ga, näitasid olulisi seoseid kliiniliste parameetrite ja spetsiifiliste mikroorganismide esinemise vahel IgAN-i käigus. See puudutab korrelatsiooni albumiini kõrge taseme ja Prevotella spp. levimuse vahel. bakterid, mida on seostatud ka paranenud glükoosi metabolismi ja insuliinitundlikkusega. Teadlased täheldasid negatiivset korrelatsiooni albumiini ja perekondadesse Klebsiella, Citobacter ja Fusobacterium kuuluvate bakterite vahel. Lisaks on korrelatsioon Kleb siella spp. ja on näidatud ka sooleepiteelirakkude suurenenud lagunemist IgAN-is [97].

4.4. Diabeetiline nefropaatia

Diabeetiline nefropaatia on diabeedi üks olulisemaid tüsistusi kogu maailmas ja nagu näitavad arvukad teaduslikud uuringud, võib selle arengusse kaasata ebanormaalne soolestiku mikrobioota. Paljudes kliinilistes uuringutes on leitud diabeetilise nefropaatiaga patsientidel suurenenud põletikumarkerite tase. Põletiku põhjust pole täielikult mõistetud, kuid arvatakse, et see võib olla seotud koekahjustuste, traumade ja patsientide vastuvõtlikkusega infektsioonidele. Seejärel aktiveeruvad nii kaasasündinud kui ka adaptiivse süsteemi T-lümfotsüütide, makrofaagide ja dendriitrakkude immuunrakud ning muud metaboolsed signaalid, mis aitavad kaasa haiguse progresseerumisele. Soolestiku mikrobiota häireid on täheldatud ja dokumenteeritud nii 1. kui ka 2. tüüpi diabeedi puhul. Seetõttu võivad ainult üksikasjalikud uuringud, mis annavad tõendeid soolestiku mikrobiota ja diabeedi vahelise koostoime parema mõistmise kohta, aidata välja töötada tõhusaid ravimeetodeid mitte ainult diabeedi enda, vaid ka selle tüsistuste, näiteks diabeetilise nefropaatia jaoks. Mõlema diabeedi alatüübi puhul on mikroorganismide ja haiguse progresseerumise vahel mitmeid vastastikuseid seoseid. See kehtib peamiselt soole limaskesta barjääri häirete kohta, mis on seotud põletiku teket ja suliiniresistentsust mõjutavate bakterite ja bakterikomponentide suurenenud translokatsiooniga. Lisaks on teadlaste tehtud väljaheidete siirdamise uuringud näidanud, et soolestiku mikrobiota muutused mõjutavad otseselt nii 1. kui ka 2. tüüpi diabeedi kulgu [101]. Diabeedi kujunemisel muutub drastiliselt ka soolestiku mikroorganismide arv ja koostis. Bakterite, sealhulgas Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp. ja Roseburia spp., arv on vähenenud, mis osalevad immunomodulatsiooni protsessis, SCFA tootmises ja sooleepiteeli terviklikkuse toetamise protsessis, luues tiheda ühenduskoha. valgud. Kommensaalsete mikroorganismide asemel on kõrge patogeense potentsiaaliga bakterid, nagu Clostridium spp., Bacteroides spp., Betaproteoovibacter spp., Prevotella spp. või Desulfovibrio spp., paljunevad ja suurendavad soole limaskesta barjääri läbilaskvust, tekitades toksiine. I tüüpi diabeedi puhul on täheldatud ka Leptotrichia googfellowii kasvu, mille pinnal on antigeen, mis stimuleerib CD8 pluss T-rakke ründama pankrease saarekesi, tänu molekulaarse mimikri nähtusele, mis võimaldab diabeeti areneda. . Lisaks võib Treg-rakkude diferentseerumise protsessis osaleda osa soolestiku mikrobiootast (Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., Clostridium spp., Bacteroides spp. või butüraati tootvad bakterid), mille arv on vähenenud 1. tüübi ja 2 diabeet [98 105].

Lisaks võivad diabeedi teket ja progresseerumist mõjutada muutused soolestiku endokriinfunktsioonis ja soolestiku mikrobiota poolt toodetud metaboliitide koostises. Butüraati tootvad bakterid, nagu üks näide SCFA-st (Lactobacillus spp., Bifidocacterium spp.), kaitsevad diabeedi tekke eest, kutsudes esile apoptoosi pankrease saarekeste makrofaagides. Lisaks on SCFA funktsioon indutseerida GLP-1 (glükagoonilaadne peptiid-1) sekretsiooni, mis parandab vere glükoosisisaldust ja vähendab insuliiniresistentsust I tüüpi diabeedi korral, stimuleerides samal ajal insuliini sekretsiooni. 2 diabeet. Soole mikrobiota, soole metabolismi, diabeedi patogeneesi ja diabeetilise nefropaatia vahel on keeruline seos [98, 105, 106].

5. Dieedi tähtsus kroonilise neeruhaiguse progresseerumisel

Kroonilise neeruhaigusega patsientidel on kehaehituse häired väga levinud, mis on tingitud liigsest keharasvast (mis põhjustab rasvumist), millega kaasneb lihaste kurnatus. Mõlemad tegurid ei mõjuta mitte ainult patsientide igapäevaelu probleeme, vaid vähendavad oluliselt ka nende prognoosi. See on suuresti tingitud haiguse käigus toimuvatest metaboolsetest muutustest, st nagu on näidatud kirjanduses, insuliinist sõltuvate kudede metaboolse tasakaalu häirest. See tähendab, et kroonilise neeruhaigusega patsientide lihastes toimub kataboolsete protsesside sagenemine (reguleeritud glükagooni, glükokortikosteroidide, katehhoolamiinide või põletikku soodustavate tsütokiinide poolt), millega kaasneb anaboolsete protsesside sagenemine rasvkoes. Sellised muutused on põhjustatud patsientide kehalise aktiivsuse vähenemisest (vähenenud lihasjõuga), metaboolse atsidoosi tekkest ja insuliiniresistentsusest [107-109]. Haiguse progresseerumist mõjutab patsiendi keha toiteväärtus, st tasakaal toitainete tarbimise, imendumise ja kasutamise vahel organismis. Kirjanduse andmetel esineb alatoitumus ligikaudu 20 protsendil kõigist kroonilise neeruhaigusega diagnoositud patsientidest, mis on tugevas korrelatsioonis haiguse raskusastmega [110,111]. Seetõttu moodustatakse paljudes maailma piirkondades teadlastest, arstidest ja toitumisspetsialistidest koosnevaid meeskondi või komiteesid, et koostada üksikasjalikke soovitusi kroonilise neeruhaiguse ravis kasutatava dieedi kohta, nt National Kidney Foundation (NKF) [112], American Dietetic Association. , Toitumis- ja Dieetteaduste Akadeemia (ADA) [113], Rahvusvaheline Neerude Toitumise ja Metabolismi Ühing (ISRNM) [114] ning Euroopa Dialüüsi- ja Siirdamisõdede Assotsiatsioon/Euroopa Neeruhoolduse Ühing (EDTNA/ERCA) [115]. Nende meeskondade soovitused puudutavad mitmeid tegureid, alates soovitustest toitumise energiasisalduse kohta kuni soovitusteni tarbitud makrotoitainete (valk, fosfor, kaalium või naatrium), vitamiinide (vitamiinid C, B12, D, foolhape) koguse kohta. hape), mineraalide tarbimisele. Väga sageli sõltub toitumise sobivate proportsioonide valik glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (eGFR) väärtusest ja kaasuvate haiguste raskusastmest. Kuid mitte kõik riigid üle maailma ei tegutse ühtemoodi ega hõlma selliste juhiste väljatöötamiseks spetsialistide meeskondade loomist. Lisaks tuleb arvestada, et üksikute riikide ekspertrühmade koostatud aruanded erinevad üksteisest. See on seotud konkreetses maailma piirkonnas tarbitavate toiduainete mitmekesisusega ja ka nende profiiliga, nt taimsete saaduste domineerimine toidus, aga ka eritoidu kättesaadavus patsientidele ja toiduvaliku ulatus. tervishoiuteenuste rahastamine, mis võimaldavad muuta kroonilise neeruhaigusega patsientide toitumise koostist. Paljud teadusuuringutega toetatud kirjandusandmed näitavad, et kroonilise neeruhaigusega patsientide toitumise reguleerimine, mis on seotud muu hulgas valkude, rasvade, süsivesikute või antioksüdantide tarbimise vähenemisega, mõjutab ravi edukust. Muutused toitainetes ning neis sisalduvates makro- ja mikroelementides või mineraalides võivad aga oluliselt mõjutada nende patsientide mikrobioomide koostist ja nõuetekohast talitlust ning sellega võivad kaasneda muutused immunomoduleerivates protsessides. Seega on prognoosi ja raviedukuse suurendamiseks äärmiselt oluline tagada patsientide toitumise õige homöostaas ja nende mikrobioomide funktsioneerimine [111,116].

6. Kuidas taastada soolestiku mikrobiota sümbioos?

Paljud teadlased arutavad ühe vastumeetmena haiguse progresseerumise protsessis soolestiku mikrobiota sümbioosi tõhusa taastamise meetodeid neerufunktsiooni häirega patsientidel. Seni läbi viidud uuringud pakuvad aga vaid piiratud tõendeid ja vastuolulist teavet teadlaste võetud meetmete tõhususe kohta. Esimene ilmne strateegia on muuta selliste patsientide toitumist. Kroonilise neeruhaiguse korral on selles dieedis üsna vähe kiudaineid, fosforit ja kaaliumi. See tähendab loomulikult prebiootiliste ühendite puudust, sealhulgas piimhappebakterite või kiudainerikaste puu- ja köögiviljade õiges koguses piimatoodete tarbimist. Mitmed uuringud jõudsid järeldusele, et kiudainerikaste toitude lisamine dieeti vähendas neeruhaigusega patsientide kehas ureemiliste toksiinide taset [117-120]. Teine lähenemisviis on lisada dieeti probiootikumid, prebiootikumid ja isegi sümbiootikumid (tabel 3). Probiootikumideks loetakse elusaid mikroorganisme, millel on sobivalt valitud koguses positiivne mõju inimese tervisele, see kehtib peamiselt piimhappebakterite, aga ka mõnede pärmi- või hallitustüvede kohta. Neid mikroorganisme iseloomustab võime koloniseerida inimkehas erinevaid keskkondi, eelkõige soolestikku, kus neil on võtmeroll sooleepiteelirakkude läbipääsu stimuleerimisel ja kommensaalsete mikroorganismide õige arengu tagamisel. Prebiootikumid on toidu koostisosad, mis mõjutavad selektiivselt teatud probiootiliste omadustega mikroorganismide rühma või tüübi arengut seedetraktis [121-123].

Prebiootikumid võivad esineda looduslikult paljudes taimedes või kunstlikult toidu lisaainete või ravimpreparaatidena. Prebiootikumide üheks tunnuseks on asjaolu, et neid ei seedi inimkeha ensüümid ja neid saavad kasutada ainult spetsiifilised mikroorganismid, mis on varustatud ensümaatilise aparaadiga nende lagundamiseks. Viimane rühm on sümbiootilised, st pro- ja prebiootikumide kombinatsioonid, mis koos avaldavad sünergistlikku toimet, mis mõjutab normaalse soolestiku mikrobiota arengut. Lisaks on näidatud, et need võivad osaleda soovimatute toksiinide või metaboliitide kontsentratsiooni vähendamisel inimkehas ning osalevad ka soolestiku mädanemisreaktsioonide ning kõhukinnisuse või kõhulahtisuse tekke ärahoidmise protsessides [{{0 }}].

Probiootikumide, prebiootikumide või nende kombinatsiooni sümbiootikumides kasutamisega seotud uuringud neeruhaiguste progresseerumisel on suhteliselt uuenduslikud. Mitmed uuringud näitavad, et probiootikumide kasutamine vähendas kroonilise neeruhaigusega ja hemodialüüsi saavatel patsientidel ureemiliste toksiinide, eriti p-kresoolsulfaadi ja p-indoksüülsulfaadi kontsentratsiooni [124]. Ranganathani meeskonna [125] ja Alatriste töörühma [126] läbiviidud uuringud näitasid, et probiootikumide kasutamine dialüüsita kroonilise neeruhaigusega patsientidel vähendas uurea taset seerumis. Lisaks näitas Wangi meeskonna poolt läbi viidud immuunsüsteemi üksikute komponentide analüüs [127], et probiootikumide kasutamine 6 kuu jooksul võimaldas vähendada TNFa, IL{8}} ja IL{{9. }} taset. Prebiootikumide kasutamise puhul on paljud uurimisrühmad näidanud seerumi ja plasma p-kresüülsulfaadi taseme langust ligi 20 protsenti [128-130] ning seerumi TMAO vähenemist kroonilise neeruhaigusega patsientidel [131]. . Prebiootikumide kasutamine mõjutab lisaks immuunsüsteemi, vähendades TNFa ja IL-6 taset, nagu juhtus probiootikumide manustamisega [132].

Vähesed uuringud mainivad ka adsorbeerivate ühendite, sealhulgas AST-120 kasutamist, mis on suukaudselt manustatav süsiniku adsorbent, mis osaleb ureemiliste toksiinide eemaldamises [133,134]. On näidatud, et see ühend adsorbeerib p-indoksüülsulfaati ja võimaldab sellel vähendada neerufunktsiooni languse kiirust või lükata edasi dialüüsiravi algust. Kuid vaatamata edasijõudnud tööle loommudelitel, selle ühendi kasutamine

inimestel on heaks kiidetud vaid mõnes Aasia riigis, nagu Jaapan, Korea ja Filipiinid [135]. Kaasaegne meditsiin otsib üha enam uusi, äärmiselt uuenduslikke soolestiku sümbioosi taastamise meetodeid. See kehtib nn intelligentsete bakterite kasutamise kohta, mille geneetiline modifitseerimine võimaldab toimetada kehasse raviaineid või omastada ureemilisi toksiine [24,136,137]. Kasutatakse ka soolestiku mikrobiota siirdamisteraapiat, mida on kasutatud kroonilise klostriidist põhjustatud kõhulahtisuse raviks ja selle modifikatsioonid loommudelites võimaldavad häid tulemusi soolestiku mikrobiota tasakaalu taastamisel teiste haiguste korral [138,139].

Lisaks toitumisalastele kaalutlustele tuleks kroonilise neeruhaigusega patsientide kehalise aktiivsuse tasemele pöörata suurt tähelepanu. Nagu eelpool mainitud, on selles patsientide rühmas lihaste ainevahetus oluliselt häiritud ja kehas esineb liigset rasva kogunemist, mis on tavaliselt põhjustatud liikumispiirangutest või istuvast eluviisist. Tänu sellele asjaolule arenevad välja paljud kaasuvad haigused, nagu südame-veresoonkonna haigused, hüpertensioon ja diabeet. Hiljutised uuringud on näidanud, et kroonilise neeruhaigusega inimeste aktiveerumine võimaldab neil säilitada heaolu ja parandada funktsionaalset võimekust (eriti aeroobse võimekuse, neerufunktsiooni ja muude kaasuvate haiguste riski vähendamise kontekstis) [140].

Seoses kroonilise neeruhaiguse väljakujunemise juhtude arvu suurenemisega inimeste seas on hakatud uurima ka seda, kas selle haiguse progresseerumist mõjutavad oluliselt ka muud inimelu aspektid, sealhulgas mitte ainult elustiil, vaid ka sõltuvused. Üks selline näide on suitsetamise mõju uuring kroonilise neeruhaiguse arengule. Saadud tulemused pole aga ühemõttelised. Yacoubi ja Habibi uuringutes on näidatud, et suitsetamine suurendab oluliselt kroonilise neeruhaiguse riski võrreldes kontrollrühmaga, eriti patsientidel, kellel on diagnoositud hüpertensiivne nefropaatia. Xia meeskonna poolt kättesaadavate kirjandusandmete metaanalüüsil põhinevad uuringud näitasid aga, et sigarettide suitsetamine on kroonilise neeruhaiguse sõltumatu riskitegur. Vaja on täiendavaid põhjalikke uuringuid, et näha, kas suitsetamisest loobumine võib vähendada kroonilise neeruhaiguse esinemissagedust täiskasvanud elanikkonnas [141,142].

cistanche wirkungjaoksneerude paranemine

7. Järeldused

Krooniliste neeruhaiguste patogenees ei hõlma mitte ainult immuunsüsteemi düsregulatsiooni, vaid ka seda tüüpi haiguste all kannatavate inimeste geneetilist vastuvõtlikkust. Lisaks on paljude neeruhaiguste progresseerumisprotsessis kaasatud mitmed keskkonnategurid, mis võivad otseselt ja kaudselt mõjutada soolestiku mikrobiotat ja selle koostoimeid inimkehaga. Seetõttu muutuvad nii oluliseks uuringud, mis ühendavad terviklikku lähenemist soolestiku mikrobiota rollile neeruhaiguste esinemise erinevates etappides. See nõuab aga geneetiliste, immunoloogiliste ja toitumismeetodite kaasamist soolestiku-neeru telje koostoimete määramisel. Vaid suure hulga sobivalt valitud spetsiifiliste neeruhaigustega, soolestikus elavate aktiivsete ja mitteaktiivsete mikroorganismidega patsientide ning nende immunomodulatsiooniprotsessis osalemise võrdlemisel on võimalik mitte ainult mõista haiguse levimust ja progresseerumist, vaid ka välja töötada efektiivsed diagnoosimise ja ravi meetodid. Uurimistöös tuleks arvesse võtta ka toitumistegureid, millel, nagu paljud uuringud on näidanud, on väga oluline mõju mikroorganismide diferentseerumisele ja soole düsbioosi tekkele. Soolestiku mikrobioota säilitamine sümbioosi tingimustes on väljakutse tervele inimesele, samuti on see vajalik aspekt võitluses igasuguste haigustega ning konkreetsete liikide, perekondade esinemine või üksikute bakteriperekondade arvukuse suhe võib tulevikus saavad neist potentsiaalsed diagnostilised biomarkerid ja kahtlemata terapeutilised eesmärgid, millega kaasaegne meditsiin praegu silmitsi seisab.

Autori kaastööd: Conceptualization, PM, SM, JW, EG ja IK-G.; kirjutamine – algse mustandi ettevalmistamine, PM, SM, JW, EG ja AB; kirjutamine一arvustuse ja toimetamine, IK-G. ja WZ Kõik autorid on käsikirja avaldatud versiooni läbi lugenud ja sellega nõustunud.

Rahastamine: seda tööd toetasid Poola riikliku teaduskeskuse (NCN) uurimistoetus nr UMO-2016/23/B/NZ6/02844 ja Lublini meditsiiniülikooli uurimistoetus nr DS460.

Huvide konflikt: autorid ei deklareeri huvide konflikti.