57-aastane naine, kellel on purpura Fulminans ja äge neerukahjustus

edmund.chen@wecistanche.com

CISTANCHE PARANDAB neeru-/NEerupuudulikkust

KLIINILINE ESITUS

{{0}}-aastane naine viidi Pekingi ülikooli esimesse haiglasse palaviku (temperatuur 38,5 kraadi) ja 5-kuulise süsteemse purpuritaolise lööbega. Neli päeva enne vastuvõttu süvenes lööve pärast külma ilmaga kokkupuudet umbes 4 tundi reisi ajal ja hõlmas nahka tema jalgadel, pahkluude ja reite vahel, tuharaid ja nägu (joonis 1A–C). Ta oli viimase 2 aasta jooksul kannatanud korduva, kuid progresseeruva hüppeliigese valu ja väsimuse all. Esialgsed laboriuuringud näitasid IgG 18,5 g/l (norm 7,23–16,85) ja erütrotsüütide settimise kiirust (ESR) 41 mm/h (0–19). Valgevereliblede arv oli 10,97 × 109 / l (normaalne 3,5–9,5), hemoglobiin 115 g / l (115–140), trombotsüütide arv 258 × 109 / l (100–350). Uriini albumiini ja kreatiniini suhe oli 414,22 mg/g (<30)  and="" the="" urinary="" red="" cell="" count="" was="" 56.9="" per="" high-power="" field.="" serum="" creatinine="" (scr)="" increased="" from="" 37.1="" to=""  155="" μmol/l="" (44–133)="" the="" day="" following="" hospitalization="" and="" progressed="" to="" above="" 700="" μmol/l.="" human="" leukocyte="" antigen="" b27,="" rheumatoid="" factor,="" and="" cyclic="" citrullinated="" peptide="" were="" negative.="" there="" was="" no="" evidence="" of="" coagulation="" disorder:="" prothrombin="" time,="" activated="" partial="" thromboplastin="" time="" and=""  di-dimer="" were="">

Märksõnad:neerukahjustus; neeru asendamine; neerude kahjustus; neerud; neeru-

CISTANCHE PARANDAB neeru-/NEEREDIALÜÜSI

EDASINE UURIMINE

Immunofiksatsiooni elektroforees näitas monoklonaalseid IgG λ ahelaid seerumis ja uriinis (joonis 2). Vaba kerget ahelat mõõdeti immunoturbidimeetria abil (Binding Site kit, Beckman Coulter Unicel DxC 800 automaatne analüsaator) ja seerumivaba κ-ahel oli 16,4 mg/L (6,29–135). vaba λ ahel oli 357,5 mg/L (313–723), κ:λ vaba kerge ahela suhe oli 0,0158 (0,26–1,65). Krüoglobuliin tuvastati veres, järgides kirjanduses soovitatud spetsiifilisi tuvastamisetappe.1 Krüosade identifitseeriti täiendavalt kui monoklonaalne IgG λ. Pea ja vaagna röntgenuuring ei näidanud kõrvalekaldeid. Luuüdi biopsia näitas 5 protsenti ebaküpseid plasmarakke, 2 protsenti monoklonaalse λ kerge ahelaga piiratud plasmarakkude proliferatsioonihäiret koos fluorestsents-in situ hübridisatsiooniga. B-hepatiidi viiruse antigeen ja C-hepatiidi viiruse antikehad olid negatiivsed. Patsiendil tekkisid korduvad südamepuudulikkuse ja trombotsütopeenia sümptomid minimaalselt 16 × 109 /l. Laktaatdehüdrogenaasi kontsentratsioon oli 396 IU/L (110–240, LD-L test). Hemoglobiin jäi aga 110 g/l juurde. Perifeerse vere määrdumisel leiti ainult 0,1 protsenti purustatud erütrotsüüte. C3, C4 ja ADAMTS13 kontsentratsioonid olid normaalsed.

Enne trombotsütopeeniat tehti patsiendile naha biopsia ja aneerudbiopsia. Tulemused näitasid dermise mikroveresoonte difuusset trombide moodustumist, kusjuures heterogeenne substraat, mis sisaldas nõelalaadseid kristalle, ummistas luumenit ning mõned neutrofiilid ja mononukleaarsed rakud imbusid trombe ümbritsevatesse perivaskulaarsetesse ruumidesse (joonis 1D, E). Jaoksneerud,neeru-arterioolidel ilmnes ilmne turse koos endoteelirakkude eraldumisega ja oluliste trombide moodustumisega veresoontes (joonis 3A–C). Neutrofiilide ja mononukleaarsete rakkude mass infiltreerus arterioolidesse, moodustades granuloomitaolise struktuuri (joonis 3D). Glomerulidel ilmnes kerge endokapillaarne hüpertsellulaarsus. Enamikus glomerulaarkapillaarides on näha kristallidega mikrotromboosi. Samuti olid mõned kortsus glomerulid, segmentaalsed topeltkontuurid ja kerge subendoteliaalse ruumi laienemine. Immunofluorestsentsmikroskoopia leiud näitasid IgM, IgG, C3, κ ja λ kergete ahelate ladestumist glomerulaarses mesangiaalses piirkonnas, kuid ainult trombid näitasid, et IgG κ oli piiratud.

Joonis 3 Patoloogilised tunnusedneerud(PASM × 400). Mikrotrombid ummistasid glomerulaarsed kapillaarsilmused mõne neutrofiilide ja mononukleaarsete rakkude infiltratsiooniga. (B) Arterioolid ummistasid rakujäätmete ja kristallidega segatud trombid (nool). (C) Endoteelirakkude turse ja glomerulaarse alusmembraani segmentaalsed topeltkontuurid lisaks arteriolaarsele endoteeli tursele (nool). ( D ) Neutrofiilide ja mononukleaarsete rakkude tõsine infiltratsioon trombide ümber moodustas granulomatoosse põletiku interlobulaarsetes arterioolides (H&E × 200). (E-I) Immunofluorestsentsneerud(×200). Ainult trombid näitasid IgG κ-ga piiratud värvumist. Ultrastruktuurneerudbiopsia tuvastati elektronmikroskoopia abil. (J) Glomerulaarse alusmembraani subendoteliaalsete piirkondade hajus laienemine koos podotsüütide jalaprotsesside ulatusliku kadumisega. (K) Glomerulaarsed kapillaarsilmused olid täidetud kristalloidsete ladestustega koos mõne raku prahiga. (L) Kapillaarisisesed kristallid olid jäiga pulgataolise välimusega, paigutatud parakristallilisse struktuuri. (M) Kristalle nähti torukujulises luumenis. värvimine (joonis 3E–I). Elektronmikroskoopia abil täheldasime krüokristalli globuliini, mis täitis difuusselt glomerulaarseid kapillaarsilmuseid jäiga pulgasarnase välimusega ja oli paigutatud parakristalliliseks struktuuriks. Sarnaseid kristalle nähti mõnes torukujulises luumenis (joonis 3J – M). Patoloogilised leiud toetasid krüokristallglobuliiniga seotud vaskuliidi ja kristalse nefropaatia diagnoosi.

ARUTELU

Sellel patsiendil kahtlustati krüoglobulineeemiat krüoglobulineemia tavalise triaadi esinemise tõttu, sealhulgas purpur, väsimus ja liigesevalu. Purpura fulminansi esinemine pärast külma ilma viitas I tüüpi krüoglobulineemiale. Krüoglobulineemia on ainulaadne inimese haiguse mudel, mis ühendab endas autoimmuunse, plasmarakkude düskraasia, lümfoproliferatiivsete pahaloomuliste kasvajate ja mitte-pahaloomulise monoklonaalse gammopaatia (NMMG) elemente.1 Krüoglobuliin läbib temperatuuri ja kontsentratsiooni muutumisel pöörduva kondenseerumise ning on seotud iseloomuliku monoklonaalse või polüklonaalsed immunoglobuliinid ise, mis indutseerivad krüoglobuliini sadet, millel on erinevad morfoloogiad erinevatel kontsentratsioonidel ja temperatuuridel kristallide, amorfsete agregaatide ja želatiinsete vormidena.2 Krüokristall on krüoglobulineemia haruldane vorm.3 In vitro katsetes moodustuvad suured kristallid, samas kui madalal superkontsentratsioonil tekivad suured kristallid. väikesed kristallid tekitavad suurema üleküllastuse ja madalama temperatuuri. Ekstratsellulaarsed kristallid on stabiilsete, tihedate, lineaarsete või kalasabataoliste massiivide kujul, mida saab kudedesse ladestuda. Hargnevad struktuurid moodustavad võra, mis püüab kinni või lõikab punaseid vereliblesid, mis võib vallandada hemolüüsi või tromboosi ja põhjustada märkimisväärset suremust.3

CISTANCHE PARANDAB NEERU/NEERU VALU

Krüoglobulineemilist elundikahjustust võivad tekitada kaks erinevat etiopatogeenset mehhanismi: krüoglobuliinide akumuleerumine ja autoimmuunsete veresoonte kahjustused.4 Ringlevad krüoglobuliinid (peamiselt monoklonaalsed immunoglobuliinid või kerged ahelad, I tüüp) ummistuvad tavaliselt, moodustades hüaliinse tromboosi ja põhjustavad kapillariittromboosi. Dermatoloogilised ilmingud, sealhulgas akrotsüanoos, nahahaavandid, livedo reticularis ja külm urtikaaria,4 viitavad rohkem I tüüpi krüoglobulineemiale. Segatud krüoglobulineemia hõlmab väikeseid ja keskmise suurusega veresooni ning on tihedalt seotud külmast põhjustatud nekrootiliste akraalsete kahjustustega. Teised esitusviisid hõlmavad liigesevalu, väsimust ja glomerulaarfreniiti. Monoklonaalsed IgG λ ahelad tuvastati nii seerumis kui ka krüopretsipitaadis koos suurenenud vaba λ ahelaga. Kombineerides ülaltoodud omadusi ja luuüdi biopsias 5 protsenti ebaküpsetest plasmarakkudest, millel ei olnud lümfoproliferatiivse klooni märke, tehti NMMG-ga krüoglobulineemia diagnoos. Histopatoloogia avastas märkimisväärseid kristalle sisaldavaid trombe, mis ummistasid pärisnahka janeeru-arterioolid, samuti glomerulaarkapillaaride luumen (joonised 1D, E ja 3A, B). Süsteemseid vaskuliiditaolisi muutusi näitasid trombootilise mikroangiopaatia sarnased muutused (trombotsütopeenia, seerumi laktaadi dehüdrogenaasi aktiivsuse tõus, arterioolide endoteelirakkude turse) ja põletikulised reaktsioonid (palavik, suurenenud ESR) ning põhjustasid ägedaid muutusi.neerukahjustus(AKI). Needneeru-patoloogilised ilmingud omistati selleleneerukahjustusNMMG, nimelt monoklonaalne gammopaatianeeru-olulisus (MGRS).5

Enamikus varasemates juhtumiaruannetes kirjeldati kristalloidse nefropaatiaga seotud IgG κ-d, kuna see kaldub agregeeruma kristalliliseks struktuuriks. Kuid praegusel patsiendil moodustasid kokristallid monoklonaalsed IgG λ kerged ahelad ja neil oli κ ahelaga piiratud värvimine. Kirjanduses on teatatud, et monoklonaalsetel kristallidel puudus immunofluorestsentsvärvimine (IF), kuna kõrgelt organiseeritud struktuur võib takistada antikehade kombinatsiooni sihtepitoopidega. Teine võimalik seletus on see, et kristallid võivad koosneda monoklonaalse kerge ahela varieeruvatest fragmentidest ja seega ei saa kaubanduslikud antikehad neid ära tunda. Need viivad vale-negatiivse tulemuseni.

I tüüpi krüoglobulineemia ravi põhineb histopatoloogilistel leidudel ja peaks keskenduma aluseks olevate klonaalsete lümfoproliferatiivsete pahaloomuliste kasvajate ja plasmarakkude düskraasia, sealhulgas NMMG, Waldenstromi makroglobulineemia, madala raskusastmega mitte-Hodgkini lümfoomi, hulgimüeloomi ja kroonilise lümfoidse leukeemia kontrollile. NMMG juhtum koos krüoglobulineemiaga, mis kutsub esileneerude kahjustustuleks klassifitseerida kui MGRS,5–7, mis rõhutab elundeid säästva ravi olulisust selle patsientide rühma jaoks. Tugevad kemoterapeutilised skeemid hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate korral, fludarabiinil või rituksimabil põhinevad raviskeemid NMMG jaoks võivad aidata saada paremaid vastuseid. Samas vaesemneeru-Tulemusest teatati, kui kristallid kogunesid glomerulaarsetesse mikroveresoontesse.6–9 Kahe Prantsusmaa ülikooli haigla kohortuuringus rõhutati, et nefropaatia esinemine oli tihedalt seotud suurema suremusega I tüüpi krüoglobulineemiasse, vaatamata sellele, et see hõlmas ainult 30 protsenti patsientidest.9 krüoglobulineemia ravimeetodid hõlmavad plasmafereesi.10 Plasmaferees eemaldab ringlevad krüoglobuliinid ja muud ringlevad tegurid, mis soodustavad endoteeli vigastust ja trombotsüütide agregatsiooni. Praegust patsienti raviti pidevalt steroidideganeeru-asendusravi ja plasmaferees. Põletikulised markerid, sealhulgas ESR, paranesid. Südame sümptomite märkimisväärne paranemine ilmnes pärast seda, kui patsient oli lõpetanud plasmafereesi. Patsient viidi tagasi kodulinna. Talle anti päevas 30 mg prednisooni. Uriini eritumine suurenes 1500 ml-ni. SCR oli algselt stabiilne 351 μmol/L juures, kuid langes järk-järgult 95 μmol/L-ni järgmise 4 nädala jooksul ja langes veelgi 75 μmol/L-ni 18 kuud pärast haiglast väljakirjutamist. Seejärel kasutati tsüklofosfamiidi 0,2 g nädalas kokku 12 korda. Prednisooni vähendati regulaarselt kuni ravimi ärajätmiseni. Patsient ei läbinud krüoglobulineemia kordusuuringut, kuna kohalikus maakonnahaiglas puudusid testimistingimused ja ta keeldus korduvast luuüdi testist. Tema vaba λ ahel vähenes 775 mg/dl-ni. Meie patsient paranes krüokristallglobulineemia põletikust steroidide ja plasmafereesi abil ning seejärel paranes neerufunktsioon, kuigi monoklonaalset IgG λ ahelat oli veel tuvastatud.