Sebrakala, medaka ja türkiissinine tapjakala inimese neurodegeneratiivsete/neuroarenguhäirete mõistmiseks, 5. osa

5. Inimese neurodevelopmental Disorders in Small Fish

Inimese neuroarenguhäireid diagnoositakse inimese käitumise ja ühiskonna suhtelise seose alusel, nagu arenguomadused ja raskused ühiskonnaelus, mitte aga geneetilise diagnoosi või biomarkerite, nagu MRI skaneeringud [123].

Neuroarenguhäired viitavad teatud raskustele või takistustele närvisüsteemi arengus lapsepõlves, mis mõjutavad lapse füüsilist, kognitiivset ja käitumuslikku arengut. See haigus on levinud laste seas ja see mõjutab paljusid lapsi. Neuroarenguhäired ei tähenda aga seda, et lapsed kannataksid kogu elu. Teadusliku sekkumise ja perehoolduse abil saavad lapsed tervelt täiskasvanuks kasvada ja areneda.

Mälu on inimese üks olulisemaid kognitiivseid võimeid. See on meie igapäevaelu ja õppetöö lahutamatu osa. Neuroarengu häirete mõju mälule avaldub peamiselt järgmistes aspektides: Esiteks võivad neuroloogilised häired mõjutada laste õppimisvõimet. Kuna närvisüsteemi areng on mõjutatud, võivad lapsel tekkida keele- ja suhtlemisraskused, mistõttu lapsel on raske mõista õpetaja õpetatud teadmisi ja õppematerjale. Samal ajal võib lastel õppeprotsessis puududa keskendumisvõime ja neil on raskusi ülesannete täitmisele keskendumisega, mis mõjutab ka nende mälu.

Teiseks võivad neuroloogilised häired mõjutada lapse võimet suhelda ja emotsioone juhtida. See võib põhjustada lastel raskusi eakaaslastega suhtlemisel ja nendega sügavate suhete loomisel. See sotsiaalne ja emotsionaalne terviseprobleem võib põhjustada lapse vaimset ebastabiilsust, mis võib mõjutada mälu.

Kuigi närvisüsteemi arengu häired avaldavad teatud mõju mälule, ei tähenda see, et lastel ei võiks olla häid mäluoskusi. Teadusliku sekkumise ja perehoolduse abil saavad lapsed neist raskustest järk-järgult üle. Vanemad saavad aidata oma lastel kujundada häid õppimisharjumusi vastavalt nende vajadustele, pakkuda sihipärast juhendamist ja teha koostööd õpetajatega, et luua ühiselt lastele hea kasvu- ja arengukeskkond.

Lisaks võivad nende füüsilisele ja intellektuaalsele arengule kasu tuua ka mõnes neile sobivas sporditegevuses, muusikategevuses vms osalevad lapsed. Samuti võib see aidata tugevdada nende sotsiaalseid ja emotsionaalseid võimeid, parandades seeläbi nende mälu.

Lühidalt võib öelda, et närvisüsteemi arengu häired võivad teatud määral mõjutada laste mälu, kuid see ei mõjuta lapse tervet kasvu. Teadusliku sekkumise ja perehoolduse abil saavad lapsed järk-järgult ületada takistused, arendada häid mäluoskusi ja kasvada kasulikeks anneteks. On näha, et meil on vaja mälu parandada ja Cistanche deserticola võib oluliselt parandada mälu, sest Cistanche deserticola suudab reguleerida ka neurotransmitterite tasakaalu, näiteks tõsta atsetüülkoliini ja kasvufaktorite taset. Need ained on mälu ja õppimise jaoks väga olulised. Lisaks võib Cistanche deserticola parandada ka verevoolu ja soodustada hapniku kohaletoimetamist, mis tagab aju piisava toitainete ja energia kättesaamise, parandades seeläbi aju elujõudu ja vastupidavust.

Mälu parandamiseks klõpsake teadmise lisandeid

Väikeste kalade neuroarenguhäirete uurimiseks kasutamise üheks piiranguks on see, et ei ole tõenäoline, et väikesed kalad vastavad nende inimese neuroarenguhäirete diagnostilistele kriteeriumidele.

Kuigi inimeste keerukaid kõrgema järgu funktsioone on sebrakala puhul keeruline rakendada, on viimastel aastatel teatatud, et sebrakala saab kasutada neuroarenguhäirete näidisloomana, rakendades käitumisanalüüsi, mis jäljendab inimese sotsiaalseid reaktsioone.

Lisaks, nagu juba mainitud, on väikeste kalade kasutamine laboris närvisüsteemi arenguhäirete näidisloomadena kaasa toonud palju huvitavaid leide järjekindlate vaatluste osas raku- ja molekulaarskaalast kudede, arengu- ja käitumisanalüüsini. Autismispektri häire ASD) on üks levinumaid närvisüsteemi arenguhäireid.

Kuigi ASD patogenees ei ole kindlaks tehtud, on ASD-ga patsientide põhjaliku geneetilise analüüsi tulemused kogutud ja ASD tekke riskigeenide andmebaas on loodud. Andmebaas SFARI (https://gene.sfari.org/;juurdepääs 30. novembril 2021), mida haldab Ameerika Ühendriikide Simoni sihtasutus, on saadaval viitamiseks. Praegu on riski intensiivsuse järgi klassifitseeritud 1023 registreeritud geeni.

Lisaks on tähelepanupuudulikkuse/hüperaktiivsuse häire (ADHD) patogeneesis tunnustatud geneetilisi tegureid ning viimastel aastatel on kogunenud genoomi hõlmavate assotsiatsioonianalüüside metaanalüüside tulemused [124–126]. Järgnev on kokkuvõte uurimisaruannetest, mis kasutavad sebrakala mutantseid geenimudeleid, mis arvatakse olevat seotud nende neuroarenguhäiretega (tabel 2).

DYRK1A on seriini/treoniini kinaas, mis on aju arenguks ja funktsioneerimiseks hädavajalik ning Downi sündroomi puhul on täheldatud selle valgu üleaktiveerimist [133]. Lisaks kuulub DYRK1A SFARI andmebaasi punktile 1 ja seda peetakse ASD jaoks väga oluliseks riskigeeniks. Kim et al. genereeris ja analüüsis Dyrk1aa knockoutzebrafish, DYRK1A ortoloogi.

Nad näitasid, et täiskasvanud kaladel esines mikrotsefaalia, käitumisanalüüs näitas, et noveltanki test vähendas ärevuskäitumist ning sotsiaalset suhtlust halvendasid kühveldustest ja sotsiaalsete eelistuste test.

Nad jõudsid järeldusele, et see oli autistilaadne kalade käitumismuutus [127]. Samamoodi genereeriti sebrakala ortoloogide väljalangemise jooned SHANK3 ja NRXN2 jaoks, mis kuuluvad SFARI andmebaasi ASD riskigeenide 1. punkti. SHANK3 ekspresseerub laialdaselt ajus ja on peamiselt seotud postsünaptiliste karkasside moodustumisega ja neurotransmissiooniga [134].

Liu et al. genereeris Shank3b knockout sebrakala, mis näitas käitumisanalüüsi abil sotsiaalsete interaktsioonide halvenemist ja teatas SHANK-i siduva valgu Homer1 vähenenud ekspressioonist täiskasvanud kalade ajus [128]. NRXN2 on transmembraanne valk, mis asub presünaptilises terminalis ja osaleb insünapsi ehituses ja neurotransmitterite vabastamise mehhanismides [135].

NRXN2 knockouthiire on kasutatud autismi mudelina ja on näidanud, et neil on suurenenud ärevuselaadne käitumine sellistes analüüsides nagu valguse/tumeduse kasti test ja kõrgendatud pluss labürindi test [136]. Koh et al. genereeris sebrakala Nrxn2a ja leidis uudses paagikatses ärevusega sarnase käitumise suurenemist, mis viitab sellele, et autismilaadsed käitumismuutused esinevad ka sebrakaladel [129].

PER1 on tuntud kella geenina ja ADHD-patsientide genoomi hõlmav assotsiatsioonianalüüs viitab sellele, et see geen on ADHD riskigeen [124]. Huang et al. lõi Per1bknockout sebrakala ja näitas, et noorloomad olid hüperaktiivsed, neil oli peegelpildi rünnakutestis suurenenud rünnakute sagedus ja nad päästeti per1b mRNA mikrosüstiga.

Samuti näitasid nad, et dopamiinisisaldus vähenes Per1b knockout sebrakala ajudes ja et üliaktiivset fenotüüpi saab päästa selegiliini (monoaminooksüdaas B inhibiitor) või metüülfenidaadiga (dopamiini transporteri inhibiitor, inimese ADHD-ravi).

Nad analüüsisid ka PER1 knockout hiiri. Sarnaselt sebrakala mudeliga näitasid PER1 knockout hiired ajuproovides hüperaktiivsust ja vähenenud dopamiinisisaldust, mis viitab võimalusele, et PER1 kõrvalekalded võivad olla seotud ADHD dopamiinergiliste neuraalnormaalsustega [131]. See aruanne on üsna muljetavaldav, kuna see viitab selgroogsete liikide väga konserveerunud fenotüübile, sealhulgas käitumisomadustele.

Kokkuvõtteks, kuidas sebrakala käitumisomadused väljendavad inimese neuroarenguhäirete sümptomeid, vastab "reaktiivsus ärevusele" sensoorsele ülitundlikkusele/sensoorsele deprivatsioonile autismispektri häirete korral, "tõrjumise puudumisele" nii sotsiaalse suhtlemise ja inimestevahelise suhtlemise raskustele kui ka "hüperaktiivsusele" ja agressiivsusele. ADHD hüperaktiivsuse / impulsiivsuse sümptomite fenotüüpe saab hinnata igas testis.

Isegi kui anatoomilised ja füsioloogilised erinevused ei ole haiguse mudelis selged, kui teatud fenotüüpi on võimalik saada käitumisanalüüsi abil, võib seda kasutada verstapostina, et hinnata, kas mõni sekkumine võib päästa, näiteks farmakoloogiline suure läbilaskevõimega sõeluuring [130– 132].

Mida tuleks hoolikalt kaaluda, on selle tõlgendamine käitumisanalüüsis. Kuigi hiirte käitumisanalüüsil on pikk ajalugu ja paljud teadlased on selle standardiseerinud, on sebrakala käitumisanalüüs alles arengufaasis.

Näiteks uudne paagikatse jälgib sebrakalade käitumist pärast nende uude paaki üleviimist ning koondab ja töötleb statistiliselt, kui palju aega nad millisel sügavusel veetsid ja kui kaugele nad reisisid. Selles testis veedavad sebrakalad esmalt aega paagi põhjas peitudes ja seejärel laiendavad nad järk-järgult oma tegevuste ulatust pinnale.

Kui täheldatakse, et sebrakalad veedavad vähem aega paagi põhjas ja hakkavad koheselt pinnale lähemale liikuma, võib sellel olla erinev tähendus olenevalt sellest, kas seda seletatakse kui "kerge ärevuse puudumist" või "hüperaktiivsust ja impulsiivsust". Vaadake viiteid sebrakala käitumise loendi [137], käitumisanalüüsi ja selle piirangute kokkuvõtte kohta ning vastandina hiirte käitumisanalüüsile [138–140].

Käitumisanalüüsis vaadeldakse kalade harjumusi, kuid inimeste puhul on vaja neid kriitiliselt kaaluda. Oleks veenvam, kui fenotüüpide suundumusi saaks jälgida mitmes analüüsis, selle asemel, et teha eeldusi ühe käitumisanalüüsi tulemusel.

Lisaks käitumuslikule analüüsile kaalutakse ka muud tüüpi meetodeid, millega saab hinnata stressireaktsioone; Näiteks hinnates kortisooli taset, mis on üks stressihormoonidest [141–143].

Väikeste kalade kasutamisel inimese kõrgemate ajufunktsioonide ja inimese neuroarenguhäirete mudelina on veel palju tundmatuid aspekte ning loodame, et teadusuuringuid kogutakse juurde.

Lisaks kasutatakse sebrakala ka psühhiaatria valdkonnas skisofreenia ja depressiooni analüüsimiseks. Väga huvitav on näha sebrakala fenotüüpi psühhiaatriliste sümptomite näidisloomana [144,145]. Kuigi väljad on erinevad, kasutatakse sebrakala sarnaselt käesolevas ülevaates kirjeldatud viisil. Lisateabe saamiseks vaadake teisi suurepäraseid väljaandeid [139,146,147].

6. Järeldused

Selles ülevaates oleme arutanud sebrakala, medaka ja türkiiskila omadusi laboris ning neurodegeneratiivsete haiguste ja neurodegeneratiivsete häirete tegelikku analüüsi nende väikeste kalade abil. Inimese neuroloogiliste häirete analüüsimisel on väikesed kalad väga head mudelloomad ja neid arendatakse tulevikus edasi. Siinkohal peab meil olema alandlikkus imetajate mudelloomade suhtes. Isegi kui väikeste kalade puhul näidatakse erinevaid katsetulemusi, võib sama asja hiirtel näidata mõju hiirtel olla suurem.

Väikeste kalade kasutamise tähenduse ja väärtuse demonstreerimiseks eeldatakse, et uuringuplaanid kasutavad ära väikeste kalade omadusi ja nende eeliseid laboris, nagu on kirjeldatud käesolevas ülevaates. Lisaks ei tohiks me unustada, et me vaatame inimese närvisüsteemi. süsteem väikeste kalade kaudu. Ei pruugi olla selge, mida tähendavad muutused väikeste kalade RNA-s ja valkudes inimeste haiguste ja häirete kontekstis, kui pöörata tähelepanu ainult väikestele kaladele.

Sama kehtib ka morfoloogia ja füsioloogiliste funktsioonide muutuste tähenduse kohta elundi tasandil ning käitumisanalüüsi abil saadud käitumise muutuste tähenduse kohta. Väikestelt kaladelt saadud tulemuste tähendus selgub siis, kui tulemused on sillatud imetajate mudelloomade, näiteks hiirte, ja seejärel inimeste analüüsiga. Kui suudetakse luua selline seos väikeste kalade ja teiste proovide vahel, võivad need kalad muutuda üha võimsamaks ja kasulikumaks vahendiks inimese neuroloogiliste häirete lahendamisel.

Autori kaastööd: HM ja KK kirjutasid käsikirja. Kõik autorid on käsikirja avaldatud versiooni läbi lugenud ja sellega nõustunud.

Rahastamine: seda tööd toetasid AMED (toetusnumbrid JP19gm6110028 ja JP19dm0107154 (HM)), Takeda Science Foundation (HM), JSPS KAKENHI (grantide numbrid JP 14516799 (HM), JP 16690799 (HM), JP 1669073P (1669073P) (1669073P) (4) 7H6. ja JST [Moonshot R&D] [GrantNumber JPMJMS2024] (HM).

Institutsioonilise läbivaatamise nõukogu avaldus: Ei kohaldata.

Teavitatud nõusoleku avaldus: Ei kohaldata.

Andmete kättesaadavuse avaldus: selles käsikirjas kirjeldatud andmed ja tööriistad on nõudmisel saadaval.

Tänuavaldused: tunnustame Shinano Kobayashit ja Noriko Matsui abistavates aruteludes osalemise ja pideva toe pakkumise eest. Tunnustame Ai Itot illustratsioonide kallal tehtud töö eest.

Huvide konflikt: autorid ei deklareeri huvide konflikti.

Viited

1. Delomas, TA; Dabrowski, K. Sebrakala vastsete kasvatamine suboptimaalsetel temperatuuridel. J. Therm. Biol. 2018, 74, 170–173. [CrossRef]

2. Shima, A.; Mitani, H. Medaka kui uurimisorganism: minevik, olevik ja tulevik. Meh. Dev. 2004, 121, 599–604. [CrossRef]

3. Kirchmaier, S.; Naruse, K.; Wittbrodt, J.; Loosli, F. Teleost-medaka (Oryzias latipes) genoomne ja geneetiline tööriistakast. Genetics2015, 199, 905–918. [CrossRef]

4. Reichard, M.; Polacik, M.; Sedlácek, O. Lühima elueaga Aafrika surnukala Nothobranchiusfurzeri levik, värvide polümorfism ja elupaigakasutus. J. Kala. Biol. 2009, 74, 198–212. [CrossRef]

5. Dodzian, J.; Kean, S.; Seidel, J.; Valenzano, DR A Protokoll türkiissiniste kalade (Nothobranchius furzeri) laboratoorseks paigutamiseks.J. Vis. Exp. 2018, 134, 57073. [CrossRef]

6. Valenzano, DR; Benayoun, BA; Singh, PP; Zhang, E.; Etter, PD; Hu, CK; Clément-Ziza, M.; Willemsen, D.; Cui, R.; Harel, I. et al. Aafrika türkiissinise tapja genoom annab ülevaate eluea evolutsioonist ja geneetilisest arhitektuurist. Cell 2015,163, 1539–1554. [CrossRef]

7. Poeschla, M.; Valenzano, DR Türkiissinine kalapuu: geneetiliselt jälgitav mudel vananemise uurimiseks. J. Exp. Biol. 2020, 223 (lisa 1), jeb209296. [CrossRef]

8. Lowery, LA; Sive, H. Sebrakala ajuvatsakeste esialgne moodustumine toimub vereringest sõltumatult ja selleks on vaja nagie oko ja snakehead/atp1a1a.1 geeniprodukte. Areng 2005, 132, 2057–2067. [CrossRef]

9. Holzschuh, J.; Ryu, S.; Aberger, F.; Driver, W. Dopamiini transporteri ekspressioon eristab dopamiinergilisi neuroneid teistest katehhoolamiinergilistest neuronitest arenevas sebrakala embrüos. Meh. Dev. 2001, 101, 237–243. [CrossRef]

10. Tay, TL; Ronneberger, O.; Ryu, S.; Nitschke, R.; Driver, W. Põhjalik katehhoolamiinergilise projektsiooni analüüs näitab sebrakala tõusvate ja laskuvate dopamiinergiliste süsteemide ühe neuroni integratsiooni. Nat. Commun. 2011, 2, 171. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com