Mis on autoimmuunsed neeruhaigused?

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Autoimmuunsed neeruhaigused

Mårten Segelmark, Thomas Hellmark ⁎

ABSTRAKTNE

Teine kõige levinum kroonilise haiguse põhjusneeru-ebaõnnestumine on glomerulonefriit, mis on koondnimetus, mida kasutatakse paljude haiguste kohta, millel on histoloogiline ühine nimetaja.neeru-glomerulaarkimbust lähtuv põletik. Selle üle, kas kõiki glomerulonefriidi vorme tuleks käsitleda autoimmuunhaigusena, on vaieldav, kuid immuunmehhanismid on nende kõigi puhul olulised. See ülevaade keskendub neljale suhteliselt hästi piiritletud primaarse glomerulonefriidi vormile: Goodpasture'i tõbi või anti-GBM haigus,IgAnefriitmembraanne nefropaatia ja membranoproliferatiivne glomerulonefriit. Autoantikehad on suunatud kas glomerulites olevatele molekulidele, nagu glomerulaarne basaalmembraan anti-GBM haiguse korral ja podotsüütidele membraanse glomerulonefriidi korral, või immuunsüsteemi komponentidele, nagu C3 konvertaas membranoproliferatiivse glomerulonefriidi korral ja IgA IgA nefriidi korral. . Diagnostikatavade ja klassifitseerimise vaidlused muudavad võrdlevad epidemioloogilised uuringud häguseks, kuid riigiti näivad esinemissageduste vahel suured erinevused ning aja jooksul näivad nii geneetilised tegurid kui ka infektsioonid olevat olulised, kuid endiselt puuduvad kindlad viited muude keskkonnategurite rolli kohta. .

Märksõnad

GBM-i vastane haigus,IgA nefriit, Membraanilinenefropaatia, Membranoproliferatiivne glomerulonefriit

Cistanche takistab neerudehaigus

Sissejuhatus

Immuunsüsteem osaleb paljudes erinevatesneeru-haigus, kuid terminil autoimmuunne neeruhaigus puudub üldtunnustatud määratlus. Tänapäeval on maailmas kõige levinum neerupuudulikkuse põhjus suhkurtõbi ja vähemalt I tüüpi diabeedi puhul peetakse põhjuseks autoimmuunset päritolu. Theneeru-Diabeetilise nefropaatia kahjustused ei ole siiski põhjustatud autoimmuunsusest ja I tüüpi diabeeti käsitletakse selle numbri 24. peatükis. Teine levinum põhjuskroonilineneeru-ebaõnnestumineon glomerulonefriit, mis omakorda on koondnimetus, mida kasutatakse paljude haiguste kohta, millel on histoloogiline ühisnimetaja.neeru-põletikmis pärineb glomerulaarkobarast. Selle üle, kas kõiki glomerulonefriidi vorme tuleks käsitleda autoimmuunhaigusena, on vaieldav, kuid immuunmehhanismid on nende kõigi puhul olulised. Immuunmehhanismid osalevad ka mitmete tubulointerstitsiaalsete haiguste vormide patogeneesis, kuid siin peetakse autoimmuunsust enamikul juhtudel vähem oluliseks. Sellest tulenevalt keskendume selles ülevaates glomerulaarhaigustele

Glomerulonefriit jaguneb tavaliselt primaarseks ja sekundaarseks vormiks. Sekundaarset glomerulonefriiti võib täheldada süsteemsete põletikuliste haiguste, nagu väikeste veresoonte vaskuliit (vt käesolevas numbris 20. peatükk) ja süsteemne erütematoosluupus (vt selle numbri 14. peatükk), nakkushaiguste (malaaria, HIV, hepatiit jne) ja pahaloomuliste kasvajate korral. Primaarse glomerulonefriidi klassifikatsioon on vaieldav ja segane. Peamine segaduse põhjus on halb korrelatsioon histoloogiliste ja kliiniliste leidude vahel, mis põhjustab märkimisväärset kattumist kliiniliste tunnustega määratletud haiguste ja histoloogiliste tunnustega määratletud haiguste vahel. Seda silmas pidades oleme otsustanud keskenduda sellele ülevaatele ja neljale suhteliselt hästi piiritletud primaarse glomerulonefriidi vormile, millel kõigil on laialdaselt aktsepteeritud histoloogilised määratlused: Goodpasture'i tõbi (GP),IgAnefriit(IGAN), membraanne nefropaatia (MN) ja membranoproliferatiivne glomerulonefriit (MPGN).

Cistanche takistab neerudeebaõnnestumine

2. Glomerulonefriidi üldised aspektid

2.1. Kliinilised leiud ja diagnoos

Glomerulonefriidi kliinilisteks tunnusteks on hematuuria, proteinuuria, kusepõie ja vähenenud glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR). Kõikide nende nähtude esinemine ja raskusaste on nii haiguskategooriate kui ka patsientide lõikes märkimisväärselt erinev. Siiski on tavaline, et kliinilistes sündroomides kombineeritakse nende tunnuste erinevaid kombinatsioone. Tabelis 1 on toodud kuue glomerulonefriidi sündroomide kohta sagedamini kasutatava termini loetelu. Histoloogiliste leidude ja kliiniliste tunnuste vahel on korrelatsioon, kuid korrelatsioon ei ole piisavalt hea. võimaldada diagnoosimist ilma aneeru-biopsia. Otsene tagajärg keskset rollineeru-Biopsiate põhjal on, et selle protseduuri näidustused ja vastunäidustused mõjutavad tohutult glomerulonefriidi diagnoosi saanud isikute arvu. See hägustab pilti kõigi jaoks, kes on huvitatud glomerulaarhaiguste geneetilisest või keskkonnamõjust.

2.2. Neeru biopsia

Neerudbiopsiaregistrid on peamised teabeallikad, kui püütakse analüüsida erinevusi glomerulaarhaiguse epidemioloogias, kuid arvesse tuleb võtta mitmeid hoiatusi. Nõelbiopsia on invasiivne protseduur, millega kaasneb väike, kuid potentsiaalne suure verejooksu oht. Aneeru-biopsia on õigustatud ainult siis, kui saadud teave võib muuta konkreetse patsiendi arstiabi. Kui kasutusele võetakse uued ravimeetodid, mõjutab see diagnostilisi tavasid. Neerubiopsiaid tehakse ambulatoorselt harva ja neerupatoloogia teenus piirdub tavaliselt kolmanda taseme suunamiskeskuste ja ülikoolikliinikutega. Sotsiaalmajanduslikud tegurid mõjutavad vajaduse korral biopsiatele juurdepääsu tõenäosust, mis piirab võimalust uurida selliste tegurite mõju glomerulonefriidi esinemissagedusele.

Biopsia tegemise otsust mõjutab oluliselt patsiendi vanus [1]. Patsientide protsent, kes on biopsia ajal eakad, varieerub keskuste lõikes ja aja jooksul märkimisväärselt. Hiina registril põhinevas uuringus suurenes primaarse glomerulaarhaigusega N60-aastaste patsientide protsent 0 protsendilt 1993. aastal 9 protsendini 2007. aastal [2,3]. Serbias oli aastatel 1987–2006 ainult 8,5 protsenti 1626 patsiendist biopsia ajal üle 60-aastased [4], samas kui Hispaanias oli 26 protsenti täiskasvanud patsientidest üle 65-aastased [5].
Püsivad urineerimishäired (UA) on tavalised ja uuringud näitavad, et madala astme hematuuriat ja/või proteinuuriat esineb 2–5 protsendil elanikkonnast. Ainult väike osa neist isikutest areneb lõpuks edasilõppstaadiumisneeru-haigusja biopsia ei ole üldiselt näidustatud [6,7]. Riikide vahel on siiski olulisi erinevusi, Hollandis Limburgi piirkonnas tehti 46 protsenti biopsiatest UA näidustusega [6], samas kui Serbias [4] ja Hiinas [3] olid vastavad näitajad 29 protsenti. ja 16 protsenti. Teiste näidustuste puhul, nagu noorte täiskasvanute nefrootiline sündroom, võib eeldada väiksemaid erinevusi kliinilistes praktikates haiglate ja piirkondade vahel. Järelikult on riikidevahelise esinemissageduse võrdlemisel usaldusväärsem võrrelda teatud diagnoosiga patsientide osakaalu nefrootilise sündroomiga, kui võrrelda selle diagnoosiga patsientide osakaalu koguregistris.

Lisaks onneeru-biopsiaid uuritakse tavaliselt mitte ainult valgusmikroskoopia, vaid ka immunofluorestsentsi (IF) ja elektronmikroskoopia (EM) abil. Kuigi mõne diagnoosi puhul on IF hädavajalik, ei tehta seda uuringut mõne seeria puhul kõikidele biopsiatele [4], samas kui teistes seeriates peetakse selliseid proove ebapiisavaks ja neid ei arvestata. Sarnaselt ei saa teatud diagnoose, näiteks õhukese basaalmembraani haigust, panna ilma EM-ita.
Neerudbiopsiat ei peeta näidustatud, kui diagnoosi saab teha mõistliku kindlusega ilma histoloogiata. See kehtib ägeda neerupuudulikkuse korral ägeda tubulaarse nekroosi, nefrootilise sündroomiga väikelaste minimaalse muutuse haiguse ja diabeedi korral.nefropaatiapatsientidel, kellel on suhkurtõbi ja krooniline proteinuurianeeru-ebaõnnestumine. Sellistel juhtudel määrab enamik nefrolooge nõela biopsia ainult siis, kui märke on vastuolus. Siiski on suuri erinevusi selles, millist rõhku panna erinevatele ebajärjekindluse tunnustele.

3. Anti-GBM haigus

3.1. Peamised kliinilised leiud

Goodpasture'i tõbi, tuntud ka kui anti-GBM haigus, on haruldane autoimmuunhaigus. Patsientidel tekivad autoantikehad IV tüüpi kollageeni 3. ahela (3(IV) NC1) mittekollageense domeeni 1 vastu, mis põhjustab glomerulonefriidi ja kopsuverejooksu [8]. Patsiendid kogevad kiiret progresseerumistneeru-ebaõnnestumine ja surm, kui haigust ei tuvastata ega ravita varakult.
Tüüpiline esitus on reno-kopsu sündroom, st kombinatsioonneeru-ja kopsupuudulikkus. Siiski on kirjeldatud palju muud tüüpi esitlusi. Mõnes sarjas esineb rohkem kui 50 protsenti patsientidest ainultneeru-kaasamine [9]. Peaaegu kõigil on mikrohematuuria, paljudel on makrohematuuria ja see areneb kiirestineeru-puudulikkus on tavaline. Mõnikord on progresseerumine plahvatuslik, põhjustades päevade jooksul anuuriat, samas kui vähesel osal juhtudest on kulg pikenenud, kuineeru-funktsioon säilib mitu kuud. Kopsuhaigete sümptomiteks on hemoptüüs, pingutushingamine, köha ja väsimus. Verejooks esineb peamiselt alveolaarsetes ruumides ja võib isegi ilma hemoptüüsita põhjustada märkimisväärset rauavaegusaneemiat või pingutushingamist. Harvadel juhtudel on patsientidel haiguse ilmingud, mis piirduvad kopsudega

3.2. Histoloogia ja patogenees

Valgusmikroskoopia näitab tavaliselt üldist laialt levinud poolkuu moodustumist. Poolkuudega glomerulite osakaal ületab sageli 80 protsenti ja see protsent on tavaliselt korrelatsioonisneeru-funktsioon ja tulemus pärast ravi. Kaudse immunofluorestsentsmikroskoopia tüüpiline leid on IgG lineaarne värvumine mööda GBM-i, millega sageli kaasneb C3 sadestumine. Mõnikord on näha muid värvimismustreid, eriti kergetel juhtudel, kui on säilinudneeru-funktsiooni, samuti tugevalt kahjustatud glomerulites.
Kirjeldatud on arvukalt loommudeleid, mis näitavad GBM-vastaste antikehade patogeenset rolli. Klassikalises katses tekkis primaatidel glomerulonefriit pärast nefrektoomiaga patsiendi neerudest elueeritud autoantikehade süstimist, kellel oli anti-GBM haigus [10]. Samuti on teatatud ajalistest seostest autoantikehade retsidiivi ja kordumise vahel. ELISA-ga mõõdetud tsirkuleerivate GBM-vastaste antikehade tiitril on prognostiline tähtsus [11]. Patsientidel on polüklonaalne immuunvastus ja neil tekivad autoantikehad antigeeni erinevate osade vastu [12]. On tuvastatud kaks peamist epitoopi [13], kuid ainult ühe vastased antikehad peegeldavad antikehade toksilisust [12]. See epitoop asub kolmekordse spiraalse ristmiku lähedal. Epitoop on krüptotoop ja antiGBM-i antikehade juurdepääsetavus on tavaliselt piiratud. Hiljuti on näidatud, et krüptilised omadused on tingitud IV tüüpi kollageeni NC1 heksameeri ristsidumisest [14]. On tõendeid T-raku komponendi kohta anti-GBM haiguses. Autoantikeha IgG alamklassi jaotus ühildub T-rakkude poolt vahendatud reaktsiooniga valgu antigeeni suhtes. Inimese anti-GBM haiguse korral on alati näha mononukleaarset interstitsiaalset raku infiltraati, mis koosneb peamiselt CD4 pluss rakkudest. Loommudelid näitavad autoreaktiivsete T-rakkude rolli ja immuniseerimine lühikese peptiidiga, st T-raku epitoobiga, võib esile kutsuda lillelise glomerulonefriidi ilma anti-GBM-i antikehade mõõdetava tasemeta [15].

3.3. Geoepidemioloogia

Avaldatud patsiendisarjad on pärit Uus-Meremaalt, Austraaliast, Ühendkuningriigist, USA-st, Hiinast ja Skandinaaviast ning hinnanguline sagedus varieerub 0,5 kuni 1 juhtu miljoni elaniku kohta aastas. Aasia ja Kaukaasia populatsioonide vahel suuri erinevusi ei leitud, nagu on näha paljude teiste haiguste puhul. Vanusest sõltuva esinemissageduse tippu on kaks, kolmandal ja seitsmendal kümnendil. Enne puberteeti esineb haigus harva ning meeste ja naiste suhe on ligikaudu võrdne [9, 16, 17].

Geneetilised uuringud on näidanud tugevat seost antiGBM-haiguse ja HLA-DRB1*1501 ja DRB1*1502 vahel. Enamik teateid pärineb kaukaasia populatsioonidest, kus DRB1-15 antigeen on leitud 70–80 protsendil patsientidest, võrreldes 20–30 protsendiga kontrollrühma patsientidest. Avastatakse negatiivne seos HLA-DR7 ja DR1-ga, toimides seega kaitsvalt [16].

3.4. Keskkonnamõjurid

On tehtud mitmeid katseid leida seost viirusnakkustega, kuid avaldatud on ainult anekdootlikke juhtumeid. Mõned aruanded kirjeldavad anti-GBM haiguse teket pärast litotripsia ravineeru-kivid, kuid see seos ei leidnud kinnitust suuremas uuringus [18]. Kaasatud on ka kokkupuudet keemiliste mõjuritega, nagu orgaanilised lahustid ja sigaretisuits [19]. Siiski ei ole tõendeid selle kohta, et ükski neist teguritest võib üksi haigust esile kutsuda, kuigi on tõenäoline, et kõik need võivad muuta käimasoleva alaägeda haiguse ägedaks. Piiratud epitoobi äratundmine ühildub potentsiaalse rolliga molekulaarses matkimises või antigeeni fragmentidega eneseimmuniseerimises. On teateid, et keskkonnategurid, nagu sigaretisuits või muud sissehingatavad aurud, võivad soodustada haiguse kopsude ilminguid [19].

4. IgA-nefriit

4.1. Peamised kliinilised leiud

IgAnefriitAlgselt kirjeldati seda korduva makroskoopilisenahematuria ja mesangio proliferatiivne glomerulonefriit koos IgA-galadestused mesangiaalses piirkonnas. Seda peeti healoomuliseks haiguseksesineb peamiselt noortel meestel. Hiljem selgus, et aosa patsientidest arenes lõppstaadiumisseneeru-haigus jaet mõnel patsiendil oli haigus progresseeruv ilma episoodidetamakroskoopiline hematuria [20]. On olnud ka teisi ettekandeidkirjeldatud nagu nefrootiline sündroom (12 protsenti) ja ägeneeru-ebaõnnestumine

(9 protsenti ) [21].

4.2. Histoloogia ja patogenees

Määravaks tunnuseks on IgA ladestumine mesangiumis. IgA-ga kaasnevad sageli C3 ja vähemal määral IgG ja C4. Hüpertsellulaarsuse aste on erinev, kuid tavaliselt on see nii mesangiaalse piirkonna rakkude arvu suurenemine kui ka mesangiaalse maatriksi suurenemine. Suurem osa ladestunud IgA-st kuulub IgA1 alamklassi ja paljudel patsientidel on ka selle alamklassi tsirkulatsioonis suur hulk. Tõenäoliselt on palju põhjuseid, miks IgA1 võib glomerulites seonduda ja ladestuda, kuna see esineb sekundaarse nähtusena paljude erinevate seisundite, sealhulgas maksatsirroosi, HIV ja herpetiformse dermatiidi korral [22]. Esmases IGANis(IgA nefriit)keemilised uuringud on näidanud, et patsientide IgA1 molekulid erinevad oma glükosüülimise mustri poolest võrreldes tervete isikute IgA1 molekulidega [20]. Lühikestel O-seotud glükaanidel hingepiirkonnas puuduvad terminaalsed jäägid, mis võivad vähendada maksa kliirensit ja vallandada IgG anti-IgA autoantikehade ja immuunkompleksi moodustumise [23]. Võimalik, et IgG anti-IgA antikehade moodustumine on vajalik piisava põletiku esilekutsumiseks, et haigusprotsess viiks püsivaks.neeru-ebaõnnestumine.

4.3. Geoepidemioloogia

IgAnefropaatiaon primaarse GN levinuim vorm kogu maailmas, kuid näib olevat domineerivam Aasias võrreldes Euroopa ja Põhja-Ameerikaga [22]. Tabelis 2 viidatud Hiina registriuuringus IGAN(IgA nefriit)moodustasid üle poole biopsiaga tõestatud GN juhtudest [3]. IGAN(IgA nefriit)on Euroopas tunduvalt harvem, kuid viimastes aruannetes on umbes 30 protsenti primaarse GN-ga patsientidelt võetud biopsiatest levinud [6,24]. USA-s esitatakse tavaliselt oluliselt madalamaid numbreid, kuid hiljutises uuringus leiti noorte täiskasvanute hulgas 14,2 protsenti [25]. Rahvusel on suur mõju IGANi levimusele(IgA nefriit)USA-s on haigus afroameeriklaste seas haruldane, kuid tundub olevat levinum asiaatide ja kaukaaslaste seas [25]. See viitab sellele, et geneetilised tegurid on olulised, kuid MHC ja IgA2 allotüüpide suur roll on välistatud [26]. Mitmed IGANi pereklastrid(IgA nefriit)on teatatud, kuid geneetilise sideme analüüs on osutanud erinevatele geenilookutele erinevates sugulastes [23]. IGAN(IgA nefriit)on meestel sagedamini kui naistel, suhtarvud varieeruvad erinevates aruannetes 1,8:1 [25] ja 1,14:1 [3] vahel.

4.4. Keskkonnamõjurid

GN-i ägenemiste ja infektsioonide, eriti ülemiste hingamisteede infektsioonide vahel on tugev korrelatsioon. See korrelatsioon viitab sellele, et hingamisteede patogeenid võivad selles haiguses omada etioloogilist rolli, kuid see pole kaugeltki tõestatud. Vaatamata paljudele katsetele pole peasüüdlaseks välja toodud ühtegi mikroorganismi. Hingamisteede patogeenide koormuse vähendamiseks on proovitud ja toetatud tonsillektoomiat [27].
Kahtlustatakse kõrvaltoimet toiduantigeenidele. Selle arusaama toetuseks on näidatud korrelatsiooni tsöliaakia ja IGANi vahel(IgA nefriit)on olemas [28]. On teateid paranemise kohta pärast toitumise muutusi, näiteks gluteeni väljajätmist. Kõrgemat esinemissagedust meestel võib seletada geneetiliste või hormonaalsete teguritega, kuid see on kooskõlas ka eeldusega, et tööstuslikul töökeskkonnal on oma osa. Samuti on teateid seose kohta orgaaniliste lahustitega kokkupuute ja vähemalt IGANi progresseerumiskiiruse vahel(IgA nefriit) [29]

5. Membraanne nefropaatia

5.1. Peamised kliinilised leiud

Enamikul MN-ga diagnoositud patsientidest on nefrootiline sündroom (NS). See ilmneb tabelist 1 ja Itaalia registris tehti 86 protsendile MN-ga patsientidest NS tõttu biopsia [24]. MN võib mõnikord tekkida sekundaarselt muudele haigusprotsessidele, nagu infektsioonid ja vähk, ning see võib areneda teatud ravimite tüsistusena [30]. Idiopaatiline MN moodustab ligikaudu 2/3 kogu MN-st, vähemalt tööstusmaailmas. Enamikul patsientidest on normaalneneeru-funktsiooni diagnoosimise ajal, kuid püsiva nefroosiga patsientidel areneb märkimisväärne osa lõppstaadiumis neeruhaiguseks.

5.2. Histoloogia ja patogenees

Peamine patoloogiline tunnus on immuunkomplekside ladestumine glomerulaarse basaalmembraani uriinipoolsele küljele. Neid ladestusi saab valgusmikroskoopias näha otse hõbedaplekkide kasutamisel väikeste piikidena, kuid need on paremini visualiseeritavad EM või IF abil. The
tüüpiline IF leid idiopaatilise MN puhul on IgG jäme granulaarne värvumine, mis eristab seda luupusnefriidi membraansest variandist, kus tavaliselt esinevad kõik immunoglobuliinide klassid. MN-i loommudel, mida nimetatakse Heymani nefriidiks, töötati välja rohkem kui 50 aastat tagasi [31]. Seda mudelit juhivad tubulaarsete epiteelirakkude vastu tekitatud autoantikehad. Pikka aega olid patogeensete autoantikehade otsingud inimese MN-s viljatud, kuid hiljuti avaldati veenvad tõendid, mis viitasid fosfolipaasi A2 retseptori nimelise podotsüütide antigeeni vastu suunatud autoantikehade olemasolule [32].

5.3. Geoepidemioloogia

Infektsioonist põhjustatud MN-i levimus varieerub vastavalt nakkuste epidemioloogiale. Riikides, kus B-hepatiit ja malaaria on endeemilised, on sekundaarne MN peamine NS-i põhjus lastel ja noortel täiskasvanutel [30]. Idiopaatilise MN esinemissageduses ei ole riikide vahel selgeid erinevusi, nagu on näidatud tabelis 2, moodustab MN 12–23 protsenti primaarse GN-ga patsientidest. Enamikku variatsioone saab seletada UA ja NS erineva juhtumite kombinatsiooniga. Aastane esinemissagedus on vahemikus 1 juhtum 100,000 elaniku kohta aastas. Enamik aruandeid näitavad meeste ülekaalu, suhe jääb vahemikku 1,3:1 [3] ja 2,2:1 [33].

5.4. Keskkonnamõjurid

On selge, et eksogeensed kemikaalid võivad indutseerida MN-i. Kaks reumavastast ravimit, kullasoola ja penitsillamiin, on teadaolevalt seotud MN-ga kõrvaltoimena. Mil määral on idiopaatiline MN põhjustatud töökeskkonnast, pole teada.

6. Membranoproliferatiivne glomerulonefriit

6.1. Peamised kliinilised leiud

MPGN ei ole ühe haiguse diagnostiline märgis, vaid pigem glomerulaarsete reaktsioonide mustri kirjeldus erinevatele põhjustele, st infektsioonidele, komplemendi aktiveerimisele süsteemsete haiguste korral, komplemendi süsteemi komponentide mutatsioonidele ja autoantikehade moodustumisele. Kõige sagedamini mõjutab see noori täiskasvanuid ja lapsi, kellest 50 protsenti on esmased ja teine ​​pool sekundaarsed infektsioonide, krüoglobulineemia või süsteemse autoimmuunhaiguse tõttu [34]. MPGN avaldub tavaliselt proteinuuria, hematuuria, ägeda nefriidi või nefrootilise sündroomiga. MPGN-i patsientidel on halb prognoos ja paljud jõuavad lõppstaadiumisseneeru-ebaõnnestumine juba lapsepõlves. MPGN-i kõige levinumad kliinilised sümptomid on nefrootiline sündroom (35 protsenti), nefrootiline sündroom (17 protsenti) või hematuuria [35]. Tulemuse negatiivsed ennustajad on kahjustatud poolkuude protsentneeru-funktsioon, hüpertensioon ja nefrootilise ulatuse proteinuuria.

Diagnoos põhineb neeru biopsiatel (vt allpool), kuid seroloogilisteks tunnusteks on komplementfaktorite C1q, C3 ja C4 madal tase ning mõnikord ka nefriitilise faktori (C3Nef) olemasolu.

6.2. Histoloogia ja patogenees

Histoloogiliste leidude põhjal on kirjeldatud kolme erinevat tüüpi primaarset MPGN-i, MPGN I, II ja III. Valgusmikroskoopia omadused ja kliiniline esitus on kolme tüüpi MPGN-i puhul sarnased. Valgusmikroskoopias nähtavad morfoloogilised muutused on tavaliselt hüpertsellulaarsed glomerulid, mille endoteeli- ja mesangiaalrakkude proliferatsioon viib kapillaarkimbu lobulaarsesse külge. Viimastel aastatel leiti, et patogeneesis on olulised komplemendi süsteemi häired ja seda reguleerivad tegurid [36]. Tüübid I (MPGN I) ja III (MPGN III) on immuunkompleksi poolt vahendatud haiguste variandid ja neid iseloomustab püsivalt madal C3 seerumi tase ja ligikaudu 30 protsendil juhtudest C3NeF esinemine. Muude komplemendisüsteemi häirete hulka kuuluvad faktori H düsfunktsioonid või puudulikkused, düsfunktsionaalsed C3 molekulid ja faktori B taseme langus.
II tüüp (MPGN II), tuntud ka kui tihe ladestumise haigus (DDD), ei oma teadaolevat seost immuunkompleksidega, kuid selle põhjuseks on alternatiivse komplemendi raja düsregulatsioon kas C3NeF esinemise või regulatoorsete valkude defektidest, nt. Faktor H. MPGN II korral täheldatakse sageli hüpokomplementeemiat madala C3 tasemega vedelfaasis, kuid normaalse C1q ja C4 tasemega. EM-analüüs näitab elektrontihedate ladestuste olemasolu piki glomerulaarset alusmembraani, mis on MPGN II diagnostiline tunnus. IF näitab komplementvalkude, sealhulgas C3, propidiini ja terminaalse komplemendi komponentide ladestumist ning üldiselt IgG puudumist [37]. MPGN II edeneb iseloomulikult lõppfaasineeru-neerusiirdamise korral on ebaõnnestumiste ja retsidiivide määr samuti peaaegu 100 protsenti [38]. C3NeF on autoantikeha, mida leidub 80 protsendil juhtudest ja see on autoimmuunse patogeneesi peamine tegur. C3NeF on suunatud C3 konvertaasi C3bBb vastu, mis on üks komplemendi aktiveerimise fookuspunkte. See C3-konverteeriv ensüüm lõhustab ja aktiveerib C3 ning sellel on lühike poolväärtusaeg. C3NeF pikendab konvertaasi poolväärtusaega ja muudab ensüümi vähem vastuvõtlikuks faktori H ja faktori I poolt vahendatud inaktiveerimisele [39]. Suurenenud C3 konvertaasi aktiivsus suurendab C3b ja C3a tootmist ja C3 tarbimist, mille tulemuseks on madal C3 ja faktori B tase plasmas. C3NeF esindab heterogeenset IgG- ja IgM-antikehade rühma ning mõnel juhul võib funktsioon olla ka propodiinist sõltuv.
MPGN III näitab immunofluorestsentsi ja immunohistoloogia osas sarnast mustrit nagu MPGNII puhul, välja arvatud see, et esinevad ka subepiteliaalsed immuunkompleksi ladestused. Kuid elektronmikroskoopias on tavaliselt näha GBM-i märgatavamat moonutamist suurte elektrontihedate lademete tõttu mõlemal pool GBM-i ja see aspekt erineb selgelt teist tüüpi MPGN-i leidudest [40]. MPGN III tüüp on haruldane (ligikaudu 15 protsenti kõigist MPGN-idest) ja see on seotud C3 ja propediiniga ning alati ka immuunkompleksi ja C1q ladestumisega, mis on enamasti tingitud sekundaarsetest põhjustest (st B- ja C-hepatiit).

6.3. Geoepidemioloogia

Neeru biopsiaregistrite andmed näitavad, et MPGN on Ida-Euroopas, Aafrikas ja Aasia osades kõige levinum GN tüüp, mille levimus on kuni 30 protsenti [35]. Lääne-Euroopas on MPGN-i levimus ligikaudu 6 protsenti biopsiaga tõestatud GN-ga patsientidest [6,24], kusjuures levimus on viimase kümnendi jooksul märkimisväärselt vähenenud, tõenäoliselt põhihaiguste parema ravi tõttu. Hiina aruande kohaselt moodustas MPGN vaid umbes 1 protsendi primaarsest GN-st [3] ja hiljutises retrospektiivses USA uuringus 1228 neerubiopsia kohta primaarse GN-ga patsientidelt 1,2 protsenti täiskasvanutel ja 0,2 protsenti noortel täiskasvanutel (20–39 aastat) leiti MPGN [25]. Teises USA uuringus teatati MPGN vanuse ja soo järgi kohandatud esinemissagedusest 0,1–0,6 100.{23}} elaniku kohta aastatel 1974–2003 [21].

6.4. Keskkonnamõjurid

MPGN võib jagada seisunditeks, mis on segatud krüoglobulineemiaga või ilma. Krüoglobulineemiaga MPGN areneb tõenäoliselt koos C-hepatiidi infektsioonidega (70–90 protsenti patsientidest) või muude infektsioonidega, st bakteriaalse endokardiidiga või B-hepatiidiga. Seda seostatakse ka süsteemsete veresoonte haigustega, st SLE või pahaloomuliste kasvajatega. Krüoglobulineemiata MPGN-i seostatakse teiste bakteriaalsete infektsioonidega, st endokardiit või abstsess, nakatunud ventrikulaarne šunt või viirusinfektsioonid, st HBV, HCV, HGV, HIV ja Hantavirus. Seda võib leida ka koos teiste haigustega, nagu SLE, hüpokomplementeemia vaskuliit ja pahaloomulised kasvajad. Teised levinud põhjused on pärilikud ja omandatud komplemendi puudused.

7. Kokkuvõte

IgG klassi autoantikehasid võib leida mitmes primaarse glomerulonefriidi vormis ja need näivad olevat patogeneesi jaoks ülimalt olulised, mistõttu võib neid haigusi pidada autoimmuunse päritoluga haigusteks. Autoantikehad on suunatud kas glomerulaarses kimpus olevatele molekulidele, nagu GBM GP-s ja podotsüütidele MN-is, või immuunsüsteemi komponentidele, nagu C3 konvertaas MPGN-is ja IgA IgAN-is.(IgA nefriit). Diagnostikatavade ja klassifitseerimise vaidlused muudavad võrdlevad epidemioloogilised uuringud häguseks, kuid riigiti näivad esinemissageduste vahel suured erinevused ning aja jooksul näivad nii geneetilised tegurid kui ka infektsioonid olevat olulised, kuid endiselt puuduvad kindlad viited muude keskkonnategurite rolli kohta. .

Kodusõnumid
• Autoantikehad on olulised glomerulonefriidi patogeneesis.
• MN ja anti-GBM haiguse korral on autoantikehad suunatud neerus olevate komponentide vastu.
• MPGN-is ja IGAN-is(IgA nefriit)autoantikehi leitakse immuunsüsteemi komponentide ehk komplemendi ja Ig molekulide vastu.
• Biopsia võtmise erinevad näidustused eri riikides muudavad eri riikide tulemuste võrdlemise keeruliseks.
• Biopsiapõhiste uuringute põhjal arvutatud epidemioloogilised näitajad on Euroopa ja Hiina võrdlemisel väga sarnased, kuid väga erinevad USA-s tehtud uuringutest.

Saatja: 'Autoimmuunsed neeruhaigused' pooltMårten Segelmark, Thomas Hellmark ⁎

---Autoimmunity Reviews 9 (2010) A366–A371 DOI:10.1016/j.autrev.2009.11.007

Viited

[1] Haas M, Spargo BH, Wit EJ, Meehan SM. Ägeda haiguse etioloogiad ja tagajärjedneeru-puudulikkus vanematel täiskasvanutel: aneeru-259 juhtumi biopsia uuring. Am J Kidney Dis 2000;35(3):433–47.
[2] Wang HL, Chen SJ, Zhang LN, Zhi LM, Dong DC, Chen QR jt. VIII faktoriga seotud antigeeni määramine glomerulaarhaiguse korral. Chin Med, J (inglise), 1983;96(2):117–20.
[3] Zhou FD, Zhao MH, Zou WZ, Liu G, Wang H. Primaarsete glomerulaarhaiguste spektri muutumine 15 aasta jooksul: uuring, milles osales 3331 patsienti ühes Hiina keskuses. Nephrol Dial Transplant 2009;24(3):870–6.
[4] Naumovic R, Pavlovic S, Stojkovic D, Basta-Jovanovic G, Nesic V.Neerudbiopsia register ühest Serbia keskusest: 20-aastane kogemus. Nephrol Dial Transplant 2009;24 (3):877–85.
[5] Rivera F, Lopez-Gomez JM, Perez-Garcia R. Kliinikopatoloogilised korrelatsioonidneeru-patoloogia Hispaanias. Kidney Int 2004;66(3):898–904.
[6] van Paassen P, van Breda Vriesman PJ, van Rie H, Tervaert JW. Õhukese basaalmembraani nefropaatia nähud ja sümptomid: prospektiivne piirkondlik uuring primaarse glomerulaarhaiguse kohta - LimburgNeerudregister. Kidney Int 2004;66 (3):909–13.
[7] Fuiano G, Mazza G, Comi N, Caglioti A, De Nicola L, Iodice C jt. Praegused näidustusedneeru-biopsia: küsimustikupõhine uuring. Am J Kidney Dis 2000;35(3):448–57.
[8] Hudson B, Wieslander J, Butkowski R, Langeveld J, Wisdom B, Noelken M. Kollageeni IV globulaarse domeeni molekulaarsed omadused: Goodpasture'i antigeeni krüptilised omadused. In: Shibata S, toimetaja. Keldri membraanid. Elsevier; 1985. Lk. 219–26. 0 toim.
[9] Segelmark M, Hellmark T, Wieslander J. Anti-glomerulaar-basaalmembraani antikehade spetsiifilisuse, tiitri ja afiinsuse prognostiline tähtsus Goodpasture'i tõve puhul. Nephron Clin Pract 2003;94(3):c59–68.
[10] Lerner RA, Glassock RJ, Dixon FJ. Glomerulaarse basaalmembraanivastase antikeha roll inimese glomerulonefriidi patogeneesis. J Exp Med 1967; 126: 989–1004.

[11] Yang R, Hellmark T, Zhao J, Cui Z, Segelmark M, Zhao MH jt. Epitoobispetsiifiliste autoantikehade tasemed korreleeruvadneeru-kahjustus GBM-vastase haiguse korral. Nephrol Dial Transplant 2009;24(6):1838–44.
[12] Hellmark T, Segelmark M, Unger C, Burkhardt H, Saus J, Wieslander J. Kliiniliselt olulise kollageeni IV immunodominantse piirkonna tuvastamine Goodpasture'i tõve korral. Kidney Int 1999;55(3):936–44.
[13] Hudson BG, Tryggvason K, Sundaramoorthy M, Neilson EG. Alporti sündroom, Goodpasture'i sündroom ja IV tüüpi kollageen. N Engl J Med 2003;348(25):2543–56.
[14] Borza DB, Bondar O, Colon S, Todd P, Sado Y, Neilson EG jt. Goodpasture'i autoantikehad paljastavad krüptilised epitoobid, eraldades selektiivselt autoantigeenikompleksid, millel puudub struktuurne tugevdus: uued mehhanismid immuunsüsteemi privileegi ja autoimmuunse patogeneesi jaoks. J Biol Chem 2005;280(29):27147-54.
[15] Bolton WK, Chen L, Hellmark T, Wieslander J, Fox JW. Goodpasture'i antigeeni T-raku epitoobi poolt indutseeritud epitoopide levik ja autoimmuunne glomerulonefriit rottidel. J Am Soc Nephrol 2005;16(9):2657–66.
[16] Salama AD, Levy JB, Lightstone L, Pusey CD. Goodpasture'i haigus. Lancet 2001;358(9285):917–20.
[17] Cui Z, Zhao MH, Xin G, Wang HY. Glomerulaarse basaalmembraanivastase haigusega Hiina patsientide omadused ja prognoos. Nephron Clin Pract 2005;99(2):c49–55.
[18] Westman KW, Ericsson UB, Hoier-Madsen M, Wieslander J, Lindstedt E, Bygren PG jt. Glomerulonefriidiga seotud autoantikehade levimus, mis ei muutunud pärast kehavälist lööklaine litotripsiatneeru-calculi, kolmeaastase järelkontrolli käigus. Scand J Urol Nephrol 1997;31(5):463–7.
[19] Donaghy M, Rees AJ. Sigarettide suitsetamine ja kopsuverejooks glomerulonefriidi korral, mis on põhjustatud glomerulaarse basaalmembraani autoantikehadest. Lancet 1983;2:1390–3.
[20] Tumlin JA, Madaio MP, Hennigar R. Idiopaatiline IgA nefropaatia: patogenees, histopatoloogia ja ravivõimalused. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2(5):1054–61.
[21] Kanwar YS, Farquhar MG. Endoteeli ja epiteeli eraldumine glomerulaarsest basaalmembraanist, mis on tekkinud neuraminidaasi neerude perfusiooni teel. Lab Invest 1980;42:375–84.
[22] Galla JH. IgA nefropaatia. Kidney Int 1995;47(2):377–87.
[23] Narita I, Gejyo F. IgA1 hälbiva glükosüülimise patogeneetiline tähtsus IgA nefropaatias. Clin Exp Nephrol 2008;12(5):332–8.
[24] Gesualdo L, Di Palma AM, Morrone LF, Strippoli GF, Schena FP. Itaalia kogemus riikliku registri loomiselneeru-biopsiad. Kidney Int 2004;66(3):890–4.
[25] Nair R, Walker PD. Kas IgA nefropaatia on USA-s noorte täiskasvanute seas levinum primaarne glomerulopaatia? Kidney Int 2006;69(8):1455–8.

[26] Galla JH. Molekulaargeneetika IgA nefropaatias. Nephron 2001;88(2):107–12.
[27] Komatsu H, Fujimoto S, Hara S, Sato Y, Yamada K, Kitamura K. Tonsillektoomia pluss steroidimpulssteraapia mõju IgA nefropaatia kliinilisele remissioonile: kontrollitud uuring. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3(5):1301–7.
[28] Smerud HK, Fellstrom B, Hallgren R, Osagie S, Venge P, Kristjansson G. Gluteenitundlikkus IgA nefropaatiaga patsientidel. Nephrol Dial Transplant 2009;24(8):2476–81.
[29] Jacob S, Hery M, Protois JC, Rossert J, Stengel B. Orgaanilise lahusti kokkupuute mõju kroonilise neeruhaiguse progresseerumisele: GN-PROGRESS kohordiuuring. J Am Soc Nephrol 2007;18(1):274–81.
[30] Ponticelli C. Membraanne nefropaatia. J Nephrol 2007;20(3):268–87.
[31] Heymann W, Hackel DB, Harwood S, Wilson SG, Hunter JL. Nefrootilise sündroomi tekitamine rottidel Freundi adjuvantide ja roti neerususpensioonide abil. Proc Soc Exp Biol Med 1959; 100 (4): 660–4.
[32] Beck Jr LH, Bonegio RG, Lambeau G, Beck DM, Powell DW, Cummins TD jt. M-tüüpi fosfolipaasi A2 retseptor sihtantigeenina idiopaatilise membraanse nefropaatia korral. N Engl J Med 2009;361(1):11–21.
[33] Choi IJ, Jeong HJ, Han DS, Lee JS, Choi KH, Kang SW jt. 4 514 juhtumi analüüsneeru-biopsia Koreas. Yonsei Med J 2001;42(2):247–54.
[34] Schena FP, Alpers CE. Membranoproliferatiivne glomerulonefriit ja krüoglobulineemiline glomerulonefriit. Põhjalik kliiniline nefroloogia. Edinburgh: Mosby; 2007.
[35] Razukeviciene L, Bumblyte IA, Kuzminskis V, Laurinavicius A. Membranoproliferatiivne glomerulonefriit on Leedus endiselt kõige sagedasem glomerulonefriit. Clin Nephrol 2006;65(2):87–90.
[36] Pickering MC, Cook HT. Tõlke mini-arvustuste seeria komplemenditeguri H kohta:neeru-komplementfaktoriga H seotud haigused: uudsed arusaamad inimestelt ja loomadelt. Clin Exp Immunol 2008;151(2):210–30.
[37] Walker PD. Tihe ladestushaigus: uued teadmised. Curr Opin Nephrol Hypertens 2007;16(3):204–12.
[38] Joshi K, Nada R, Minz M, Sakhuja V. Korduv glomerulopaatianeeru-allograft. Transplant Proc 2007;39(3):734–6.
[39] Berger SP, Daha MR. Täiendus glomerulaarkahjustuse korral. Semin Immunopathol 2007;29(4):375–84.
[40] Strife CF, McEnery PT, McAdams AJ, West CD. Membranoproliferatiivne glomerulonefriit koos glomerulaarse basaalmembraani kahjustusega. Clin Nephrol 1977;7(2):65–72.