Mis moodustab kaitsva immuunsuse pärast kollapalaviku vaktsineerimist? 3. osa

5. YF-i ennetamine

YF-i vastu on olemas ohutu ja tõhus vaktsiin, mis töötati esmakordselt välja 1937. aastal, kasutades elusat nõrgestatud YF-i viiruse tüve (17D), millele järgnes YF-i vaktsiini tootmise alamtüvesid (17D-204, 17DD ja 17D{{7) kasutades. }}) 17D [1,23].

Viimasel ajal on paljudel inimestel olnud muret uue koroonaviiruse vaktsiini pärast ja levivad isegi kuulujutud, et vaktsineerimine põhjustab mälukaotust. Nendel väidetel pole aga teaduslikku alust. Vastupidi, teaduslikud uuringud näitavad, et vaktsineerimine ei mõjuta negatiivselt mälu, kuid võib meid kaitsta haiguste eest ja isegi tugevdada meie keha immuunsust.

Vaktsiinid on väga tõhus viis haiguste ennetamiseks, võimaldades meie kehal toota haiguste vastu võitlemiseks antikehi. Vaktsiine süstides saame aktiveerida organismi immuunsüsteemi ja lasta organismil toota teatud haiguste vastu antikehi, vähendades seeläbi tunduvalt haigestumise riski. Eriti praeguses epideemiaolukorras on COVID-i vastu vaktsineerimisel{0}} väga oluline roll viiruse leviku tõkestamisel, tervise kaitsmisel ja sotsiaalse stabiilsuse säilitamisel.

Samas ei kahjusta vaktsineerimine mälu. Kui me ei lase end vaktsineerida, võime põdeda haigust, mis mõjutab meie mälu. Haigus mõjutab meie füüsilist tervist, aga ka meie mõtlemist ja kognitiivseid võimeid. Vaktsineerimine võib tõhusalt ennetada haigusi ning hoida meie keha ja aju tervena.

Seetõttu peaksime end ja ümbritsevaid kaitsma aktiivselt vaktsineerima. Samal ajal peaksime oma füüsilise ja vaimse tervise säilitamiseks pöörama tähelepanu ka heade eluharjumuste säilitamisele, sealhulgas heale toitumisele, piisavale unele, mõõdukale liikumisele jne. Nende jõupingutuste abil saame elada tervemat ja õnnelikumat elu, ilma et peaksime muretsema vaktsiinide pärast, mis meie mälu negatiivselt mõjutavad. On näha, et me peame parandama mälu ja Cistanche deserticola võib oluliselt parandada mälu, sest Cistanche deserticola on traditsiooniline Hiina ravimmaterjal, millel on palju ainulaadseid toimeid, millest üks on mälu parandamine. Cistanche deserticola efektiivsus tuleneb selles sisalduvatest mitmetest aktiivsetest koostisosadest, sealhulgas parkhape, polüsahhariidid, flavonoidglükosiidid jne. Need koostisosad võivad mitmel viisil edendada aju tervist.

Klõpsake teada, kuidas ajufunktsiooni parandada

17D töötati välja reesusmakaakide, hiirte ja kanade virulentsest tüvest (Asibi) mööda minnes, mis põhjustas mutatsioone nii struktuurseid kui ka mittestruktuurseid valke kodeerivates geenides, mis viis selle virulentsuse kadumiseni [24].

17D E-valk sisaldab enamikku mutatsioone võrreldes teiste viirusvalkudega ning arvestades, et E-valk vastutab viiruse kinnitumise ja sulandumise eest ning seda peetakse antikehade peamiseks sihtmärgiks, mängivad selle valgu mutatsioonid 17D nõrgestamisel olulist rolli. [8,24].

The vaccine is administered intramuscularly or subcutaneously to adults traveling to endemic areas or periodically in response to outbreaks, and to children (>üheksa kuu vanuselt) läbi rutiinse lapseea immuniseerimise, kusjuures 80% ja 100% vaktsineeritutest tekkisid nAb-d vastavalt 10 päeva ja üks kuu pärast immuniseerimist [21, 25].

Vaktsiini intradermaalsel või subkutaansel manustamisel ei ole ohutuse ja kaitsva immuunsuse erinevusi täheldatud [26].

Arvestades tõendeid selle kohta, et YF-i vaktsiini ühekordne esmane annus võib tagada eluaegse immuunsuse, ei ole revaktsineerimine, mis on varem manustatud 10-aastase intervalliga esmasest annusest, enam vajalik, välja arvatud riskirühma kuuluvate populatsioonide hulgas, näiteks immuunpuudulikkusega või immuunsupressiooniga patsiendid. 1].

Population YF vaccination coverage of >WHO soovitab haiguspuhangute ennetamiseks ja tõrjumiseks 80%, kuid YF-i vaktsiiniga hõlmatus jääb haiguspuhangute vältimiseks liiga madalaks, eriti tugevalt linnastunud piirkondades [5].

Hiljutiste haiguspuhangute tõttu on üha suurem vajadus YF-i vaktsiinivarusid laiendada, kuna praegune YF-i vaktsiini varu ei ole piisav, et tagada haiguspuhangude ajal tõhus kaitse [1,4,21].

Vastuseks on WHO soovitanud kasutada osaannuseid, mida on kasutatud Kongo Demokraatlikus Vabariigis ja Lõuna-Ameerikas epideemiate tõrjeks, ning uuringud on näidanud, et immunogeensus on samaväärne standardse täisdoosi immunogeensusega [1, 27, 28]. Immuunvastuseid YF-i vaktsiini osaannustele ei ole aga veel täielikult mõistetud.

6. YF vaktsiinist põhjustatud immuunvastuse kogus ja kvaliteet

YF-i vaktsiin kutsub esile kaasasündinud ja adaptiivse immuunvastuse mitu efektorharu [29-34. Varajane kaasasündinud immuunvastus YF-i vaktsiinile võib pakkuda kaitset virulentsete viiruste eest ning määrab ka adaptiivse immuunvastuse tugevuse ja kvaliteedi [35]. Vaktsineerimisel nakatab 17D dendriitrakke (DC), kus toimub minimaalne mööduv viiruse replikatsioon [35,36].

Nendel rakkudel ja nende alamrühmadel (müeloidne ja plasmatsütoid) aktiveeruvad mitmed Toll-sarnased retseptorid (TLR2, TLR7, TLR8 ja TLR9), mis põhjustab põletikueelsete tsütokiinide (sh interferoon-alfa) tootmist, mis kutsuvad esile viirusevastase vastuse, stimuleerib segatud T-abistaja 1- ja T-abistaja 2 rakuprofiil ning reguleerivad B-raku vastuseid [35,36]. DC toimib ka antigeeni esitlevate rakkudena. Nad töötlevad ja esitavad T-raku retseptoritele sisestatud 17D epitoope [35].

Hiljutises uuringus teatati, et YFV-spetsiifilised mälu-CD 4+ T-rakud esinesid vaktsineerimata isikute hulgas, kuid viiruse/viiruse antigeenidega kokkupuutel värvatakse haruldased ja paremini reageerivad T-rakud uue patogeeni vastu, samas kui juba olemasolevad YFV-spetsiifilised T-rakud. Madala kloonide mitmekesisusega T-rakkude populatsioonid laienevad piiratud määral [14].

Teised uuringud on näidanud, et YF-i vaktsiin kutsub esile tugeva varajase efektor-CD {{0}} T-raku vastuse, kusjuures YFV-spetsiifilised mälu-T-rakud on aastaid pärast vaktsineerimist uuritud isikutel hõlpsasti tuvastatavad, kuigi paljudel sagedustel (st 0 –100 rakku miljoni CD 4+ T-raku kohta) [38,39,41–43].

Umbes 14 päeva pärast vaktsineerimist aktiveeruvad kogu CD 8+ T-rakud, läbivad kloonide laienemise ja diferentseeruvad efektor-CD 8+ T-rakkudeks, mis levivad kogu kehas nakkuse kontrollimiseks [38,44] .

Efektor-CD 8+ T-rakud diferentseeruvad seejärel keskmälu- ja efektormälu T-rakkudeks (st nelja nädala jooksul pärast vaktsineerimist) ning jäävad tuvastatavaks aastakümneteks [38,44], mida kinnitas uuring, mis teatas piisava pikaajalise vaktsineerimise võimalusest. tähtajaline immuunsus pärast vaktsineerimist, arvestades funktsionaalselt pädeva YF-spetsiifilise mälu T-rakkude kogumi olemasolu 18 aastat pärast vaktsineerimist [29].

Samamoodi jäid mälu T-rakud tuvastatavaks kaheksa aastat pärast vaktsineerimist YF vaktsiini fraktsioneerivate annustega ja need rakulise immuunsuse markerid korreleerusid positiivselt nAbs tasemetega.

Need osaannuse poolt esile kutsutud rakulised immuunvastused olid võrreldavatel tasemetel YF vaktsiini standardse täisdoosi tekitatud tasemega [45]. Rakulise immuunsuse kohta YF vaktsiini suhtes on olnud teisi vastuolulisi andmeid. Näiteks on uuringud teatanud efektormälu CD4+, CD8+ T-rakkude ja interferooni- + CD8+ T-rakkude taseme langusest pärast esmast vaktsineerimist, mis viitab vajadusele revaktsineerimiseks [30,46].

6.2. Humoraalne immuunsus

IgM vahendab varajast mälu B-rakkude vastust, mis ilmneb ~7–14 päeva pärast esmast vaktsineerimist ja mida saab tuvastada kuni 1–4 aastat pärast vaktsineerimist [47]. IgM-i püsivust on seostatud varem alguse saanud vireemia või kõrgemate nAb-de tiitritega [35,47]. Teisest küljest areneb IgG aeglaselt (st esimese vaktsineerimiskuu jooksul) ja võib kesta kuni 40–60 aastat pärast vaktsineerimist [15,35] (joonis 5).
A recently published review has summarised humoral immunity in adults and children who have received full-dose vaccination [1]. Seropositivity rates among adults were>90% ja jäi vahemikku 67% kuni 97%, viie aasta jooksul ja rohkem kui 10 aastat pärast vaktsineerimist, samas kui lastel oli seropositiivsuse määr vahemikus 87% kuni 100% ja vahemikus 28% kuni 76% esimese vaktsineerimise ajal. aasta ja pikem kui või võrdne 1–10 aastat pärast vaktsineerimist [29,32–34,48–53]. Täiskasvanutega võrreldes muunduvad lapsed serokonversiooniks madalama kiirusega ja neil on aastate jooksul suurem nAbs-i tiitrite langus, mis viitab vajadusele selles vanuserühmas YF-i vaktsiini kordusdoosi järele. Sellegipoolest on saadaolevaid andmeid vähe ja neid järeldusi ei saa üldistada, kuna uuringud olid piiratud ja heterogeensed proovide ja vaktsiinide käitlemise, kasutatud vaktsiinitüve tüübi ja kasutatud seropositiivsuse piirväärtuste osas [1,31].

Seoses immunogeensusega pärast vaktsineerimist YF-i vaktsiini osaannustega, oli serokonversiooni määr suurem kui 87% või võrdne sellega osalejatel, kes said 1/100, 1/50, 1/10, 1/5 ja 1/3 YF vaktsiini annustest. , suurem või võrdne 92%, suurem või võrdne 97%, suurem või võrdne 95% ja suurem või võrdne 98%, mis kestis kaheksa kuni 10 aastat pärast vaktsineerimist. Need serokonversiooni määrad olid suhteliselt sarnased osalejate omadega, kes said standardset täisannust, mis oli 95% või suurem [54]. nAb-sid peetakse YF-i vaktsineerimise järgseks kaitse esmaseks korrelaadiks.

Avaldatud andmed immuunvastuste kohta pärast YF-i vaktsineerimist on kvantifitseerinud ainult YF-viirusespetsiifilisi nAb-sid, kasutades kas mikroneutraliseerimist antikehade tuvastamiseks või PRNT-d, mis näitavad kas 90% PRNT, 80% PRNT või 50% PRNT tiitreid, kusjuures tiitreid peetakse 1-st 10-st. kaitse [1,31]. Kuigi PRNT mikroneutraliseerimise testid on vaktsineerimisjärgse antikehade tiitri neutraliseerimise aktiivsuse hindamisel olulised, hindavad need ainult piiratud humoraalseid omadusi [55]. Lisaks on näidatud, et mõnedel vaktsineeritud isikutel, kellel ei teki nAb-sid, võib korduvvaktsineerimisel või infektsiooniga kokkupuutel tekkida sekundaarne immuunvastus [56,57].

Antikehade fragmendi antigeeni siduvate (Fab) piirkondade samaaegne seondumine patogeenide või nakatunud rakkude pinnal ekspresseeritud võõrantigeenidega ja antikeha fragmendi kristalliseeritava (Fc) osa Fc gamma retseptoritega (Fc Rs), mida ekspresseerib immuunsüsteem rakud, käivitavad antikehade efektorfunktsioonid, mis kõrvaldavad patogeenid, nagu antikehast sõltuv rakuline tsütotoksilisus (ADCC), antikehast sõltuv rakuline fagotsütoos (ADCP), antikehast sõltuv komplemendi ladestumine (ADCD) [58] (tabel 1).

Nende funktsioonidega antikehadel võib olla, kuid ei pruugi olla neutraliseerivat toimet ja need võivad ära tunda teisi patogeeni valke, mis ei osale peremeesrakku sisenemises [55]. Kimäärse Jaapani entsefaliidivaktsiiniga (JE-CVax) vaktsineeritud ja surmava YFV-ga nakatatud hiirte immuunvastust hindav uuring näitas, et JE-Cvax võib annusest sõltuval viisil indutseerida YFV-spetsiifilisi antikehi, mis vahendavad ADCC-d [59]. Sellegipoolest puuduvad uuringud, mis oleks iseloomustanud YF-i vaktsiini poolt indutseeritud antikehade efektorfunktsiooni inimestel.

Antikehade võime indutseerida efektorfunktsioone sõltub ka antikeha isotüübist, alamklassist ja glükosüülimisest [55]. Mõned vaktsiinist indutseeritud polüklonaalsed antikehad võivad kas töötada koostöös, mille tulemuseks on funktsionaalsem Fc efektorprofiil, või võivad üksteisega konkureerida, takistades seega Fc efektori funktsioone. Seda on kirjeldatud HIV vaktsiini uuringutes, kus VAX003 vaktsineerimine põhjustas nõrga immuunvastusega IgG4 alamklassi antikehade taseme tõusu, mis konkureerivad antigeeni hõivamise pärast, blokeerides seega Fc efektorfunktsioonid, samas kui RV144 vaktsineerimine põhjustas kõrgenenud IgG4 alamklassi vastuste ja tugevate immuunvastuse3 tasemete. samuti võib see indutseerida ADCC, ADCP ja antikehade poolt vahendatud NK-rakkude aktivatsiooni [55].

Antikeha glükosüülimine määrab spetsiifilised antikeha efektorfunktsioonid, muutes antikeha Fc piirkonna struktuuri (N-glükaani lisamise kaudu spetsiifilistele asparagiinijääkidele Fc sektsioonis) [60,61] Suurem osa infektsiooniga seotud immuunprofiilidest on keskendunud IgG Fc glükosüülimisele ja seal on tõendeid selle kohta, et IgG Fc glükosüülimine võib pärast gripi- ja teetanusevastast vaktsineerimist muutuda ja seega mängib see olulist rolli kaitsva immuunsuse kujundamisel [61].

While the YF vaccine is considered highly successful with high seroconversion rates, other factors have been associated with lower seroconversion rates or vaccine failures. These include age (i.e., the premature waning of protection among vaccinated infants between the ages of nine and 12 months and the elderly >60 aastat), kokkupuude teiste lapseea vaktsiinidega, nagu leetrid, mumps ja punetised (MMR), ja geograafilised piirkonnad, eriti YF endeemilised riigid [1, 66, 67]. Uuring näitas, et pärast YF17D-ga vaktsineerimist oli endeemilistes piirkondades elavatel inimestel immuunvastus nõrgenenud, võrreldes mitteendeemilistes piirkondades elavate inimestega [67].

7. Uurimislüngad

Puuduvad uuringud, mis oleksid andnud üksikasjaliku iseloomustuse YF-i vaktsiinist põhjustatud kaitsva immuunsuse kohta nAb-de puudumisel või olemasolul. Nagu näitasid uuringud, milles hinnati malaaria, HIV ja SARS-CoV-2 vaktsiinikandidaate või infektsioonijärgseid immuunvastuseid, võivad antikehad peale neutraliseerimise kaasata ka Fc R-e või komplemendisüsteemi, et kutsuda esile mitmeid Fc-efektori funktsioone, millel on tugev. ennustatud kaitse nakkuse eest [55, 68, 69]. Vaktsiinist põhjustatud immuunvastuste hindamise süsteemi seroloogiat ei tehta rutiinselt, hoolimata selle võimest pakkuda terviklikku lähenemisviisi humoraalsete immuunvastuste mitmekesisuse hindamiseks, mis võib aidata teavitada vaktsiini väljatöötamist ja kohaletoimetamist. ja doseerimine.

Biofüüsikaliste antikehade omaduste hindamine pärast YF vaktsineerimist ja sellega seotud riskitegurid, sealhulgas vanus, peremeesorganismi geneetika, geograafilised tingimused (st endeemilised vs mitte-endeemilised piirkonnad) ja kaasinfektsioonid, võiksid aidata luua tervikliku maastiku humoraalsest immuunvastusest ja paremini mõista Lisaks on YF-i vaktsiini praeguse nappuse ja fraktsioneeriva annustamise poole püüdlemisega – mille tõendid põhinevad üksnes YF-viiruse spetsiifiliste neutraliseerivate antikehade kvantifitseeritud tiitritel [54] – andmetel, mis hindavad YF-i vaktsiinist põhjustatud rakulist immuunsust. seda annustamisskeemi on vaja. T-rakkude ja mälu B-rakkude vastused ennustavad humoraalse immuunvastuse kvaliteeti ja kvantiteeti.

Siiski jääb ebaselgeks, kas ja kuidas rakuline immunogeensus kaitseb YF-viiruse nakkuse eest. Vaja on andmeid, mis kirjeldavad rakulise immuunvastuse ulatust ja kestust, eriti fraktsioneerivate vaktsiiniannuste korral, samuti rakulise ja humoraalse immuunvastuse vahelist korrelatsiooni pärast seda vaktsineerimisrežiimi. Lisaks võib nii humoraalse kui ka rakulise immuunsuse parem mõistmine pärast vaktsineerimist aidata ennustada pikaajalisi immuunvastuseid, ilma et oleks vaja andmeid koguda pika jälgimisperioodi jooksul.

Autor Kaastööd: JM, kirjutamine-originaalkavandi ettevalmistamine; JM, DK, TL ja GMW, kirjutamine, ülevaatamine ja toimetamine. Kõik autorid on käsikirja avaldatud versiooni läbi lugenud ja sellega nõustunud.

Rahastamine: JM-i, TL-i ja GMW-d toetab Wellcome Trusti stipendium [grandi number 220991/Z/20/Z]. DK-d ja GMW-d toetavad ka Oak Foundationi stipendium ja Wellcome Trusti stipendium[grandi number {{2} }Z_16_Z]. TL on Jenneri uurija.

Institutsioonilise läbivaatamise nõukogu avaldus: Ei kohaldata.

Teavitatud nõusoleku avaldus: Ei kohaldata.

Andmete kättesaadavuse avaldus: selles uuringus uusi andmeid ei loodud ega analüüsitud. Andmete jagamine selle artikli puhul ei kehti.

Huvide konflikt: autorid ei deklareeri huvide konflikti. Rahastajatel ei olnud ülevaate kirjutamisel mingit rolli.

Viited

1. Staples, JE; Barrett, ADTT; Wilder-Smith, A.; Hombach, J. Andmete ja teadmiste lünkade ülevaade kollapalaviku vaktsiinist põhjustatud immuunsuse ja kaitse kestuse kohta. NPJ Vaccines 2020, 5, 54. [CrossRef] [PubMed]

2. Gardner, CL; Ryman, KD Kollapalavik: uuesti esile kerkiv oht. Clin. Lab. Med. 2010, 30, 237–260. [CrossRef] [PubMed]

3. Maailma Terviseorganisatsioon. Vaktsiinid ja vaktsineerimine kollapalaviku vastu: WHO seisukoht, juuni 2013-Recommendations.Vaccine 2015, 33, 76–77. [CrossRef]

4. Chen, LH; Wilson, ME Kollapalaviku kontroll: praegune epidemioloogia ja vaktsineerimisstrateegiad. Trop. Dis. Travel Med. Vaktsiinid2020, 6, 1. [CrossRef]

5. Maailma Terviseorganisatsioon. Likvideerida kollapalaviku epideemiate (EYE) strateegia 2017–2026. nädalas. Epidemiol. Rec. 2017, 92, 193–204. Saadaval Internetis: https://www.who.int/initiatives/eye-strategy (kasutatud 2. veebruaril 2021).

6. Gould, E.; Solomon, T. Patogeensed flaviviirused. Lancet 2008, 371, 500–509. [CrossRef]

7. riis, CM; Lenches, EM; Eddy, SR; Shin, SJ; Lehed, RL; Strauss, JH Kollapalaviku viiruse nukleotiidjärjestus: mõju flaviviiruse geeniekspressioonile ja evolutsioonile. Teadus 1985, 229, 726–733. [CrossRef]

8. Davis, EH; Barrett, ADT kollapalaviku viiruse ümbrise valgu struktuur-funktsioon: antikehade epitoopide analüüs. Viiruslik Immunol. 2020, 33, 12–21. [CrossRef]

9. Fernandez-Garcia, MD; Mazzon, M.; Jacobs, M.; Amara, A. Flaviviiruse infektsioonide patogenees: peremeesraku kasutamine ja kuritarvitamine. Cell Host Microbe 2009, 5, 318–328. [CrossRef]

10. Bressanelli, S.; Stiasny, K.; Allison, SL; Stura, EA; Duquerroy, S.; Lescar, J.; Heinz, FX; Rey, FA Flaviviiruse ümbrise glükoproteiini struktuur selle madala pH-ga indutseeritud membraani liitkonformatsioonis. EMBO J. 2004, 23, 728–738. [CrossRef]

For more information:19504776478nn@gmail.com