Mikrogliia adenosiini retseptorid: eelkonditsioneerimisest aktiveeritud rakkude M1/M2 tasakaalu moduleerimiseni, 1. osa

Abstraktne:

Neuronite ellujäämine sõltub gliiast, st astrogliia ja mikrogliia toest. Neuronid surevad ja mikrogliia aktiveeruvad mitte ainult neurodegeneratiivsete haiguste, vaid ka füsioloogilise vananemise korral.

Gliaalrakud on ajus oluline tugirakk ja neid on juba aastaid peetud ainult neuronite funktsiooni toetamiseks ja säilitamiseks. Viimaste aastate uuringud on aga näidanud, et gliiarakud mängivad ajus väga olulist rolli ja on tihedalt seotud erinevate neuroloogiliste funktsioonidega, sealhulgas nende mõjuga mälule.

Gliaarakud võivad toota mitmesuguseid neurotransmittereid ja neurotroofseid aineid, mis võivad otseselt või kaudselt mõjutada neuronite aktiivsust ja võrguühendusi. Hiljutised uuringud näitavad, et gliiarakkudel on väga oluline roll ka pikaajalise mälu kujunemisel ja säilitamisel.

Hiljutine uuring näitab, et gliiarakud võivad vabastada neurotransmitteri nimega D-seriin, mis võib seostuda glutamaadi retseptoritega, et soodustada neuronite vahelisi ühendusi ja teabeedastust. Lisaks võivad gliiarakud moduleerida sünaptilist plastilisust, tekitada pikaajalisi muutusi õppimis- ja mäluprotsessides ning moodustada ajus pikaajalisi säilitusjälgi.

Lisaks suudavad gliiarakud säilitada ka närvikeskkonna puhtust ja stabiilsust, eemaldades aju neuronite poolt toodetud ainevahetusjäägid ja mürgised ained. See soodustab ka aju neuroloogiliste funktsioonide head arengut ja normaalset toimimist.

Seetõttu on gliiarakud tihedalt seotud mäluga ja võivad mõjutada aju mälufunktsiooni mitmel viisil. Kuigi gliiarakke on varasemates uuringutes aastaid tähelepanuta jäetud, on inimesed nüüd järk-järgult mõistnud nende tähtsust, mis on ajufunktsiooni ja haiguste ravi põhjalikuks mõistmiseks väga oluline.

Seetõttu peaksime aktiivselt tähelepanu pöörama gliiarakkude rollile ja mõjule ajus, austama teadusuuringute tulemusi ning haarama uusi teaduslikke ja tehnoloogilisi arenguid ja ravimeetodeid, et inimese aju saaks töötada täiuslikumalt ja tervemalt. olek. On näha, et me peame parandama mälu ja Cistanche deserticola võib oluliselt parandada mälu, sest Cistanche deserticola on traditsiooniline Hiina ravimmaterjal, millel on palju ainulaadseid toimeid, millest üks on mälu parandamine. Cistanche deserticola efektiivsus tuleneb selles sisalduvatest mitmetest aktiivsetest koostisosadest, sealhulgas parkhape, polüsahhariidid, flavonoidglükosiidid jne. Need koostisosad võivad mitmel viisil edendada aju tervist.

Klõpsake nuppu Tea 10 võimalust mälu parandamiseks

Aktiveeritud mikroglia, mida kunagi peeti kahjulikuks, väljendab kahte peamist fenotüüpi: põletikuvastast ehk M1 ja neuroprotektiivset ehk M2. Neuropõletiku ehk mikrogliia aktivatsiooni korral on oluline saavutada hea M1/M2 tasakaal, st mingil hetkel tuleb M1 mikroglia kalduda M2 rakkudesse, et takistada kroonilist põletikku ja võimaldada neuronite ellujäämist.

Gvalguga seotud retseptorid üldiselt ja adenosiini retseptorid on M2-rakkude arvu suurendamise potentsiaalsed sihtmärgid. Selles artiklis kirjeldatakse mikrogliia aktiveerimise aluseks olevaid mehhanisme ja analüüsitakse, kas need rakud, mis puutuvad kokku esimese kahjustava sündmusega, võivad olla valmis eelkonditsioneerimiseks, et paremini reageerida rohkematele kahjulikele sündmustele. Adenosiini retseptorid on olulised nende osalemise tõttu eelkonditsioneerimises.

Neid võib üleekspresseerida ka aktiveeritud mikrogliiarakkudes. Siin käsitletakse adenosiiniretseptorite ja adenosiiniretseptorite ning kannabinoidide asterapeutiliste sihtmärkide poolt moodustatud komplekside potentsiaali mikrogliia poolt vahendatud neuroprotektsiooni tagamiseks.
Märksõnad: neurodegeneratsioon; vananemine; Parkinsoni tõbi; Alzheimeri tõbi; neuroprotektsioon;neuronite ellujäämine; kannabinoidid; retseptori heteromeerid.

1. Sissejuhatus

Gliiarakud on kesknärvisüsteemi (KNS) funktsionaalsuse võtmeisikud. Astrotsüüdid tegelevad rohkem neuronite energia- ja struktuurivajaduste rahuldamisega, samas kui mikrogliia funktsioon seisneb peamiselt neuronite kaitsmises kahjulike sündmuste eest, aga ka nende kõrvaldamises. rakujäänused fagotsütoosi kaudu. Astrotsüüdid kujutavad endast neuroprotektsiooni rakulist sihtmärki [1, 2], kuid selle ülevaate keskmes on mikrogliia. Mikrogliia peetakse immuunrakkudeks, mis asuvad kesknärvisüsteemis (KNS).

Mikrogliia aktiveerimine toimub närvisüsteemi arengus, terves ajus ja paljudes erinevates olukordades, alates aju hüpoksiast/isheemiast kuni neurodegeneratiivsete haiguste neuronaldeath piirkondadeni. Inimese surmajärgsete proovidega tehtud katsed näitavad mikrogliia aktivatsiooni markereid terves ajus, st inimestel, kellel puuduvad kliinilised neuroloogilised sümptomid. [3–5].

Isheemilise insuldi korral täiendavad aktiveeritud mikroglia funktsiooni verest infiltreeruvad aktiveeritud makrofaagid. Muuhulgas epilepsia või neurodegeneratiivsete haiguste korral ei mängi makrofaagid olulist rolli, välja arvatud juhul, kui hematoentsefaalbarjäär on häiritud. Kõigil neil juhtudel peetakse mikrogliia/makrofaagide aktiveerimist neuropõletikuks. Mõned autorid eelistavad rääkida mikrogliia aktivatsioonist ja lõpuks pseudopõletikust [6], kuna mikrogliia aktiveerimine ei pruugi olla seotud ühegi patoloogiaga; näiteks arenevat aju ei peeta põletikuliseks.

Tuleb märkida, et on tõendeid mikrogliia aktiveerumisest elustiili stressi tagajärjel [7]. Üks esimesi isheemiat ja mikrogliia käsitlevaid dokumente kirjeldas hipokampuses mikrogliia fagotsütoosi degenereerivate neuronite aktiveerimist ja peamise histo-ühilduvuse MHC-II kompleksi antigeenide ekspressiooni. [8].

Kui äge traumaatiline sündmus või insult põhjustab tõenäoliselt mikrogliia aktiveerumist, on aktiveeritud mikrogliat leitud ajus või patsientidel, kes põevad neurodegeneratiivseid haigusi [9], sealhulgas Parkinsoni tõbe (PD) [10, 11], Alzheimeri tõbe. (AD) [12–14] ja Huntingtoni tõbi [15,16]. Mikrogliia täpse rolli käsitlemine nendes haigustes on väljakutse, mis on suurendanud teadlikkust nende rakkude potentsiaalist, kuna neil võib olla kaks peamist fenotüüpi, mida tuntakse kui M1. ja M2, millest esimene on põletikuvastane ja teine ​​neuroprotektiivne [2].

Selle valdkonna kuldstandardiks oleks leida viis M1 mikrogliia muutmiseks M2-ks, mille lõppeesmärk on aeglustada neurodegeneratiivsete haiguste progresseerumist [17]. Mikrogliia aktivatsiooni hinnati esmalt fagotsüütilise võimekuse, immunokeemiliste uuringute ja põletikueelsete tsütokiinide vabanemise määramisega. Viimase kahe aastakümne jooksul on lisatud uusi tööriistu mikrogliia fenotüübi (M1, M2 ja vahepealsed fenotüübid) iseloomustamiseks molekulaarsel tasemel. Need uued tööriistad võtavad peamiselt arvesse nende valkude ekspressiooni, mille olemasolu ühes fenotüübis on rikkalik ja teises vähe (vt [18]).

Praegu tuntakse neid M1- või M2-markeritena ja märkimisväärne hulk neist on identifitseeritud kaubanduslike ad hoc-antikehadega, mis on juba saadaval, et tuvastada ekspressiooni isegi looduslikest allikatest (nagu ajulõigud).

Aktiveeritud mikrogliia polarisatsiooniga seoses on tekkinud vaidlusi, mis on isegi viinud M1- ja M2-rakkude olemasolu eitamiseni. [19]. On oletatud, et aktiveeritud makrofaagide ja mikrogliia fenotüüp koosneb kattuvate funktsioonide ja markeritega rakkude repertuaarist [20]. Kuid M1 / ​​M2 nomenklatuur on olnud ja on tänapäeval põhiline nii makrofaagide kui ka mikrogliia uurimisvaldkondades. Tuleb märkida, et M2 makrofaagid või mikrogliia saab jagada 2a, 2b, 2c ja 2d alla (ülevaateks vt [21–26]).

Näiteks hiljutine aruanne näitab, et interleukiini-4-ravi käigus tekkinud M{0}}viltu mikrogliia siirdamine viis seljaajukahjustuse (SCI) mudelis motoorsete funktsioonide märgatava taastumiseni. Autorid jõudsid järeldusele: "Meie tulemused näitasid, et IL-4 stimulatsiooniga saadud M2 mikrogliia võib olla paljulubav kandidaat SCI rakutransplantatsiooniteraapias" [27].

G-valguga seotud retseptorid (GPCR-id) moduleerivad mikrogliia aktivatsiooni sündmusi. Selles ülevaates oleme valinud GPCR-ide alamperekonna, nimelt adenosiini retseptorid (AR-id), kuna need on olulised mikrogliia funktsiooni osalised ja kuna on olemas AR-le suunatud ravimid, mis on hiljuti heaks kiidetud neurodegeneratiivsete haiguste raviks (vt allpool).

2. Purinergilised P1 ja P2 retseptorid

Purinergilised närvid avastas surnud prof Geoffrey Burnstock, tõeliselt inspireeriv teadlane [28–30]. Puriini nukleotiidi ATP võivad vabastada närvisüsteemi erinevad rakud (vt [31]); mõnedes neuronites võib see aga salvestunud vesiikulites ja stiimuli toimel vabaneda (vt ajaloolist perspektiivi [32]).

Peale selle, et see toimib neurotransmitterina, avaldab rakuvälisesse keskkonda eralduv ATP mitmesuguseid toimeid inimkeha igas süsteemis. Neid toiminguid vahendavad nn P2 purinergikretseptorid, mis paiknevad reageeriva raku pinnal.

P2-retseptoreid on kahte tüüpi, need on ligandiga seotud ioonikanalid, mille moodustavad seni avastatud seitsme erineva subühiku homotrimeerid või heterotrimeerid (P2X1 kuni P2X7) [33] ja kaheksaliikmelised GPCR-id, mida tuntakse kui P2Y [34]. Peaaegu igal inimkeha rakul, näiteks neerus [35] või kopsus [36], on üks või mitu neist retseptoritest.

See artikkel ei keskendu P2, vaid P1 (või adenosiini) retseptoritele, mis tunnevad ära nukleosiidi derivaadi, adenosiini, mis on toodetud pärast ATP rakuvälist lagunemist. Alladenosiini retseptoreid ekspresseeritakse inimese ajus, kuid sõltuvalt konkreetsest piirkonnast erineval tasemel (tabel 1). Huvitav on see, et kõigi adenosiini retseptorite tüüpide mRNA transkriptide ekspressioon on basaalganglionides kõrgem.

Ekstratsellulaarne ATP lagundatakse ektonukleotidaaside poolt, saades AMP, mis on ekto-50nukleotidaasi (CD73) substraat, mille reaktsiooniproduktiks on adenosiin (rakuväline). Rakusisene adenosiin osaleb paljudes metaboolsetes protsessides. Tõepoolest, adenosiini saab rakkudest rakuvälisesse keskkonda vabastada ja vastastikku omastada, et lõpuks anaboolsete radade kaudu ATP uuesti sünteesida.

Samuti on ekto-adenosiindeaminaasi abil võimalik ekstratsellulaaradenosiin muundada ekstratsellulaarseks inosiiniks [37–42]. Ühest küljest toimib adenosiin neuronites paiknevatele P1 retseptoritele, kuid ei vabane sünaptiliste vesiikulite kaudu; Seetõttu ei peeta seda neurotransmitteriks, vaid neuromodulaatoriks. Teisest küljest ekspresseeritakse P1-retseptoreid peaaegu kõigis inimkeharakkudes, sealhulgas mikrogliarakkudes.

P1 või adenosiini retseptorid kuuluvad G-valguga seotud retseptorite (GPCR) superperekonda. Seni on avastatud neli: A1, A2A, A2B ja A3. A1 ja A3 seostuvad Gi-ga, inaktiveerides seega adenülaattsüklaasi ja alandades rakusisest cAMP taset. A2A ja A2B seostuvad G-ga, aktiveerides seega adenülaattsüklaasi ja suurendades rakusisest cAMP taset.

Seetõttu reguleerib adenosiini retseptori (AR) aktiveerimine proteiinkinaasi A aktiivsust (PKA). Lisaks võib PKC aktiveerida A2B retseptori poolt vahendatud intratsellulaarse kaltsiumimobilisatsiooni kaudu [43–45] ja mõjutada võib ka teisi teid, nt mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaasi (MAPK) rada. Lõpuks mõjutab AR-idel adenosiin toimiv toime ioonivoogusid erinevalt [46].

Tuleb märkida, et GPCR-id võivad interakteeruda, põhjustades heteromeere, mille funktsioon erineb interakteeruvate retseptorite omast [47]. On mitmeid näiteid AR-de poolt moodustatud heteromeeridest; nad võivad üksteisega suhelda, näiteks moodustada A1-A2A ja [48–51] A2A-A2B komplekse [52,53] või teiste GPCR-superperekonna liikmetega, moodustades näiteks A2A-CB1 või A2A-CB2 kompleksid [54–56].

On kindlaid tõendeid AR-i sisaldavate heteromeeride olulisuse kohta mikrogliiaaktivatsiooni moduleerimisel ja terapeutiliste sihtmärkidena neurodegeneratiivsete haiguste vastu võitlemisel [57].

Mitokondrite homöostaas neuronites on neurodegeneratsiooni vältimise võtmetegur [58]. Vaatamata sellele, et GPCR-id arvatakse toimivat vastusena ekstratsellulaarsetele stiimulitele, võib neid leida ka mitokondritest [59–61], kus nad võivad osaleda oksüdatiivse koormuse ja mitokondriaalse jõudluse kontrollis.

Tulevik näitab, kas GPCRsiini neuronaalsed ja/või gliaalsed mitokondrid võivad olla neurodegeneratiivsete haiguste vastu võitlemise terapeutilised sihtmärgid. Huvitaval kombel väheneb neurodegeneratiivsete haiguste risk pärast looduslike adenosiiniretseptori antagonistide, nimelt teofülliini (tee) ja kofeiini (kohvi- ja koolajoogid) tarbimist [62–77].

For more information:1950477648nn@gmail.com