D3-vitamiini puudus põhjustab immuunsuse häireid koos tugeva väsimuse ja depressiooniga mitmesuguste haiguste korral

ANNA DOROTHEA HÖCK

Sisehaiguste büroo, Köln, Saksamaa

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Abstraktne

Hiljutised immuunandmed D3-vitamiini vaeguse kohta aitavad paremini mõista kroonilisi väsitavaid haigusi, nagu autoimmuunhaigused, vähk ja kroonilise väsimuse sündroom (CFS). D3-vitamiini rada aktiveerib stress ja see nõuab rakkude ja immuunsüsteemi nõuetekohaseks toimimiseks piisavaid hüdroksüvitamiini D3 prekursor-25- varusid. D3-vitamiini vaeguse korral väheneb antimikroobse peptiidi katelitsidiini sekretsioon, mis põhjustab auto/ksenofagia halvenemist. Selle tulemusena muutuvad fagotsütoos, tsütotoksilisus, antigeeni töötlemine ja antigeeni esitus reguleerimata. Lisaks mõjutab D3-vitamiini vaegus T- ja B-lümfotsüütide aktivatsiooni, samuti reguleerivate looduslike tapja-T-rakkude ja nende soolestikus olevate vastete ehk T-rakkude retseptor- , diferentseerumisklastri kogust, küpsemist ja funktsiooni{{ 11}}positiivsed intraepiteliaalsed lümfotsüüdid. Järelikult muutub kaasasündinud ja adaptiivne immuunsus dereguleerituks ning mikroobsed mõjud aitavad sellele veelgi kaasa. Järgnevad püsivad infektsioonid, kroonilised põletikud ja väsimus. D3-vitamiini asendamine sellistes tingimustes võib aidata selliseid kroonilisi haigusi ennetada või leevendada isegi vähihaigetel. D3-vitamiini ja kaltsiumi puudust leitakse mitmesuguste haiguste, sealhulgas immuunhäirete (1-6) ja kroonilise väsimusega (7-15) korral. Mõned positiivsed D-vitamiini ravi aruanded (11, 12, 15, 16) viitavad võimalikule seosele D3-vitamiini vaeguse ja kroonilise väsimuse, kurnatuse ja depressiooni vahel. Selles artiklis käsitletakse D3-vitamiini tasemega seotud immuunreaktiivsust ja D3-vitamiini vaeguse energia dereguleerimist.

Märksõnad: D3-vitamiin, väsimus, depressioon

Piisav varu D3-vitamiiniga on oluline inimese rakkude õigeks funktsioneerimiseks ja stressile reageerimiseks

Pärast valguse aktiveerimist nahas ja edasist ensümaatilist töötlemist sünteesitakse D3--vitamiini prekursori aktiivne metaboliit 1,25-dihüdroksüvitamiin D3 [1,25(OH)2D3], mida nimetatakse ka kaltsitriooliks. vahetu prohormooni 25- hüdroksükolekaltsiferool (25OHD3) ensüümi tsütokroom p450-hüdroksülaas27B1 (CYP27B1) poolt. Reaktsiooni vahendab neerudes parathormoon ja see on kaltsiumist sõltuv (17). See endokriinne rada reguleerib seerumi kaltsiumisisaldust (5, 6, 17). Kuid enamik rakke muundab 25OHD3 ka aktiivseks 1,25(OH)2D3-ks, mis toimib para- või autokriinse transkriptsioonifaktorina, mis seondub paljude geeni lookustega (17-22). Lisaks mõjutab 1,25(OH)2D3 epigeneetilisel viisil otseselt raku signaale ja raku funktsioone (21, 23-25). 1,25(OH)2D3 on oluline rakuregulaator ja mõjutab rakkude arengut, diferentseerumist, proliferatsiooni ja rakutsükli kontrolli (20, 21). Erinevad rakustressid põhjustavad D-vitamiini raja aktiveerumist ja 1,25(OH)2D3 teke nõuab tõhusa kaitsereaktsiooni loomiseks piisavat 25OHD3 prekursori varustamist (17, 22). Eelkõige sõltuvad immuunfunktsioonid suurel määral 1,25(OH)2D3-st. Immuunrakkude piisav funktsioneerimine sõltub D3-vitamiini rajast, mille käivitab D-vitamiini retseptori (VDR) ja D-vitamiini aktiveeriva ensüümi CYP27B1 ekspressioon (1, 5, 17, 26-29). Lisaks vahendab 1,25(OH)2D3 pingepõhiste kloriidi- ja kaltsiumioonikanalite indutseerimist, reguleerides rakuproduktide, nt saatjate ja immuungraanulite sekretsiooni (23). D-vitamiini{68}}indutseeritud mõjude kompleksne koosmõju, mis viib immuunsüsteemi tõhususe ja tasakaalustatud immuunreaktsioonideni, on kokku võetud joonistel 1-3.

Füüsilisi ja funktsionaalseid epiteeli tõkkeid suurendab 1,25(OH)2D3

Naha- ja limaskestabarjääride kaitse esimeses etapis reguleerib 1,25(OH)2D3 peamiste valkude geeniekspressiooni, mis vastutab epiteeli tihedate ühenduste, st claudiinide, geeniekspressiooni eest, stabiliseerides seega naha ja limaskestade barjääre (28, 30-32) . 1,25(OH)2D3 suurendab keratiini diferentseerumist (33-34), moduleerib mitogeeni poolt aktiveeritud proteiinkinaasi signaaliülekannet keratinotsüütides, avaldades põletikuvastast ja kaitsvat toimet (35), ning alandab maatriksi metalloproteinaasi{{16} } (36). Samuti kaitseb 1,25(OH)2D3 kiirgusmõjude eest (37) ja programmeeritud rakusurma eest stressis keratinotsüütides (38). 1,25(OH)2D3 vähendab interleukiin-2(IL-2)-aktiveeritud T-lümfotsüütide reaktsioonivõimet, vähendades seega stressist põhjustatud lokaalseid põletikulisi reaktsioone (39).

Joonis 1.D3-vitamiini sisaldus tagab tõhusa mikroobide eliminatsiooni, kuid samas koos kiire kaitsva põletikuvastase ja immunoregulatsiooniga.

1,25(OH)2D3 mõju antimikroobsetele peptiididele (AMiP)

AMiP-sid toodavad pärast mikroobset nakatamist epiteelirakud, looduslikud tapjarakud (NK), δ-T-lümfotsüüdid ja ka B-lümfotsüüdid (28, 29, 40, 41), mis toimivad oluliste biokeemiliste barjääritena. AMiP-d destabiliseerivad bakterite membraane katioonsete ja elektrostaatilise toimega (28, 29, 40). Lisaks on need multifunktsionaalsed ja seonduvad teatud raku signaali retseptoritega ja DNA-ga (42-45). Nad interakteeruvad immuun-, endoteeli- ja epiteelirakkudega (42, 46, 47), suurendades fagotsütoosi, auto/ksenofaagiat, rakulist tsütotoksilisust, immuunrakkude kemoatraktsiooni, mälu T-rakkude indutseerimist, angiogeneesi ja haavade paranemist (28, 29, {{). 18}}, 46, 47). AMiP-del on ka immunoregulatoorsed toimed, kuna nad pärsivad põletikueelseid tsütokiine, vähendavad teemaksutaoliste retseptorite (TLR) ekspressiooni ja neutraliseerivad endotoksiine (27, 28, 42, 46, 47). Inimestel suurendab 1,25(OH)2D3 märkimisväärselt kahe antimikroobse peptiidi, mida nimetatakse katelitsidiiniks ja defensiin-4B-ks (27-29, 40, 49, 50), ekspressiooni. Oluline on see, et AMiP-d toimivad sünergistlikult 1,25 (OH) 2D3-ga, tugevdades kaasasündinud immuunfunktsioone, samuti vähendades põletikku ja adaptiivset immuunregulatsiooni. Vastumeetmena vähendavad bakteriaalsed toksiinid katelitsidiini ekspressiooni (51). Huvitav on see, et erinevalt inimestest reguleerivad hiired, kellel puudub päikesekiirgus, katelitsidiini ekspressiooni sõltumatult 1,25(OH)2D3-st (52). Sekretoorset immunoglobuliini A (sIgA), teist naha ja limaskestade biokeemilist barjääri, toetab 1,25(OH)2D3 pigem kaudselt, indutseerides immunoglobuliini A fragmendi kristalliseeritava (IgA Fc) retseptori ekspressiooni fagotsüütidel, mille tulemuseks on sIgA paranenud seondumine ( 53-55). Lisaks indutseerib 1,25(OH)2D3 inimese B-rakkudes CC-motiivi kemokiini retseptorit-10 (CCR10), mille tulemuseks on B-rakkude parem diferentseerumine IgA-sekretoorseteks rakkudeks, mis võib soolestikku sattuda. 56, 57).

Auto/ksenofagia kui oluline rakuline reostaat ja selle seos 1,25(OH)2D3 ja katelitsidiiniga

Autofagia, infektsioon, mida nimetatakse ka immuno- või ksenofagiaks, on rakkude ja immuunsüsteemi toimimiseks hädavajalik (58-62). Kahjustatud materjal (nt rakk või kude) laguneb mitmeastmelise protsessi käigus, kusjuures selle tooteid kasutatakse funktsionaalseks kohandamiseks, ehitusplokkide ringlussevõtuks ja energia tootmiseks (58, 60). Autofagia toimib nagu reostaat, ühendades sisemised ja välised tingimused raku reguleerivate radadega (60, 63). Erinevad autofaagilised etapid (initsiatsioon/induktsioon tuuma moodustumisega; autofagosomaalse topeltmembraani pikenemine ja sulgemine; küpsemine ja sulandumine lüsosoomiga) tekitavad auto(fago)lüsosoomi, mis lagundab või ekstrudeerib allaneelatud materjali suurema efektiivsusega kui fagolüsosoom ( 52, 58, 60, 62, 64). Kolm raku signalisatsioonisüsteemi käivitavad auto / ksenofagia. Esiteks, rapamütsiini (mTOR) ja AutoTophaGy-ga seotud -1 (ATG1) kompleksi imetajate sihtmärgi pärssimine; teiseks beclin1/klassi III fosfoinositool-3 kinaasi C3/vacuolaarse valgu sorteerimisega seotud valgu (PI3KC3)/VPS34) kompleks (58, 65); ja kolmandaks, AutoTophaGy-ga seotud valgud ATG5- ATG12-ATG16L1 ja ATG7-ATG3-ATG8/mikrotuubulitega seotud valk 1A/1B-kerge ahel 3 (LC3) /gamma-aminovõihappe retseptoriga seotud valgukompleks (GABARAP) (59). Need signaalisüsteemid reageerivad stressile, aktiveerides TLR-e ehk nukleotiidi siduvaid oligomerisatsioonidomeeni (NOD) sarnaseid retseptoreid, tuumafaktor-ĸB (NF-kB) ja põletikueelseid tsütokiine, nagu gamma-interferoon (IFN-) ja kasvaja. nekroosifaktor-alfa (TNF-), samuti intra- või subtsellulaarse kaltsiumi taseme tõstmine koos järgneva adenosiinmonofosfaadiga aktiveeritud proteiinkinaasi (AMPK) aktiveerimisega (59, 63, 66, 67).

Autofagolüsosoomides on oluline, et ise- ja mitte-peptiidid on ühendatud antigeeni esitlevate molekulidega (58, 62), mis aitab oluliselt kaasa immuunkontrollile, põletikuvastasele toimele ja immuunmälule (59, 62, 68-70). ) ja isetolerantsete T-rakkude esilekutsumine (58, 65). Tüümuse epiteelirakud ja tümotsüüdid kasutavad T- ja B-rakkude positiivseks ja negatiivseks selektsiooniks tõhusat auto/ksenofaagiat (71). On teatatud, et dereguleeritud autofagia põhjustab autoimmuunhaigusi (62, 64) ja vähki (63, 72). 1,25(OH)2D3 suurendab auto/ksenofaagiat mitmel tasandil, nagu NOD2 retseptori ekspressioon, ATG16L värbamine bakterite sisenemiskohta (73) või PI3KC3 aktiveerimine, toetades seega autofagosomaalse membraani initsiatsiooni, tuuma moodustumist ja pikenemist ( 64). Veelgi enam, auto / ksenofagia korral tõhus on nii 1,25 (OH) 2D3 kui ka katelitsidiini koostöö (26, 49, 52, 64, 66, 67, 74, 75). Mõlemad ained suurendavad bekliin-1 geeniekspressiooni (66, 75, 76) ja soodustavad autofagosoomide küpsemist ning lüsosoomide sulandumist (26, 64, 74). Samuti suurendavad nad happesust ja proteaasi aktiivsust autofagolüsosoomides (66, 74). Huvitav on see, et häiritud autofagia kahjustab katelitsidiini ekspressiooni, paljastades kahesuunalise seose katelitsidiini ja auto-ksenofagia vahel (64). Auto/ksenofagia sõltub lisaks negatiivsetest kontrollimehhanismidest (77). Negatiivsete kontrollregulaatorite hulka kuuluvad autofagia masinate enda liikmed, nagu ATG16L1 ja ATG5-ATG12 kompleks, mille tulemuseks on vähenenud IL-1, IL-18 ja I tüüpi IFN- (58, 62) tootmine. , 77). 1,25(OH)2D3 aitab kaasa negatiivsele kontrollile, inhibeerides põletikueelseid signaale, nagu NF-kB, TNF-, IFN-, ja soodustades tsükliinist sõltuvat kinaasi inhibiitorit P19INK4D (64).

Joonis 2.D3-vitamiini raja kõige olulisem otsene ja kaudne koostöö ning osaliselt kahesuunaline immuunmõju. 25-OHD3 25- Hüdoksüvitamiin D3; 1,25(OH)2D3 1,25-dihüdroksüvitamiin D3; VDR D-vitamiini retseptor; mDC müeloidne dendriitrakk, NK T-rakud Natural Killer T-rakud.

Joonis 3.D-vitamiini 3-kahjumine põhjustab olulise kaasasündinud immuundefekti, samas kui eeldatavat adaptiivset immuuntalumatust muudavad arvatavasti mikroobsed immuunsüsteemi õõnestusmehhanismid, mida iseloomustab märkimisväärne immuuntolerantsus, hoolimata hõõguvast kroonilisest põletikust. Järgneb immuunsüsteemi dereguleerimise edasiste etappide hierarhia, mis kulmineerub kroonilise kaltsiumipuuduse probleemiga koos immuunregulatsiooni ägenemisega.

Endo- ja fagotsütoosi võimendavad 1,25(OH)2D3 ja katelitsidiin

1,25(OH)2D3 suurendab endotsütoosi antigeeni omastamise retseptorite, sealhulgas mannoosi retseptori ja FC-retseptor II (CD32) suurendatud geeniekspressiooni kaudu (74, 78). Fagotsütoosi soodustavad 1,25(OH)2D3-vahendatud makrofaagide küpsemise võimendamine, happeliste fosfataaside ja vesiniku superoksiidi (H2O2) lüsosomaalne tootmine ning ksenofagia tugevdamine (1, 5, 28, 50, 79). Kuigi 1,25(OH)2D3 soodustab endotsütoosi ja fagotsütoosi, vähendab see antigeeni esitlust, T-rakkude aktivatsiooni ja põletikueelsete tsütokiinide sekretsiooni (80, 81). 1,25(OH)2D3, katelitsidiini ja autoksenofagia koostöö optimeerib endotoksiini poolt indutseeritud põletikueelse TNF-i ja lämmastikoksiidi tootmise neutraliseerimist (42, 52, 75, 82).

1,25(OH)2D3 indutseerib immuuntolerantseid müeloidseid dendriitrakke ja regulatoorseid T-rakke

Kaasasündinud ja adaptiivne immuunsus on seotud dendriitrakkudega (DC), mis korraldavad adaptiivseid immuunvastuseid ja põletikuvastast regulatsiooni (56, 83, 84). Tuntumad alalisvoolu alatüübid on müeloidsed (mDC-d) ja plasmatsütoidsed (pDC-d) dendriitrakud (56, 83, 85). mDC-d on antigeeni esitlevad rakud (86) ​​ja kannavad peamise histo-ühilduvuse (MHC) rühma (83, 86, 87) antigeeni siduvaid pinnaretseptoreid (83, 86, 87), aga ka MHCI-sarnaseid retseptoreid, nagu diferentseerumisvalgu -1 perekonnaliikme (CD1d) glükoproteiinide klastrina (83). Aktiveeritud mDC-d sekreteerivad IL-12 (87, 88) ja indutseerivad erinevaid T-rakkude populatsioone, nagu Th1- rakud intratsellulaarsete ja Th17--rakud rakuväliste patogeenide jaoks ja Th{{24 }}regulatiivsete T-rakkudega (Treg) populatsioonid mittetäielikult hävitatud patogeenide jaoks (86, 87). Ilma aktiveerimiseta sõltuvad mDC-d suurel määral 1,25(OH)2D3-st, mis kutsub esile olulise immuuntolerantsuse (27, 56, 83, 84, 87, 89, 90). Ebaküpsed mDCS-id, mida pole veel stimuleeritud, ja nende prekursorrakud ekspresseerivad rikkalikult VDR-e, erinevalt stimuleeritud mDC-dest. Seega säilitavad diferentseeritumad mDC-d, millel on vähem VDR-i ekspressiooni, oma vajaliku kaitsepotentsiaali (56, 84, 88). Kuid isegi antigeense stimulatsiooni korral on mDC-d tolerantsemad, kui esineb 1,25(OH)2D3 (56, 84, 88, 89). 1,25(OH)2D3-indutseeritud immuuntolerantsuse põhjustab mDC-de põletikueelsete molekulide, nagu CD40, CD80, CD86, MHCII, CD54, IL{{ 61}}/IL-23p40 ja CC motiivi kemokiini ligand 17 (CCL17) (56, 84, 88). Lisaks on immuunsüsteemi inhibeerivad molekulid ülesreguleeritud, sealhulgas immunoglobuliinitaoline transkript -3 (ILT3) ja programmeeritud surma ligand -1 (PDL-1) (56, 84). Selle tulemusena eritavad mDC-d vähem IL-12, kuid rohkem IL-10 ja transformeerivat kasvufaktorit (TGF) (26, 56, 91), soodustades seega üleminekut Th17-lt ja Th9-lt regulatiivsele CD4-le ja CD25-le. pluss Tregs (3, 92, 93).

Tregid ekspresseerivad suurenenud inhibeerivaid retseptoreid, sealhulgas FOXP3 ja tsütotoksilist lümfotsüütilist antigeeni -4 (CTLA-4) (27, 84, 94, 95). Huvipakkuv on vastastikune tolerantsi induktsioon, mida täheldatakse DC-de ja Tregide vahel (56, 96). Siiski on hiljuti vaidlustatud olulise Th{9}}polaarsuse esilekutsumine 1,25(OH)2D3 poolt (97). 1,25(OH)2D3-indutseeritud T-rakkude tolerantsust vahendab ka otsene toime aktiveeritud T-rakkudele (26, 56, 98, 99). 1,25(OH)2D3 vähendab Th1-rakkude proliferatiivset aktiivsust, vähendades põletikueelsete tsütokiinide, nagu IL-2, IFN- ja TNF-, ekspressiooni (56, 98-100). 1,25(OH)2D3 suurendab ka IL-4 ja IL-13 (90) sekretsiooni T-rakkudes, indutseerides stressi ja translatsiooni inhibiitori valgu tsütidiini tsütidiin-adenosiin-adenosiin-tümidiini kasti motiivi (CCAAT) )/ enhanser-binding protein (EBP) homoloogne valk (CHOP) (101, 102) ja indutseerib olulisi Th2 transkriptsioonifaktoreid, nagu signaalimuundur ja transkriptsiooni aktivaator-6 ning GATA-siduv valk ja CD 200 , immunoglobuliinitaoline molekul CD4 pluss T-lümfotsüütidel, mis pärsib Th17 diferentseerumist (103). Limaskesta kaitsvat tolerantsust kutsub esile ka 1,25(OH)2D3, suurendades immunoregulatoorsete dendriitrakkude suutmist limaskestale (1, 28, 104-106). Stressist ja 1,25(OH)2D3-indutseeritud D-vitamiini ülesreguleeriva valgu (VDUP1) indutseerimine pärsib lisaks põletikueelseid lümfotsüüte lamina proprias (107). Vastupidiselt mDC-dele on pDC-d spetsialiseerunud viirusetõrjele IFN-sekretsiooni kaudu (56, 84, 89). Nad indutseerivad ka Tregi, kuid näivad siiski olevat sõltumatud 1,25(OH)2D3-st (56). pDC-d indutseerivad tregesid ja adaptiivset immuuntolerantsust mitmel viisil: i) indutseeritava kaasstimuleeriva ligandi (ICOSL) ülesreguleerimisega koos indoleamiin-2, 3- dioksügenaasi (IDO) sekretsiooniga või ilma (84, 108), ii ) IL-27, IL-10 ja TGF- 1- ülesreguleeritud ekspressiooni kaudu, mis inhibeerib Th17 polarisatsiooni (84, 85), iii) vasoaktiivse intestinaalse polüpeptiidi (VIP) sekretsiooni kaudu ) selliste seisundite korral nagu krooniline põletik ja/või autoimmuunsus (109) ja iv) tüümuse strooma lümfopoetiini (TSLP) poolt pDC-de või epiteelirakkude poolt (84, 110). Tregisid indutseerib ka retinoehape (84, 111).

Katelitsidiin ja NK-rakud kaasasündinud ja adaptiivses immuunsuses

NK-rakud aktiveeritakse otsesel DC/NK-kontaktil ja teevad koostööd CD8 pluss tsütotoksiliste T-rakkudega (112, 113). Täiendavaid kahesuunalisi aktiveerivaid signaale võib vastu võtta ja saata makrofaagidest, polümorfonukleaarsetest leukotsüütidest, T- ja B-lümfotsüütidest, nuum- ja epiteelirakkudest või pärssivate signaalidena Tregidelt (112, 114, 115, 116). NK-rakud sekreteerivad antimikroobseid peptiide nagu -defensiin ja katelitsidiin (48, 115, 117) ning kutsuvad esile põletikuvastaseid, immunoregulatoorseid (118) ja immuunmälu toimeid (112, 113, 115). Nende küpsemine ja funktsioon sõltuvad keskkonna signaalimiskeskkonnast (112-114, 118, 119). NK-rakkude funktsioonide usaldusväärset in vivo hindamist piirab aga keeruline rakukineetika ja ümbritsevast keskkonnast saadavad varieeruvad signaalid (114, 120, 121). Kroonilistes nakkusprotsessides kirjeldati "kurnatud" NK efektorrakke (113). Nende keeruliste suhete tõttu on 1,25 (OH) 2D3 teatatud mõju NK-rakkudele vastuoluline. Mõned aruanded kirjeldavad inhibeerivat toimet (122) koos NK-rakkude aktivatsiooni ja tsütotoksilisuse pärssimisega rottidel (123-125), NK-rakkude kemotaksist eosinofiilide vastu ja IL-15--indutseeritud IL-8 sekretsiooni vähenemist ( 126). Teised näitasid NK-rakkude aktivatsiooni pärssimist 1,25(OH)2D3 poolt, kuid mitte tsütotoksilisuse inhibeerimist, kusjuures inhibeerimine oli vastupidine pärast immuunsüsteemi aktiveerimist IL-2 sekretsiooni või eksogeense IL-2 lisamisega (127, 128) . Seevastu hemodialüüsi saavatel patsientidel täheldati pärast ravi aktiivse D3-vitamiiniga (kaltsitriool) suurenenud NK-rakkude tsütotoksilisust (129). Suurenenud NK tsütotoksilisus vähirakkude suhtes tulenes 1,25(OH)2D3- indutseeritud katelitsidiini suurenemisest (46, 48). Kaudseid positiivseid mõjusid NK tsütotoksilisusele vahendasid 1,25(OH)2D3- indutseeritud glutatiooni sünteesi suurenemine (130, 131) ja 1,25(OH)2D3- indutseeritud rakuvälise sünteesi suurenemine. kaltsiumi tase koos proteiinkinaasi C (PKC) ja N-alfa-bensüüloksükarbonüül-L-lüsiintiobensüülestri (BLT) esteraasi (132) kõrgenenud aktiivsusega. Lisaks suurendas NK-rakkude diferentseerumist ja küpsemist VDUP1 ekspressioon, mida võib veelgi suurendada diferentsiaalne raku kaltsiumi sissevool (107, 133).

D-vitamiini retseptor ja 1,25(OH)2D3 on muutumatute NK T-rakkude jaoks kõige olulisemad

NK T-rakud ekspresseerivad NK- ja T-raku tüübispetsiifilisi retseptoreid (134, 135). Enamik NK T-rakke kuulub invariantsete NK T-rakkude alarühma, mida nimetatakse ka I klassi NK-rakkudeks (110, 136- 139), mis sarnanevad funktsionaalselt pigem Tregi- kui NK-rakkudega (134, 135). Neid peetakse üldise immuuntasakaalu jaoks kõige olulisemateks (134, 140, 141). Mõiste "invariantne" viitab nende poolinvariantsele spetsiaalsele T-raku retseptorile (TCR), millel on muutumatu alfa ja piiratud beeta ahel (140). Erinevalt tavalistest T-rakkudest sekreteerivad nad põhiseaduslikult IL-4 ja IFN- ning suurendavad sekretsiooni kiiresti pärast immuunsüsteemi mõjutamist (134-136). IL-4 on oluline immuunsüsteemi B-rakkude aktiveerimiseks (142) ja hoiab ära immuunsüsteemi ülestimulatsiooni, kroonilise põletiku ja autoimmuunsuse (136). Seevastu IFN- on oluline viiruse kliirensi, edasise immuunsüsteemi aktiveerimise, antimikroobse kaitse (143, 144) ja fagosoomide küpsemise jaoks (52). Nagu NK-rakud, avaldavad invariantsed NK T-rakud nii immuunsüsteemi aktiveerivat kui ka immunoregulatoorset toimet ning seovad kaasasündinud ja adaptiivseid immuunfunktsioone vastastikuse ja mitmemõõtmelise ristkõne kaudu (145-148). Nad suurendavad tsütotoksilist CD8 pluss T-raku vastuseid, indutseerides dendriitrakkudel CD70 ekspressiooni (147). Invariantsed NK T-rakud koosnevad mitmest funktsionaalsete erinevustega alarühmast (145, 146). Nende arv näib olevat vähenenud teatud autoimmuunhaiguste korral (145, 146). Invariantsed NK T-rakud on tihedalt seotud D-vitamiini rajaga (100, 136-139). Topeltpositiivse tüümusesisese invariantse NK T-raku prekursori areng ja funktsioon sõltuvad eranditult tüümusesisesest VDR ekspressioonist ja mitteklassikalise MHCI retseptori CD1d VDR-sõltuvast induktsioonist (100, 136-139). CD1d on struktuurselt seotud 2-mikroglobuliiniga, sarnaselt MHCI retseptoriga (134, 140). CD1d retseptor esitleb oma-antigeene, eelistatavalt endogeenseid lipiide ja glükolipiide (136, 138, 141). Invariantsed NK T-rakud on isereaktiivsed, kuid mitte ennasthävitavad (134, 136-138).

Kui invariantsete NK T-rakkude agonistlik valik on harknääres lõppenud, siis täielik küpsemine on lõppenud perifeerias, kus invariantsed NK T-rakud asustavad eelistatavalt maksas ja põrnas (140, 141, 143, 145). Oma spetsiifiliste diferentseerumisetappide käigus kaotavad invariantsed NK T-rakud CD8, sageli ka CD4 kaasretseptori (100). Nad hakkavad ekspresseerima NK päritolu retseptoreid, nagu aktiveeriv II tüüpi integraalne membraanivalgu retseptor (NKG2D), liikmedLy-49 perekonnast ja lõpuks loomuliku tapja (NK) rakuga seotud marker NK1.1 (CD161) (138) ja T-raku mälu CD44 retseptor (137). Nende küpsemisetappide käigus omandatakse immunoregulatoorsed omadused, mis kaitsevad patogeenide, vähi ja autoimmuunsuse eest (145, 146). Huvitav on see, et muutumatute NK T-rakkude arenguks on vaja mitte ainult 1,25 (OH) 2D3, vaid ka VDUP1 (133). Katkestatud VDR-ga hiirtega läbiviidud uuringud näitasid invariantsete NK T-rakkude arvu vähenemist ja IFN- ja Il{21}} sekretsiooni vähenemist pärast antigeeniga nakatamist (100, 136, 149, 150). Rakkude küpsemine oli häiritud, kuna ei olnud võimalik CD44 pluss ja NK1.1 plus retseptoreid üles reguleerida (100, 138, 149-151). D3--vitamiini puudulikkusega metsiktüüpi hiirtel oli tüümuse suurenenud apoptoosi tõttu vähenenud invariantsete NK T-rakkude arv, kuid pärast D3-vitamiini lisamist oli nende rakufunktsioon peaaegu normaalne (100, 106, 138, 150). Kuid 1,25(OH)2D3 asendamine ei taastanud täielikult invariantsete NK T-rakkude arvu – see mõju kandus isegi nende järglastele, tõenäoliselt D3-vitamiini vaegusest põhjustatud epigeneetiliste muutuste tõttu (150). Nii VDR-i kui ka D-vitamiini puudulikkusega loomadel oli kalduvus arendada põletikulist soolehaigust ja eksperimentaalselt esile kutsutud entsefalomüeliiti (32, 100, 106, 149).

Intra-epiteliaalsed CD8 TCR-rakud on muutumatud NK T-rakkudega samaväärsed soole limaskestarakud ja olulised kohaliku immuuntasakaalu jaoks

Soole epiteelis on leitud, et rakupopulatsioon sarnaneb funktsionaalselt muutumatute NK T-rakkudega (32, 100, 106, 136). Nad arenevad ka samast tüümusesisesest invariantsest NK T-prekursorrakust. Nagu invariantsed NK T-rakud, sõltuvad nad tüümusesisesest agonisti valikust, on isereaktiivsed ilma ennast hävitamata ja neil on regulatoorsete või mälurakkude fenotüübid (32, 100). Erinevalt invariantsetest NK T-rakkudest ekspresseerivad nad soolespetsiifilist homodimeerset CD8 pluss ahelat IL-15 juuresolekul (152) ja identifitseeritakse kui TCR pluss CD8 pluss intraepiteliaalsed lümfotsüüdid (100, 106, 136). . VDR-i väljalülitatud loomade soolestiku limaskest sisaldab ainult poole vähem CD8 pluss rakke ja CD4/CD8 intraepiteliaalsed lümfotsüüdid puuduvad täielikult, arvatavasti ebaõnnestunud soolestiku suunamise tõttu (3, 100, 106, 136).

Aktiveeritud B-rakud ekspresseerivad VDR-i ja B-rakkude/invariantsete NK T-rakkude interaktsioonid moduleerivad immuunvastuseid

Aktiveeritud B-rakud, nagu aktiveeritud T-rakud, ekspresseerivad VDR-i. Nende antigeenispetsiifilise B-raku retseptori vahendamisel pakuvad B-lümfotsüüdid ka antigeene ja toetavad fagotsütoosi (153, 154). Lõpuks sekreteerivad aktiveeritud B-rakud katelitsidiini ning koostoimes 1,25(OH)2D3 ja katelitsidiiniga aitavad nad kaasa optimaalsele immuunkaitsele ja tasakaalule (155, 156). 1,25(OH)2D3 inhibeerib otseselt B-rakkude proliferatsiooni, stabiliseerides tsükliinist sõltuvat kinaasi inhibiitorit p27 (157). Samuti pärsib see ümberlülitusjärgsete mälu B-rakkude ja plasmarakkude diferentseerumist ning vähendab immunoglobuliinide tootmist ja sekretsiooni, nt pärssides CD40 signaaliülekannet (56, 157, 158), eriti IgE (158). 1,25(OH)2D3 soodustab B-lümfotsüütide apoptoosi, IL-10 sekretsiooni ja CCR10 ekspressiooni (56, 157). Oluline on see, et on teatatud mitut tüüpi B-rakkude / muutumatute NK T-rakkude interaktsioonidest. Esiteks toetavad invariantsed NK T-rakud B-raku antikehade tootmist ja mälu B-rakkude proliferatsiooni isegi ilma CD{40}}T-rakkude abita (159). Teiseks vähendavad invariantsed NK T-rakud põrna isereaktiivsete, CD1d- ja IL-18--d ekspresseerivate marginaalse tsooni B-rakkude (MZB), millel on kaasasündinud autoimmuunpotentsiaal (160-163), proliferatsiooni ja apoptoosi. Kolmandaks, invariantsed NK T-rakud suurendavad immunoregulatoorsete follikulaarsete B-rakkude proliferatsiooni (162), samas kui MZB-d ja DC-d aktiveerivad invariantseid NK T-rakke (164). Lisaks näib CD1d kõrge pinnaekspressioon ebaküpsetel B-rakkudel olevat oluline invariantsete NK T-rakkude proliferatsiooniks ja diferentseerumiseks (165). Süsteemse erütematoosluupusega (SLE) patsientidel on CD1d B-rakuspetsiifiline subtsellulaarne transpordidefekt, mis põhjustab pinnapealse CD1d vähenemist. Neil on ka vähenenud invariantsete NK T-rakkude arv, vähenenud IL-2 stimulatsioon ja vähenenud IFN- ja TNF-sekretsioon, samas kui IL-10 sekretsioon on suurenenud (165). Seda transpordidefekti teistes immuunrakkudes ei leitud. Nendes katsetes välistati sisemine invariantne NK T-rakkude defekt. Teadmata põhjustel ei suutnud normaalne CD1d pinnaekspressioon teistel rakutüüpidel, näiteks kortikaalsetel tümotsüütidel, lümfisõlmede vahevööndil ja põrna MZB-del ning puhkeolekus olevatel monotsüütidel seda SLE-spetsiifilist sisemist B-rakkude defekti kompenseerida (165). Kõige huvitavam on see, et SLE-ga patsientidel, kes reageerisid rituksimabravile, taastusid CD1d omadused ebaküpsetes CD1dhi B-rakkudes ning invariantsete NK T-rakkude arv, aktivatsioon ja funktsioon normaliseerusid (165).

Arutelu

Nagu siin näidatud, on D3-vitamiini tase, ainevahetus ja füsioloogiline immunoreaktiivsus tihedalt seotud. D3 ebapiisav tase ja aktiivsus võib põhjustada immuunsüsteemi düsregulatsiooni, mille tulemuseks on mitmesugused haigused, ja võib negatiivselt mõjutada erinevate haiguste kulgu. Madala 25OHD3 taseme esmased sümptomid on vahelduv väsimus ja korduvad infektsioonid, mis taanduvad hooajaliselt või pärast puhkust. Salakaval kombel võib aja jooksul tekkida kroonilise väsimussündroom, mida tavaliselt soodustavad stressirohked ja kurnavad elutingimused, infektsioonid, traumaatilised või toksilised vigastused. Kroonilise väsimussündroomi/müalgia tunnused

entsefalopaatia (CFS/ME) on tõsine ja invaliidistav väsimus, palaviku puudumine, hoolimata üldisest halb enesetundest, mis meenutab ägedat infektsiooni, ja pingutusest tingitud funktsionaalsete puude süvenemine, samuti paljud täiendavad sümptomid, eriti üldine valu, unehäired ja ebamugavustunne seedetraktis. Puuduvad ilmsed elundikahjustused, samas kui domineerivad reaktiivsed depressiivsed sümptomid. Sümptomite nihkumine fibromüalgiale (FMS) näib olevat reegel, kui patsiendid vananevad. Tavaliselt on FMS korrelatsioonis madala põletikulise aktiivsusega krooniliste skeletihäirete ja neuropaatiliste valudega. Kuid paljud inimesed ei omanda CFS/ME või FMS-i. Nad põevad selgepiirilisi haigusi, mille põhjuseks on väidetavalt D3-vitamiini vaegus või puudulikkus. Tavaliselt kaasneb invaliidistav väsimus krooniliste põletikuliste ja autoimmuunhaigustega, aga ka vähiga, samas kui väiksemast väsimusest teatavad tavaliselt kroonilise kudede degeneratsiooniga patsiendid. Tugevat kroonilist väsimust on täheldatud ka psühhiaatriliste haiguste puhul. Sageli peavad patsiendid väsimust kõigist muudest haiguse sümptomitest kõige invaliidistavamaks. Kuigi ilmneb vihjeid selle kohta, et madal 25OHD3 võib põhjustada kroonilist väsimust, võib seda seletada ka muutunud elustiili ja käitumisega, eriti patsientide puhul, kes näivad olevat depressiivsed või kurnatud. Lisaks on kroonilise väsimuse mõõtmine väga subjektiivne.

Kuid depressiooni või kurnatuse diagnoos on samuti subjektiivne, eriti kui ei võeta arvesse CFS/FMS või FMS diferentsiaaldiagnoosi. Seevastu krooniliste põletikuliste, autoimmuunsete või pahaloomuliste haiguste puhul hindavad arstid väsimust kahtlemata haigusest tingitud põhjusena. Tavapärasest eelarvamusest kroonilise väsimuse ületamiseks tuleb arvestada, et põletik ei pruugi põhjustada mitte ainult väsimust, vaid ka mitokondriaalse funktsiooni, auto/ksenofagia või ergastuse-metabolismi seost, mis on tingitud vähenenud subtsellulaarsetest kaltsiumivarudest (22, 166, 167). Õnneks tunnistab üha rohkem autoreid D-vitamiini tähtsust immuunregulatsioonis (168-180). Epidemioloogilised uuringud näitavad korrelatsiooni 25OHD3 ebapiisava taseme ja mitmete immuunhaiguste, nagu kroonilised kopsuinfektsioonid (168-170), hulgiskleroos (171-174), SLE (175, 180), diabeet ja kardiovaskulaarsed haigused, vahel. haigused (22, 176) ja vähk (7, 177-179). Lisaks leiti enne hulgiskleroosi tekkimist madal 25OHD3 tase ja kõrgenenud immunoreaktiivsus Epstein-Barri viiruse vastu (171) ning aktiivsetes kahjustustes leiti VDR ja CYP27B1 ülesreguleerimine (174). Madal 25OHD3 tase korreleerus ka seljaaju põletikuliste kahjustuste kordumisega (172) ja munasarjavähi vähenenud elulemusega (179). Leiti, et D-vitamiini raja ensüümide geneetilised variatsioonid suurendavad hulgiskleroosi (173) ja diferentseeritud kilpnäärmekartsinoomi (178) riski. Madal 25OHD3 tase oli levinud ka FMS-i ja CFS-iga patsientidel (2, 6, 8, 9, 11, 12, 14, 15). Erinevalt nendest epidemioloogilistest uuringutest on sekkumisuuringud endiselt haruldased ja väikesemahulised. Pärast üheaastast ravi 2,000 RÜ (50 ug) päevas kolekaltsiferooliga paranesid põletikulised ja hemostaatilised markerid ning haiguse aktiivsus SLE korral (180).

See on meie toode väsimuse vastu! Lisateabe saamiseks klõpsake pildil!

Kolekaltsiferooli annus 800 RÜ (20 ug) päevas, mida kasutati 25-10 kuu jooksul, parandas müasteeniaga patsientide väsimust (10). Taastusravi tulemused paranesid pärast D-vitamiini lisamist mitme haigusega patsientidel (16). 4,000 RÜ (100 μcg) kolekaltsiferooli ööpäevas ühe aasta jooksul vähendas oluliselt hingamisteede korduvaid infektsioone (169). Oluline on see, et pilootuuring näitas selgelt paranenud mitokondriaalset oksüdatiivset funktsiooni pärast 25OHD3 taseme normaliseerumist 12 raske D3--vitamiini puudulikkusega kroonilise väsimuse ja müopaatiaga patsiendil (166). Siiski puuduvad endiselt suured sekkumisuuringud ja selged tõendid D3-vitamiini ravi kasulikkuse kohta. Üheks ilmse vastumeelsuse põhjuseks suuremate sekkumisuuringute suhtes võib olla käimasolev arutelu ja üldine ebakindlus D3-vitamiini ravi annuste ja võimalike kõrvaltoimete osas. D3-vitamiini vaeguse või puudulikkuse õigeaegne diagnoosimine ja piisav ravi isegi seletamatu kroonilise väsimuse staadiumis on õigustatud. Prekursori 25OHD3 taseme mõõtmine veres on lihtne ja kulutõhus. Seevastu aktiivse metaboliidi 1,25(OH)2D3 kõrgenenud tase ei näita D-vitamiini piisavust, kuid võib olla oluline vihje kaltsiumipuudusele, mis on arvatavasti seotud autoimmuunsusega (2).

Piisavus on määratletud kui 25OHD3 tase üle 30-100 ng/ml (75-250 nmol/l). Tase 10-30 ng/ml (25-75 nmol/l) viitab puudulikkusele, alla 10 ng/ml (25 nmol/l) selge puudujäägile. Teraapia on sama lihtne. Kolekaltsiferooli võib manustada suukaudselt ja soovitatav on pidev igapäevane asendamine. Terapeutiline annus on vahemikus 4,000 kuni 10,000 RÜ (100-250 ug) päevas. Võimaliku D3-vitamiini resistentsuse (nt kaltsiumipuuduse korral) ületamiseks on õigustatud suuremad annused (umbes 10,{15}} RÜ/päevas) ja samaaegne mineraalainete või muude kaasfaktorite asendamine. Erinevalt ravimitest, mida tavaliselt soovitatakse krooniliste põletikuliste, autoimmuunsete või pahaloomuliste haiguste korral, on kolekaltsiferool väga odav. Kroonilise väsimuse ja korduvate infektsioonide varajane ravi võib ära hoida täieliku CFS/ME teket. 25OHD3 taseme tõstmine haiguste varases staadiumis võib leevendada kulgu ja lühendada induktsioonraviks kuluvat aega, vähendades seega kogu ravikulusid. Kaasaegsete bioloogiliste, tsütostaatiliste või immunosupressiivsete ühendite kahjulikke, sageli eluohtlikke kõrvalmõjusid saab vältida või vähemalt vähendada. Väheneda võivad retsidiivide esinemissagedus ja raviresistentsus, samuti haiguskoormus ja ravikulud. D3-vitamiini samaaegse ravi kasulikkus ja kulutõhusus vajavad aga täiendavat uurimist suure võimsusega ja hoolikalt kavandatud kliiniliste uuringute põhjal.

Viited

1. Adams JS, Ren S, Liu PT, Chun RF, Lagishetty V, Gombart AF, Borregaard N, Modlin RL ja Hewison M: D-vitamiin inimese immuunvastuse kaitseks. Ann NY Acad Sci 1117: 94-105, 2007.

2 Blaney GP, Albert PJ ja Proal AD: D-vitamiini metaboliidid kui kliinilised markerid autoimmuunsete ja krooniliste haiguste korral. Ann NY Acad Sci 1173: 384-390, 2009.

3 Bruce D, Yu S, Ooi JH ja Cantorna MT: koonduvad rajad põhjustavad D-vitamiini signaalide puudumisel IL-17 ületootmist. Int Immunol 23(8): 519-528, 2011.

4 Hepburn AL: Täiskasvanute tsöliaakia: Reumaatilised nähud on tavalised. BMJ 335 (7621): 627, 2007.

5 Hewison M: D-vitamiin ja immuunsüsteem: uued vaated vanale teemale. Endocrinol Metab Clin North Am 39(2): 365-379, 2010.

6 Holick MF ja Chen TC: D-vitamiini puudus: ülemaailmne tervisemõjudega probleem. Am J Clin Nutr 87(4): 1080S-1086S, 2008.

7 Dev R, Del Fabbro E, Schwartz GG, Hui D, Palla SL, Gutierrez N ja Bruera E: esialgne aruanne: D-vitamiini vaegus kaugelearenenud vähihaigetel, kellel on väsimuse või anoreksia sümptomid. Onkoloog 16(11): 1637-1641, 2011.

8 Antiel RM, Caudill JS, Burkhardt BE, kaubamärgid CK ja Fischer PR: rauapuudulikkus ja hüpovitaminoos D noorukitel, kellel on krooniline väsimus ja ortostaatiline talumatus. South Med J 104(8): 609-611, 2011.

9 Berkovitz S, Ambler G, Jenkins M ja Thurgood S: seerumi 25- hüdroksüvitamiini D tase kroonilise väsimussündroomi korral: retrospektiivne uuring. Int J Vitam Nutr Res 79(4): 250-254, 2009.

10 Askmark H, Haggård L, Nygren I ja Punga AR: D-vitamiini vaegus myasthenia gravis'ega patsientidel ja väsimuse paranemine pärast D3-vitamiini lisamist: pilootuuring. Eur J Neurol 19(12): 1554-1560, 2012.

11 Gerwin RD: ülevaade müofastsiaalse valu ja fibromüalgia teguritest, mis soodustavad nende püsimist. Acupunct Med 23(3): 121-134, 2005.

12 Höck AD. Kahevalentsed katioonid, hormoonid, psüühika ja soma: neli juhtumiaruannet. In: Kroonilise väsimussündroom. Kriitilised ülevaated ja kliinilised edusammud. De Meileir K ja Patarca-Montero R (toim.) New York, Haworth Medical Press. lk 117-131, 2000. 13 Hoskin L, Clifton-Bligh O, Hansen R, Fulcher G ja Gates F: Luude tihedus ja keha koostis kroonilise väsimusega noortel naistel. Ann NY Acad Sci 904: 625-627, 2000.

14 Knutsen KV, Brekke M, Gjelstad S ja Lagerløv P: D-vitamiini staatus luu- ja lihaskonna valu, väsimuse ja peavaluga patsientidel: läbilõikeline kirjeldav uuring mitmerahvuselises üldpraksises Norras. Scand J Prim Health Care 28: 166-171, 2010.

15 McCarty DE: Hüpersomnia lahendamine pärast D-vitamiini vaeguse tuvastamist ja ravi. J Clin Sleep Med 6(6): 605-608, 2010.

16 Shinchuk LM ja Holick MF: D-vitamiin ja taastusravi: funktsionaalsete tulemuste parandamine. Nutr Clin Pract 22(3): 297-304, 2007.

17 Adams JS ja Hewison M: D-vitamiini värskendus. J Clin Endocrinol Metab 95: 471-478, 2010.

18 Christakos S, Dhawan P, Porta A, Mady LJ ja Seth T: D-vitamiin ja kaltsiumi imendumine soolestikust. Mol Cell Endocrinol 347 (1-2): 25-29, 2011.

19 Chun RF, Adams JS ja Hewison M: Tagasi tulevikku: uus pilk "vanale" D-vitamiinile. J Endocrinol 198(2): 261-269, 2008.

20 Haussler MR, Whitfield GK, Haussler CA, Hsieh JC ja Jurutka PW. Tuuma D-vitamiini retseptor: looduslikud ligandid, molekulaarstruktuur-funktsioon ja elutähtsate geenide transkriptsioonikontroll. In: D-vitamiin. Kolmas väljaanne. Feldman D, Pike JW ja Adams JS (toim.). New York, Academic Press, lk 137-170, 2011.

21 Morris HA ja Anderson PH: D-vitamiini autokriinsed ja parakriinsed toimed. Clin Biochem Rev 31: 129-138, 2010.

22 Peterlik M ja Cross HS: D-vitamiini ja kaltsiumi puudulikkusega seotud kroonilised haigused: molekulaarne ja rakuline patofüsioloogia. Eur J Clin Nutr 63(12): 1377-1386, 2009.

23 Mizwicki MT ja Norman AW. D-vitamiini sterooli/VDR konformatsiooni dünaamika ja mittegenoomilised toimed. In: D-vitamiin. Kolmas väljaanne. Feldman D, Pike JW ja Adams JS (toim.). New York, Academic Press, lk 271-297, 2011.

24 Norman AW: Miniülevaade: uued ülesanded juba hõivatud retseptori jaoks. Endocrinology 147(12): 5542-5548, 2006.

25 Pike JW ja Meyer MB: D-vitamiini retseptor: uued paradigmad geeniekspressiooni reguleerimiseks 1,25-dihüdroksüvitamiini D3 abil. Rheum Dis Clin North Am 38(1): 13-27, 2012.

26 Hewison M: D-vitamiin ja kaasasündinud immuunsuse intrakrinoloogia. Mol Cell Endocrinol 321(2): 103-111, 2010.

27 Kamen DL: D-vitamiin ja molekulaarsed toimed immuunsüsteemile: kaasasündinud ja autoimmuunsuse moduleerimine. J Mol Med (Berl), 88(5): 441-450, 2010.

28 Liu PT: D-vitamiini roll kaasasündinud immuunsuses: antimikroobne toime, oksüdatiivne stress ja barjäärifunktsioon. In: D-vitamiin. Kolmas väljaanne. Feldman D, Pike JW ja Adams JS (toim.) New York, Academic Press, lk 1811-1823, 2011.

29 Valge JH. D-vitamiin ja kaasasündinud immuunsus. In: D-vitamiin. Kolmas väljaanne. Feldman D, Pike JW ja Adams JS (toim.). New York, Academic Press, lk 1777-1787, 2011.

30 Fujita H, Sugimoto K, Inatomi S, Maeda T, Osanai M, Uchiyama Y, Yamamoto Y, Wada T, Kojima T, Yokozaki H, Yamashita T, Kato S, Sawada N ja Chiba H: tihedad ühendusvalgud claudin{{1 }} ja -12 on olulised D-vitamiinist sõltuva Ca2 ja enterotsüütide vahelise imendumise jaoks. Mol Biol Cell 19(5): 1912-1921, 2008.

31 Kong J, Zhang Z, Musch MW, Ning G, Sun J, Hart J, Bissonnette M ja Li YC: D-vitamiini retseptori uudne roll soole limaskesta barjääri terviklikkuse säilitamisel. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 294(1): G208-G216, 2008.

32 Sun J: D-vitamiin ja limaskestade immuunfunktsioon. Curr Opin Gastroenterol 26(6): 591-595, 2010.

33 Ramot Y, Paus R, Tiede S ja Zlotogorsky A: Keratiini ekspressiooni endokriinsed kontrollid. Biotestid 31(4): 389-399, 2009.

34 Zbytek B, Janjetovic Z, Tuckey RC, Zmijewski MA, Sweatman TW, Jones E, Nguyen MN ja Slominski AT: 20-Hüdroksüvitamiin D3, D3-vitamiini hüdroksüülimise produkt tsütokroom P450scc poolt, stimuleerib keratinotsüütide erinevaid teket. J Invest Dermatol 128(9): 2271-2280, 2008.

35 Miodovnik M, Koren R, Ziv E ja Ravid A: Keratinotsüütide põletikuline reaktsioon ja selle moduleerimine D-vitamiiniga: MAPK signaaliradade roll. J Cell Physiol, 227(5): 2175- 2183, 2012.

36 Bahar-Shany K, Ravid A ja Koren R: MMP- 9 tootmise ülesreguleerimine TNF-i poolt keratinotsüütides ja selle nõrgenemine D-vitamiini poolt. J Cell Physiol 222(3): 729-737, 2010 .

37 Langberg M, Rotem C, Fenig E, Koren R ja Ravid A: D-vitamiin kaitseb keratinotsüüte ioniseeriva kiirguse kahjulike mõjude eest. Br J Dermatol 160(1): 151-161, 2009.

38 Diker-Cohen T, Koren R ja Ravid A: Stressis keratinotsüütide programmeeritud rakusurm ja selle inhibeerimine D-vitamiini poolt: Surma ja ellujäämise signaaliradade roll. Apoptosis 11(4): 519-534, 2006.

39 Koren R, Liberman UA, Maron L, Novogrodsky A ja Ravid A: 1,25-Dihüdroksüvitamiin D3 toimib otse inimese lümfotsüütidele ja häirib rakkude vastust interleukiinile-2. Immunopharmacology 18(3): 187-194, 1989.

40 Gombart AF: D-vitamiini antimikroobse peptiidi rada ja selle roll infektsioonide eest kaitsmisel. Future Microbiol 4(9): 1151-1165, 2009.

41 Agerberth B, Charo J, Werr J, Olsson B, Idali F, Lindbom L, Kiessling R, Jörnvall H, Wigzell H ja Gudmundsson GH: inimese antimikroobsed ja kemotaktilised peptiidid LL-37 ja alfa-defensiinid ekspresseeruvad spetsiifiliste lümfotsüütide ja monotsüütide populatsioonide poolt. Blood 96(9): 3086-3093, 2000.

42 Alalwani SM, Sierigk J, Herr C, Pinkenburg O, Gallo R, Vogelmeier C ja Bals R: antimikroobne peptiid LL-37 moduleerib inimese neutrofiilide põletikulist ja peremeesorganismi kaitsereaktsiooni. Eur J Immunol 40(4): 1118-1126, 2010.

43 Cederlund A, Gudmundsson GH ja Agerberth B: kaasasündinud immuunsuse jaoks olulised antimikroobsed peptiidid. VEEB J 278(20): 3942-3951, 2011.

44 Kai-Larsen Y ja Agerberth B: Multifunktsionaalse peptiidi LL-37 roll peremeesorganismi kaitses. Esikülg Biosci 13: 3760-3767, 2008.

45 Yang D, Chertov O ja Oppenheim JJ: Imetajate antimikroobsete peptiidide ja valkude roll peremeesorganismi kaasasündinud kaitsemehhanismide ja adaptiivse immuunsuse äratamisel. Cell Mol Life Sci 58(7): 978- 989, 2001.

46 Allaker RP: peremeesorganismi kaitsepeptiidid_Sillaks kaasasündinud ja adaptiivse immuunvastuse vahel. Trans R Soc Trop Med Hyg 102(1): 3-4, 2008.

47 Bowdish DM, Davidson DJ ja Hancock RE: defensiinide ja katelitsidiinide immunomoduleerivad omadused. Curr Top Microbiol Immunol 306: 27-66, 2006.

48 Büchau AS, Morizane S, Trowbridge J, Schauber J, Kotol P, Bui JD ja Gallo RL: NK-rakkude poolt vahendatud kasvaja kasvu pärssimiseks on vajalik peremeesorganismi kaitsepeptiid katelitsidiin. J Immunol, 184 (1): 369-378, 2010.

49 Campbell GR ja Spector SA: autofagia esilekutsumine D-vitamiini poolt pärsib nii Mycobacterium tuberculosis kui ka inimese immuunpuudulikkuse viiruse tüüp 1. Autofagia 8(10): 1523-1525, 2012.

50 Di Rosa M, Malaguarnera M, Nicoletti F ja Malaguarnera L: D3-vitamiin: kasulik immuunmodulaator. Immunology, 134(2): 123-139, 2011.

51 McGillivray SM, Ebrahimi CM, Fisher N, Sabet M, Zhang DX, Chen Y, Haste NM, Aroian RV, Gallo RL, Guiney DG, Friedlander AM, Koehler TM ja Nizet V: ClpX aitab kaasa loomulikule kaitsepeptiidiresistentsusele ja virulentsusele Bacillus anthracise fenotüübid. J Kaasasündinud immuunsüsteem (5): 494-506, 2009.

52 Fabri M, Stenger S, Shin DM, Yuk JM, Liu PT, Realegeno S, Lee HM, Krutzik SR, Schenk M, Sieling PA, Teles R, Montoya D, Iyer SS, Bruns H, Lewinsohn DM, Hollis BW, Hewison M, Adams JS, Steinmeyer A, Zügel U, Cheng G, Jo EK, Bloom BR ja Modlin RL: D-vitamiini on vaja inimese makrofaagide IFN- -vahendatud antimikroobse toime jaoks. Sci Transl Med 3 (104): 104ra102, 2011.

53 Boltz-Nitulescu G, Willheim M, Spittler A, Leutmezer F, Tempfer C ja Winkler S: IgA, IgE ja IgG Fc retseptori ekspressiooni moduleerimine inimese mononukleaarsetel fagotsüütidel 1,25-dihüdroksüvitamiin D3 ja tsütokiinide poolt. J Leukoc Biol. 58(2): 256-262, 1995.

54 Maliszewski CR, Shen L ja Fanger MW: IgA retseptorite ekspressioon inimese monotsüütidel ja kaltsitriooliga töödeldud HL-60 rakkudel. J Immunol, 135(6): 3878-3881, 1985.

55 Shen L, Maliszewski CR, Rigby WF ja Fanger MW: HL-60 rakkude IgA-vahendatud efektorfunktsioon pärast töötlemist kaltsitriooliga. Mol Immunol, 23(6): 611-618, 1986.

56 Adorini L: adaptiivse immuunsuse kontroll D-vitamiini retseptori agonistide abil. In: D-vitamiin. Kolmas väljaanne. Feldman D, Pike JW ja Adams JS (toim.). New York, Academic Press, lk 1789-1809, 2011.

57 Shirakawa AK, Nagakubo D, Hiroshima K, Nakayama T, Jin Z ja Yoshie O: 1,25-dihüdroksüvitamiin D3 indutseerib CCR10 ekspressiooni lõplikult diferentseeruvates inimese B-rakkudes. J Immunol, 180(5): 2786-2795, 2008.

58 Deretic V ja Levine B: autofagia, immuunsus ja mikroobide kohandused. Cell Host Microbe 5(6): 527-549, 2009.

59 Deretic V: Autofagia kui kaasasündinud immuunsuse paradigma: mustrituvastusretseptorite ulatuse ja repertuaari laiendamine. Curr Opin Immunol 24(1): 21-31, 2012.

60 Kroemer G, Mariño G ja Levine B: Autofagia ja integreeritud stressireaktsioon. Mol Cell 40(2): 280-293, 2010.

61 Mehrpour M, Esclatine A, Beau I ja Codogno P: Autofagia tervises ja haigustes. 1. Autofagia regulatsioon ja tähendus: ülevaade. Am J Physiol Cell Physiol 298: C776-C785, 2010.

62 Oh JE ja Lee HK: Autofagia patogeenide kaasasündinud äratundmisel ja adaptiivne immuunsus. Yonsei Med J 53(2): 241- 247, 2012.

63 Levine B ja Kroemer G: Autofagia haiguse patogeneesis. Lahter 132(1): 27-42, 2008.

64 Wu S ja Sun J: D-vitamiin, D-vitamiini retseptor ja makroautofagia põletiku ja infektsiooni korral. Discov Med 11(59): 325-335, 2011.

65 Choi AMK, Ryter SW ja Levine B: autofagia inimeste tervises ja haigustes. N Engl J Med 368(7): 651-661, 2013. 66 Høyer-Hansen M, Bastholm L, Mathiasen IS, Elling F ja Jäättelä M: D-vitamiini analoog EB1089 käivitab dramaatilisi lüsosomaalseid muutusi ja beklini 1- vahendatud autofaagiline rakusurm. Rakkude surma eristamine 12: 1297-1309, 2005.

67 Høyer-Hansen M: AMP-aktiveeritud proteiinkinaas. Universaalne autofagia regulaator. Autofagia 3(4): 381-383, 2007.

68 Glick D, Barth S ja Macleod KF: Autofagia: rakulised ja molekulaarsed mehhanismid. J Pathol 221(1): 3-12, 2010.

69 He MX, MacLeod IX, Jia W ja He YW: makroautofagia T-lümfotsüütide arengus ja funktsioonis. Front Immunol 3: 22, 2012

70 Legion LA, Temime-Smaali N ja Lafont F: Ubiquitylation ja autofagia bakteriaalsete infektsioonide ja nendega seotud vastuste kontrolli all hoidmisel. Cell Microbiol 13(9): 1303-1311, 2011.

71 Nedjic J, Aichinger M ja Klein L: Autofagia ja T-rakkude haridus harknääres: sööge ennast, et ennast tunda. Lahtri tsükkel 7(23): 3625-3628, 2008.

72 Winiarska M, Bil J, Nowis D ja Golab J: CD20 tasemete moduleerimisega seotud proteolüütilised rajad. Autofagia 6(6): 810- 812, 2010.

73 Travassos LH, Carneiro LA, Girardin S ja Philpott DJ: Nod-valgud seovad bakterite tuvastamise ja autofagia. Autofagia 6(3): 409-411, 2010.

74 Hmama Z, Sendide K, Talal A, Garcia R, Dobos K ja Reiner NE: fagolüsosoomide liitmise kvantitatiivne analüüs intaktsetes rakkudes: mükobakteriaalse lipoarabinomannaani pärssimine ja 1,25-dihüdroksüvitamiin D{{3} abil päästmine. }fosfoinositiidi 3- kinaasi rada. J Cell Sci 117: 2131-2139, 2004.

75 Yuk JM, Shin DM, Lee HM, Yang CS, Jin HS, Kim KK, Lee ZW, Lee SH, Kim JM ja Jo EK: D3-vitamiin indutseerib katelitsidiini kaudu inimese monotsüütides/makrofaagides autofagiat. Cell Host Microbe 6(3): 231-243, 2009.

76 Wang J: Beclin 1 ühendab autofagia, apoptoosi ja diferentseerumise. Autofagia 4(7): 947-948, 2008.

77 Liang C: Autofagia negatiivne regulatsioon. Rakkude surma erinevus 17(12): 1807-1815, 2010.

78 Chandra G, Selvaraj P, Jawahar MS, Banurekha VV ja Narayanan PR: D3-vitamiini mõju elusate Mycobacterium tuberculosis'ega makrofaagide fagotsüütilisele potentsiaalile ja lümfoproliferatiivsele vastusele kopsutuberkuloosi korral. J Clin Immunol, 24(3): 249-257, 2004.

79 Abu-Amer Y ja Bar-Shavit Z: luuüdist tuletatud makrofaagide diferentseerumine D-vitamiini vaeguse korral. Cell Immunol, 151(2): 356-368, 1993.

80 Korf H, Wines M, Stijlemans B, Takaishi T, Robert S, Miani M, Eizirik DL, Gysemans C ja Mathieu C: 1,25-Dihüdroksüvitamiin D3 vähendab makrofaagide põletikulist ja T-rakke stimuleerivat võimet IL-10-sõltuva mehhanismi kaudu. Immunobiology, 217(12): 1292-1300, 2012.

81 Tokuda N ja Levy RB: 1,25-Dihüdroksüvitamiin D3 stimuleerib fagotsütoosi, kuid pärsib HLA-DR ja CD13 antigeeni ekspressiooni inimese mononukleaarsetes fagotsüütides. Proc Soc Exp Biol Med 211(3): 244-250, 1996.

82 Zughaier SM, Shafer WM ja Stephens DS: Antimikroobsed peptiidid ja endotoksiin inhibeerivad tsütokiini ja lämmastikoksiidi vabanemist, kuid võimendavad respiratoorset reaktsiooni inimese ja hiire makrofaagides. Cell Microbiol 7(9): 1251-1262, 2005.

83 Blanco P, Palucka AK, Pascual V ja Banchereau J: Dendriitrakud ja tsütokiinid inimese põletikulistes ja autoimmuunhaigustes. Cytokine Growth Factor Rev 19(1): 41-52, 2008.

84 Kushwa R ja Hu J: Dendriitrakkude roll regulatiivsete T-rakkude indutseerimisel. Cell Biosci 1 (1): 20, 2011.

85 Steinman RM, Hawiger D, Liu K, Bonifaz L, Bonnyay D, Mahnke K, Iyoda T, Ravetch J, Dhodapkar M, Inaba K ja Nussenzweig M: Dendriitrakkude funktsioon in vivo püsiseisundis: roll perifeerses tolerantsuses. Ann NY Acad Sci 987: 15-25, 2003.

86 Singh VK, Mehrotra S ja Agarwal SS: Th1 ja Th2 tsütokiinide paradigma. Selle tähtsus autoimmuunsuse ja allergia korral. Immunol Res 20: 147-161, 1999.

87 Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K ja Walter P. Adaptiivne immuunsüsteem. In: Molecular Biology of the Cell. Anderson M ja Granum S (toim.). New York, Garland Science, lk 1539-1601, 2008.

88 Canning MO, Grotenhuis K, de Wit H, Ruwhof C ja Drexhage HA: 1- ,25-Dihüdroksüvitamiin D3 (1,25(OH)(2)D(3)) takistab nende küpsemist. täielikult aktiivsed ebaküpsed dendriitrakud monotsüütidest. Eur J Endocrinol, 145(3): 351-357, 2001.

89 Adler HS ja Steinbrink K: Tolerogeensed dendriitrakud tervises ja haigustes: sõber ja vaenlane! Eur J Dermatol 17(6): 476- 491, 2007.

90 Sloka S, Silva C, Wang J ja Yong VW: D-vitamiini Th2 polarisatsiooni ülekaal STAT6-sõltuva mehhanismi kaudu. J Neuroinflammation 8: 56, 2011.

91 Jeffery LE, Burke F, Mura M, Zheng Y, Qureshi OS, Hewison M, Walker LSK, Lammas DA, Raza K ja Sansom DM: 1,25- dihüdroksüvitamiin D3 ja interleukiin-2 koosnevad pärsivad põletikuliste tsütokiinide T-rakkude tootmist ja soodustavad CTLA-4 ja FOXP3 ekspresseerivate regulatoorsete T-rakkude arengut. J Immunol, 183 (9): 5458-5467, 2009.

92 Afzali B, Mitchell P, Lechler RI, John S ja Lombardi G: Translatsioonilised miniülevaate seeriad Th17 rakkude kohta: Interleukiini-17 tootmise indutseerimine regulatiivsete T-rakkude poolt. Clin Exp Immunol 159(2): 120-130, 2010.

93 Prietl B, Pilz S, Wolf M, Tomaschitz A, Obermayer-Pietsch B, Graninger W ja Pieber TR: D-vitamiini lisamine ja regulatoorsed T-rakud näiliselt tervetel isikutel: D-vitamiini ravi autoimmuunhaiguste korral? Isr Med Assoc J 12(3): 136-139, 2010.

94 Peterson RA: Regulatiivsed T-rakud: mitmesugused fenotüübid, mis on lahutamatud immuunsüsteemi homöostaasist ja supressioonist. Toxicol Pathol 40(2): 186-204, 2012.

95 Schmidt SV, Nino-Castro AC ja Schultze JL: Reguleerivad dendriitrakud: on rohkem kui lihtsalt immuunsüsteemi aktiveerimine. Front Immunol 3: 274, 2012.

96 Mahnke K, Ring S, Bedke T, Karakhanova S ja Enk AH: Reguleerivate T-rakkude interaktsioon antigeeni esitlevate rakkudega tervise ja haiguste korral. Chem Immunol Allergy 94: 29-39, 2008.

97 Kreindler JL, Steele C, Nguyen N, Chan YR, Pilewski JM, Alcorn JF, Vyas YM, Aujla SJ, Finelli P, Blanchard M, Zeigler SF, Logar A, Hartigan E, Kurs-Lasky M, Rockette H, Ray A ja Kolls JK: D3-vitamiin nõrgendab allergilise bronhopulmonaarse aspergilloosiga tsüstilise fibroosiga patsientide CD4 pluss T-rakkude poolt kinnitatud Th2 vastuseid Aspergillus fumigatus'ele. J Clin Invest 120(9): 3242-3254, 2010.

98 von Essen MR, Kongsbak M, Schjerling P, Olgaard K, Odum N ja Geisler C: D-vitamiin kontrollib T-raku antigeeni retseptori signaaliülekannet ja inimese T-rakkude aktiveerimist. Nat Immunol 11(4): 344-349, 2010.

99 Willheim M, Thien R, Schrattbauer K, Bajna E, Holub M, Gruber R, Baier K, Pietschmann P, Reinisch W, Scheiner O ja Peterlik M: 1,25-dihüdroksüvitamiini D3 regulatiivne mõju tsütokiinide tootmisele inimese perifeerse vere lümfotsüütidest. J Clin Endocrinol Metab 84(10): 3739-3744, 1999.

100 Cantorna MT: Miks T-rakud ekspresseerivad D-vitamiini retseptorit? Ann NY Acad Sci 1217: 77-82, 2011.

101 Chang SH, Chung Y ja Dong C: D-vitamiin pärsib Th17 tsütokiini tootmist, indutseerides C/EBP homoloogse valgu (CHOP) ekspressiooni. J Biol Chem 285(50): 38751-3855, 2010.

102 Joshi S, Pantalena LC, Liu XK, Gaffen SL, Liu H, RohowskyKochan C, Ichiyama K, Yoshimura A, Steinman L, Christakos S ja Youssef S: 1,25-Dihüdroksüvitamiin D(3) parandab Th17 autoimmuunsust interleukiini transkriptsiooniline modulatsioon- 17A. Mol Cell Biol 31(17): 3653-3669, 2011.

103 Dimeloe S, Richards DF, Urry ZL, Gupta A, Stratigou V, Farooque S, Saglani S, Bush A ja Hawrylowicz CM: 1,25- Dihüdroksüvitamiin D3 soodustab CD200 ekspressiooni inimese perifeersetes ja hingamisteedes elavates T-rakkudes . Thorax 67(7): 574-581, 2012. 104 Enioutina EY, Bareyan D ja Daynes RA: TLR ligandid, mis stimuleerivad D3-vitamiini metabolismi hiire aktiveeritud dendriitrakkudes, võivad toimida tõhusate limaskesta adjuvantidena subkutaanselt manustatavates vaktsiinides. Vaktsiin 26(5): 601-613, 2008.

105 Ivanov AP, Dragunsky EM ja Chumakov KM: 1,25- Dihüdroksüvitamiin D3 suurendab süsteemset ja limaskesta immuunvastust inaktiveeritud polioviiruse vaktsiinile hiirtel. J Infect Dis 193(4): 598-600, 2006.

106 Yu S, Bruce D, Froicu M, Weaver V ja Cantorna MT: T-rakkude kodunemise ebaõnnestumine, CD4/CD8 intraepiteliaalsete lümfotsüütide vähenemine ja põletik D-vitamiini retseptori KO hiirte soolestikus. Proc Natl Acad Sci USA 105(52): 20834-20839, 2008. 107 Kim SY, Suh HW, Chung JW, Yoon SR ja Choi I: VDUP1 erinevad funktsioonid rakkude proliferatsioonis, diferentseerumises ja haigustes. Cell Mol Immunol 4(5): 345-351, 2007.

108 Fallarino F ja Grohmann U: Iidse vahendi kasutamine immuuntolerantsuse sütitamiseks ja propageerimiseks: IDO kui regulatiivsete T-rakkude funktsioonide indutseerija ja võimendaja. Curr Med Chem 18(15): 2215-2221, 2011.

109 Delgado M: Tolerogeensete dendriitrakkude genereerimine neuropeptiididega. Hum Immunol 70(5): 300-307, 2009.

110 Spadoni I, Iliev ID, Rossi G ja Rescigno M: Dendriitrakud toodavad TSLP-d, mis piirab Th17 rakkude diferentseerumist, soodustab Tregi arengut ja kaitseb koliidi eest. Limaskesta immunool (2): 184-193, 2012.

111 Clark DA: Tolerantsi signaalimolekulid. Chem Immunol Allergy 89: 36-48, 2005.

112 Strowig T, Brilot F ja Münz C: looduslike tapjarakkude mittetsütotoksilised funktsioonid: otsene patogeeni piiramine ja adaptiivse immuunsuse abistamine. J Immunol, 180 (12): 7785-7791, 2008.

113 Vivier E, Raulet DH, Moretta A, Caligiuri MA, Zitvogel L, Lanier LL, Yokoyama WM ja Ugolini S: kaasasündinud või adaptiivne immuunsus? Looduslike tapjarakkude näide. Science 331 (6013): 44-49, 2011.

114 Brady J, Carotta S, Thong RP, Chan CJ, Hayakawa Y, Smyth MJ ja Nutt SL: mitmete tsütokiinide koostoimed kontrollivad NK-rakkude küpsemist. J Immunol, 185 (11): 6679-6688, 2010.

115 Souza-Fonseca-Guimaraes F, Adib-Conquy M ja Cavaillon JM: looduslikud tapjarakud (NK) antibakteriaalses kaasasündinud immuunsuses: inglid või kuradid? Mol Med 18: 270-285, 2010.

116 Walzer T, David M, Robbins SH, Zitvogel L ja Vivier E: Looduslikud tapjarakud ja dendriitrakud: "l'union fait la force". Blood 106(7): 2252-2258, 2005.

117 Ravid A, Koren R, Maron L ja Liberman UA: 1,25(OH)2D3 suurendab tsütotoksilisust ja eksotsütoosi lümfokiiniga aktiveeritud tapjarakkudes. Mol Cell Endocrinol 96 (1-2): 133-139, 1993.

118 Zafirova B, Wensveen FM, Gulin M ja Polić B: immuunrakkude funktsiooni reguleerimine ja diferentseerumine NKG2D retseptori poolt. Cell Mol Sci 68: 3519-3529, 2011.

119 Jamil KM ja Khakoo SI: KIR/HLA interaktsioonid ja patogeenne immuunsus. J Biomed Biotech 2011: 298348, 2011.

120 Ben-Eliyahu S: Kas me saame tõesti teada, kas stressor suurendab või vähendab looduslike tapjarakkude aktiivsust? Brain Behav Immun 26(8): 1224-1225, 2012.

121 Meron G, Tishler Y, Shaashua L, Rosenne E, Levi B, Melamed R, Gotlieb N, Matzner P, Gorski L ja Ben-Eliyahu S: PGE(2) pärsib NK aktiivsust in vivo otse ja neerupealiste hormoonide kaudu: mõju mida ei saa kajastada NK tsütotoksilisuse ex vivo hindamisega. Brain Behav Immun 28: 128- 138, 2013.

122 Lemire JM: 1,25-dihüdroksüvitamiini D3 immunomoduleeriv roll. J Cell Biochem. 49(1): 26-31, 1992.

123 Kaneno R, Duarte AJ ja Borelli A: Loomulik tapjategevus eksperimentaalses erarahhiidis. Immunol Lett 81(3): 183- 189, 2002.

124 Leung KH: inimese looduslike tapjarakkude ja lümfokiiniga aktiveeritud tapjarakkude tsütotoksilisuse pärssimine ja diferentseerumine D3-vitamiini poolt. Scand J Immunol 30(2): 199-208, 1989.

125 Rebut-Bonneton C ja Demignon J: Kaltsitriooli mõju perifeerse vere lümfotsüütide tsütotoksilisusele. Biomed Pharmacother 45(8): 369-372, 1991.

126 El-Shazly AE ja Lefebvre P: NK-rakkude autokriinse indutseeritud eosinofiilide kemotaksise moduleerimine interleukiinist põhjustatud eosinofiilide kemotaksise poolt interleukiini-15 ja D3-vitamiini poolt: võimalik NKeosinofiilide läbirääkimine IL-i -8 patofüsioloogia kaudu riniit. Mediat Inflamm 2011: 373589, 2011.

127 Merino F, Alvarez-Mon M, de la Hera A, Alés JE, Bonilla F ja Durantez A: loodusliku tapja tsütotoksilisuse reguleerimine 1,25- dihüdroksüvitamiini D3 abil. Cell Immunol, 118(2): 328-336, 1989.

128 Tamori S, Uchiyama T ja Uchino H: 1,25-Dihüdroksüvitamiin D3 suurendab interleukiini-2 retseptori (p55) ülesreguleerimist interleukiini-2 poolt. Nihon Ketsueki Gakkai Zasshi 52(6): 996- 1003, 1989.

129 Quesada JM, Serrano I, Borrego F, Martin A, Peña J ja Solana R: Kaltsitriooli toime hemodialüüsitud ja normaalsete isikute looduslikele tapjarakkudele. Calcif Tissue Int 56(2): 113-117, 1995.

130 Garcion E, Sindji L, Leblondel G, Brachet P ja Darcy F: 1,25- Dihüdroksüvitamiin D3 reguleerib -glutamüültranspeptidaasi ja glutatiooni sünteesi roti primaarsetes astrotsüütides. J Neurochem, 73(2): 859-866, 1999.

131 Kechrid Z, Hamdi M, Naziroğlu M ja Flores-Arce M: D-vitamiini lisamine moduleerib vere ja kudede tsinki, maksa glutatiooni ja vere biokeemilisi parameetreid tsingivaesel dieedil olevatel diabeetilistel rottidel. Biol Trace Elem Res 148(3): 371-377, 2012.

132 Balogh G, de Boland AR, Boland R ja Barja P: 1,25(OH)2-D(3)-vitamiini mõju looduslike tapjarakkude aktiveerimisele: proteiinkinaas C ja rakuvälise kaltsiumi roll. Exp Mol Pathol 67(2): 63-74, 1999.

133 Lee KN, Kang HS, Jeon JH, Kim EM, Yoon SR, Song H, Lyu CY, Piao ZH, Kim SU, Han YH, Song SS, Lee YH, Song KS, Kim YM, Yu DY ja Choi I: VDUP1 on vajalik looduslike tapjarakkude arendamiseks. Immunity 22(2): 195-208, 2005.

134 Issazadeh-Navikas S: NKT-rakkude isereaktiivsus: immuunsüsteemi homöostaasi evolutsiooniline põhivõti? J Mol Cell Biol 4(2): 70- 78, 2012.

135 Juno JA, Keynan Y ja Fowke KR: Invariantsed NKT-rakud: regulatsioon ja funktsioon viirusnakkuse ajal. PLOS Pathogens 8(8): e1002838, 2012.

136 Cantorna MT: D-vitamiini immuunsüsteemile avalduva toime aluseks olevad mehhanismid. Proc Nutr Soc 69(3): 286-289, 2010.

137 Yassai M, Cooley B ja Gorski J: selektsioonijärgse tüümuse DN iNKT arengudünaamika. PLoS One 7(8): e43509, 2012.

138 Yu S ja Cantorna MT: D-vitamiini retseptor on vajalik iNKT rakkude arenguks. Nat Acad Sci USA 105(13): 5207- 5212, 2008.

139 Yue X, Izcue A ja Borggrefe T: Vahendaja subühiku MED 1 oluline roll muutumatute looduslike tapja-T-rakkude arengus. Proc Natl Acad Sci USA 108(41): 17105-17110, 2011.

140 Bendelac A, Savage PB ja Teyton L: NKT-rakkude bioloogia. Annu Rev Immunol 25: 297-336, 2007.

141 Brennan PJ, Tatituri RVV, Brigl M, Kim EY, Tuli A, Sanderson JP, Gadola SD, Hsu FF, Besra GS ja Brenner MB: Invariantsed looduslikud tapja-T-rakud tunnevad ära mikroobide ohusignaalide poolt indutseeritud lipiidide eneseantigeeni. Nat Immunol 12(12): 1202-1211, 2012. 142 Morgan JW, Morgan DM, Lasky SR, Ford D, Kouttab N ja Maizel AL: Nõuded D-vitamiini vahendatud geeniregulatsiooni esilekutsumiseks normaalses inimese B- lümfotsüüdid. J Immunol, 157(7): 2900-2908, 1996.

143 Cecere TE, Todd SM ja LeRoith T: Regulatiivsed T-rakud arteriviiruse ja koroonaviiruse infektsioonide korral: kas need kaitsevad haiguste eest või suurendavad seda? Viirused 4: 833-846, 2012.

144 Pappworth IY, Wang EC ja Rowe M: Epstein-Barri viirusega nakatunud B-rakkude üleminek latentselt produktiivsele infektsioonile on seotud sensibiliseerimisega NK-rakkude tapmise suhtes. J Virol 81(2): 474-482, 2007.

145 Subleski JJ, Jiang Q, Weiss JM ja Wiltrout RH: NKT-rakkude isiksus jaguneb pahaloomuliste kasvajate, autoimmuunsete ja allergiliste häirete korral. Immunoteraapia 3(10): 1167-1184, 2011.

146 Watarai H, Sekine-Kondo E, Shigeura T, Motomura Y, Yasuda T, Satoh R, Yoshida H, Kubo M, Kawamoto H, Koseki H ja Taniguchi M: TH{{ tootvate looduslike tapja-T-rakkude areng ja funktsioon 3}} ja TH17-tsütokiinid. PLoS Biology 10(2): e1001255, 2012.

147 Taraban VY, Martin S, Attfield KE, Glennie MJ, Elliott T, Elewaut D, Van Calenbergh S, Linclau B ja Al-Shamkhani A: Invariantsed NKT rakud soodustavad CD8 ja tsütotoksiliste T-rakkude vastuseid, indutseerides CD70 ekspressiooni dendriitrakkudel . J Immunol, 180(7): 4615-4620, 2008.

148 Parietti V, Chifflot H, Sibilia J, Muller S ja Monneaux F: ravi rituksimabiga ületab regulatiivsete iNKT rakkude vähenemise reumatoidartriidiga patsientidel. Clin Immunol 134(3): 331-339, 2010.

149 Ooi JH, Chen J ja Cantorna MT: D-vitamiini immuunfunktsiooni reguleerimine soolestikus: miks on T-rakkudel D-vitamiini retseptorid? Mol Aspects Med 33(1): 77-82, 2012.

150 Yu S ja Cantorna MT: iNKT rakkude epigeneetiline vähenemine pärast emakasisese D-vitamiini puudulikkust hiirtel. J Immunol, 186(3): 1384-1390, 2011.

151 Gordy LE, Bezbradica JS, Flyak AI, Spencer CT, Dunkle A, Sun J, Stanic AK, Boothby MR, He YW, Zhao Z, Van Kaer L ja Joyce S: IL-15 reguleerib homöostaasi ja terminaalset küpsemist NKT rakud. J Immunol, 187(12): 6335-6345, 2011.

152 Ma LJ, Acero LF, Zal T ja Schluns K: IL-15 transesitlemine sooleepiteelirakkude poolt soodustab CD8 IEL-ide arengut. J Immunol, 183(2): 1044-1054, 2009.

153 Gao J, Ma X, Gu W, Fu M, An J, Xing Y, Gao T, Li W ja Liu Y: Hiire B1 rakkude uudsed funktsioonid: aktiivsed fagotsüütilised ja mikrobitsiidsed võimed. Eur J Immunol, 42(4): 982-992, 2012.

154 Qian L, Qian C, Chen Y, Bai Y, Bao Y, Lu L ja Cao X: Reguleerivad dendriitrakud programmeerivad B-rakke diferentseeruma CD19hiFc IIbhi regulatoorseteks B-rakkudeks IFN- ja CD40L kaudu. Blood 120(3): 581-591, 2012.

155 Kin NW, Chen Y, Stefanov EK, Gallo RL ja Kearney JF: Catheliniga seotud antimikroobne peptiid reguleerib erinevalt T- ja B-rakkude funktsiooni. Eur J Immunol, 41 (10): 3006-3016, 2011.

156 Wuerth K ja Hancock RE: Uued arusaamad adaptiivse immuunsuse katelitsidiini modulatsioonist. Eur J Immunol, 41 (10): 2817- 2819, 2011.

157 Chen S, Sims GP, Chen XX, Gu YY, Chen S ja Lipsky PE: 1,25-dihüdroksüvitamiini D3 moduleeriv toime inimese B-rakkude diferentseerumisele. J Immunol 179: 1634-1647, 2007.

158 Geldmeyer-Hilt K, Heine G, Hartmann B, Baumgrass R, Radbruch A ja Worm M: 1,25-Dihüdroksüvitamiin D3 kahjustab NF-kB aktivatsiooni inimese naiivsetes B-rakkudes. Biochem Biophys Res Commun 407(4): 699-702, 2011.

159 Galli G, Pittoni P, Tonti E, Malzone C, Uematsu Y, Tortoli M, Maione D, Volpini G, Finco O, Nuti S, Tavarini S, Dellabona P, Rappuoli R, Casorati G ja Abrignani S: Invariantsed NKT rakud püsivad spetsiifilised B-raku vastused ja mälu. Proc Natl Acad Sci USA 104(10): 3984-3989, 2007.

160 Enoksson SL, Grasset EK, Hägglöf T, Mattsson N, Kaiser Y, Gabrielsson S, McGaha TL, Scheynius A ja Karlsson MC: põletikuline tsütokiin IL-18 indutseerib isereaktiivseid kaasasündinud antikeha vastuseid, mida reguleerib loomulik tapja T -rakud. Proc Natl Acad Sci USA 108(51): E1399-1407, 2011.

161 Tonti E, Fedeli M, Napolitano A, Iannacone M, von Andrian UH, Guidotti LG, Abrignani S, Casorati G ja Dellabona P: follikulaarsed abistaja-NKT-rakud kutsuvad esile piiratud B-rakkude vastused ja idukeskuse moodustumise CD4(pluss) puudumisel ) T-rakkude abi. J Immunol, 188(7): 3217-3222, 2012.

162 Wen X, Yang JQ, Kim PJ ja Singh RR: marginaalse tsooni B-rakkude homöostaatiline regulatsioon muutumatute looduslike tapja-T-rakkude poolt. PLoS One 6(10): e26536, 2011.

163 Yang JQ, Wen X, Kim PJ ja Singh RR: Invariantsed NKT-rakud inhibeerivad autoreaktiivseid B-rakke kontakt- ja CD1d-sõltuval viisil. J Immunol, 186(3): 1512-1520, 2011.

164 Bialecki E, Paget C, Fontaine J, Capron M, Trottein F ja Faveeuw C: marginaalse tsooni B-lümfotsüütide roll invariantsete NKT-rakkude aktiveerimisel. J Immunol, 182(10): 6105-6113, 2009.

165 Bosma A, Abdel-Gadir A, Isenberg DA, žürii EC ja Mauri C: Lipiidide antigeeni esitlemine CD1d pluss B-rakkude poolt on muutumatute looduslike tapja-T-rakkude säilitamiseks hädavajalik. Immuunsus 36(3): 477-490, 2012.

166 Sinha A, Hollingsworth KG, Ball S ja Cheetham T: D-vitamiini puudulikkusega täiskasvanute D-vitamiini seisundi parandamine on seotud skeletilihaste mitokondriaalse oksüdatiivse funktsiooni paranemisega. J Clin Endocrinol Metab 98(3): E509-513, 2013. 167 Rossi AE, Boncompagni S ja Dirksen RT: Sarkoplasmaatiline retikulum-mitokondriaalne sümbioos: kahesuunaline signaalimine skeletilihastes. Exerc Sport Sci Rev 37(1): 29-35, 2009.

168 Bergman P, Lindh AU, Björkhem-Bergman L ja Lindh JD: D-vitamiin ja hingamisteede infektsioonid: randomiseeritud kontrollitud uuringute süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. PLoS One 8(6): e65835, 2013.

169 Bergman P, Norlin AC, Hansen S, Rekha RS, Agerberth B, Björkhem-Bergman L, Ekström L, Lindh JD ja Andersson J: D3-vitamiini lisamine sagedaste hingamisteede infektsioonidega patsientidele: randomiseeritud ja topeltpime sekkumisuuring . BMJ Open 2(6): e001663, 2012.

170 Pfeffer PE ja Hawrylowicz CM: D-vitamiin ja kopsuhaigus. Thorax 67(11): 1018-1020, 2012.

171 Décard BF, von Ahsen N, Grunwald T, Streit F, Street A, Niggemeier P, Schottstedt V, Riggert J, Gold R ja Chan A: madal D-vitamiini sisaldus ja kõrgenenud immunoreaktiivsus Epsteini-Barri viiruse vastu enne mitme haiguse esimest kliinilist ilmingut skleroos. J Neurol Neurosurg Psychiatry 83(12): 1170-1173, 2012.

172 Mealy MA, Newsome S, Greenberg BM, Wingerchuk D, Calabresi P ja Levy M: madal seerumi D-vitamiini tase ja korduv põletikuline seljaaju haigus. Arch Neurol 69(3): 352-356, 2012.

173 Simon KC, Munger KL ja Ascherio A: D-vitamiin ja hulgiskleroos: epidemioloogia, immunoloogia ja geneetika. Curr Opin Neurol 25(3): 246-251, 2012.

174 Smolders J, Schuurman KG, van Strien ME, Melief J, Hendrickx D, Hol EM, van Eden C, Luchetti S ja Huitinga I: D-vitamiini retseptori ekspressioon ja metaboliseerivad ensüümid hulgiskleroosiga mõjutatud ajukoes. J Neuropathol Exp Neurol 72(2): 91-105, 2013.

175 Fragoso TS, Dantas AT, Marques CD, Rocha Junior LF, Melo JH, Costa AJ ja Duarte AL: 25-hüdroksüvitamiini D3 tase süsteemse erütematoosluupusega patsientidel ja selle seos kliiniliste parameetrite ja laboratoorsete testidega. Rev Bras Reumatol 52(1): 60-65, 2012.

176 Eichhorn A, Lochner S ja Belz GG: D-vitamiin haiguste ennetamiseks? Dtsch Med Wochenschr 137(17): 906-912, 2012. (saksa keeles)

177 Woloszynska-Read A, Johnson CS ja Trump DL: D-vitamiin ja vähk: kliinilised aspektid. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 25(4): 605-615, 2011.

178 Penna-Martinez M, Ramos-Lopez E, Stern J, Kahles H, Hinsch N, Hansmann ML, Selkinski I, Grünwald F, Vorländer C, Bechstein WO, Zeuzem S, Holzer K ja Badenhoop K: D-vitamiini aktiveerimise ja assotsiatsiooni rikkumine CYP24A1 haplotüüpidega diferentseerunud kilpnäärmekartsinoomi korral. Kilpnääre 22(7): 709-716, 2012.

179 Walentowicz-Sadlecka M, Grabiec M, Sadlecki P, Gotowska M, Walentowicz P, Krintus M, Mankowska-Cyl A ja Sypniewska G: 25(OH)D3 munasarjavähiga patsientidel ja selle korrelatsioon ellujäämisega. Clin Biochem 45(18): 1568-1572, 2012. 180 Abou-Raya A, Abou-Raya S ja Helmii M: D-vitamiini lisamise mõju põletikulistele ja hemostaatilistele markeritele ning haiguse aktiivsusele süsteemse erütematoosluupusega patsientidel: Randomiseeritud platseebokontrollitud uuring. J Rheumatol 40(3): 265-272, 2013.