Visuaalne lühiajalised mäluhäired presümptomaatilise perekondliku Alzheimeri tõve korral: pikisuunaline vaatlusuuring
Mar 11, 2022
Rohkem informatsiooni:ali.ma@wecistanche.com
ABSTRAKTNE
Visuaalse lühiajalise mälu (WSTM0 puudujääk, sealhulgas WSTM-i sidumine, on seostatudAlzheimeri tõbi(AD) prekliinilistest kuni dementsuse staadiumideni, läbilõikeliselt. Siiski puuduvad pikisuunalised uuringud. Selle uuringu eesmärk oli hinnata VSTM-i funktsiooni pikisuunas ja seoses eeldatavate sümptomite ilmnemisega perekondliku Alzheimeri tõve rühmas. Üheksakümmend üheksa isikut (23 sümptomaatilist; 9 sümptomaatilist ja 67 kontrolli) kaasati laiendatud ristlõikeuuringusse ja 48-liikmelisse alamproovi (23 sümptomaatilist kandjat, 6 sümptomaatilist ja 19 kontrolli), kes osalesid kahel kuni viiel visiidil mediaaniga. intervall 1,3 aastat, kaasatud longituuduuringusse. Osalejad täitsid suhtelise sidumise ülesande "Mis oli kus?" (mis mõõdab mälu objekti tuvastamiseks, lokaliseerimiseks ja objekti asukoha sidumiseks erinevatel mälukoormuse ja viivituse tingimustel), neuropsühholoogilisi hinnanguid ja geneetilist testimist. Võrreldes kontrollrühmadega näitasid presümptomaatilised kandjad 8,5 aasta jooksul pärast hinnangulist sümptomite tekkimist lokaliseerimise jõudluse kiiremat langust pika viivitusega tingimustes (4s) ja verbaalse episoodilise mälu traditsiooniliste neuropsühholoogiliste mõõtmiste puhul. See uuring esindab esimest WSTM-i pikisuunalist uurimist ja näitab et mälu eraldusvõime muutused võivad olla tundlikud prekliinilise kognitiivse languse jälgimiseksAlzheimeri tõbivähemalt juba traditsioonilisemate verbaalsete episoodiliste mäluülesannete muutumisel.
Märksõnad:perekondlik Alzheimeri tõbi, Alzheimeri tõbi, prekliiniline Alzheimeri tõbi, visuaalne lühiajaline mälu, hinnanguline sümptomite algus
Krediidi autori avaldus
Ivanna M. Pavisic kontseptualiseerimine, metoodika, uurimine; Kirjutamine-Originaalne mustand; Jennifer M. Nicholas: metoodika, formaalne analüüs, kirjutamine-ülevaade ja toimetamine; Yoni Pertzov: kontseptualiseerimine, metoodika, tarkvara, kirjutamine-ülevaade ja toimetamine; Antoinette O'Connor: projektihaldus, uurimine, kirjutamine-ülevaade ja toimetamine, rahastamise hankimine; Yuying Liang: metoodika, andmete kureerimine, uurimine, kirjutamine-ülevaatus ja toimetamine; Jessica D. Collins: uurimine, kirjutamine-ülevaade ja toimetamine; Kirsty Lu: andmete loomine, kirjutamine ja redigeerimine; Philip SJWeston: projektihaldus, uurimine, kirjutamine-ülevaade ja toimetamine, rahastamise hankimine; Natalie S.Ryan: uurimine, kirjutamine-ülevaade ja toimetamine; Masud Husain: kontseptualiseerimine, metoodika, kirjutamine-ülevaade ja toimetamine; Nick C.Fox: kontseptualiseerimine, metoodika, kirjutamine-ülevaade ja toimetamine, rahastamise hankimine; Sebastian J. Crutch: kontseptualiseerimine, metoodika, kirjutamine-ülevaade ja toimetamine, järelevalve, rahastamise hankimine.
1. Sissejuhatus
Progresseeruv episoodiline mälukahjustus on Alzheimeri tõve (AD) keskne, määrav tunnus (Dubois et al., 2007; McKhann et al., 1984). Suhteliselt vähem on uuritud lühiajalise mälu (STM) defitsiiti, võimet ajutiselt teavet sekundite jooksul säilitada (Atkinson ja Shiffrin, 1968, 1971). Klassikaliselt on STM-i testitud "span"-meetmete abil, kus osalejatel palutakse meeles pidada stiimulite jada (Groeger et al., 1999). Kuigi sellised kvantitatiivsed (diskreetsed) meetmed on olnud meie mälufunktsiooni mõistmise arendamisel põhilised, ei ole need mõõdetud vastuste binaarse olemuse tõttu (õige vs vale meeldetuletus) nii tundlikud mälu eraldusvõime muutuste tuvastamiseks. 2014. aastal pakkusid Ma ja kolleegid (Ma et al., 2014) välja uue lähenemisviisi, et uurida, millise eraldusvõimega esemeid säilitatakse, väites, et see, et isik ei suuda eset õigesti meelde tuletada, ei tähenda, et tal poleks seda meeles olnud. üleüldse. Viivitatud reprodutseerimise ülesanded (nt (Peich et al., 2013; Pertzov et al., 2012, 2013)) põhinevad funktsiooni meelespidamisel ja täpsete salvestatud tunnuste taasesitamisel pärast säilitusperioodi, kasutades pidevat analoogvastuse ruumi (Bays et al. , 2009; Gorgoraptis et al., 2011; Liang jt, 2016). Hiljutistes uuringutes on hilinenud paljunemisega seotud ülesanded teatatud olevat tundlikumad kui tavalised STM-i mõõtmised, eriti kliinilistes populatsioonides (Zokaei et al., 2015).
Ivanna M. Pavisic, Jennifer M. Nicholas, Yoni Pertzov, Antoinette O'Connor, Yuying Liang, Jessica D. Collins, Kirsty Lu, Philip SJ Weston a, Natalie S. Ryan, Masud Husain, Nick C. Fox, Sebastian J. Kark
dementsuse uurimiskeskus, neurodegeneratiivsete haiguste osakond, UCL Neuroloogiainstituut, London, Ühendkuningriik
b Ühendkuningriigi dementsuse uurimisinstituut Londoni ülikooli kolledžis, London, Ühendkuningriik
c Meditsiinistatistika osakond, Londoni hügieeni ja troopilise meditsiini kool, London, Ühendkuningriik
d Psühholoogia osakond, Jeruusalemma Heebrea Ülikool, Iisrael
e Nuffieldi kliinilise neuroteaduse osakond, Oxfordi ülikool, Ühendkuningriik
f Ühendkuningriigi Oxfordi ülikooli eksperimentaalpsühholoogia osakond
"Prekliinilise AD" kontseptsioon areneb jätkuvalt ja selle üle arutletakse, kuid praegused kliinilised kriteeriumid võimaldavad vähemalt uuringute põhjal seda diagnoosida asümptomaatilisel isikul ilma objektiivse kognitiivse languse tõenditeta (Sperling et al., 2011). kuid -amüloidi (A) kuhjumisega (Jack ja Holtzman, 2013). AD prekliiniliste muutuste parema mõistmise arendamine ja varajase avastamise meetodite parandamine võib pakkuda parimat võimalust terapeutiliseks eduks enne pöördumatu neuronite kadu.
Klõpsake Alzheimeri tõve jaoks mõeldud Cistanche tubulosa pulbrile
Üks oluline uurimissuund on näidanud, et võime siduda objekti tunnuseid visuaalses lühiajalises mälus (VSTM) on AD puhul kriitiliselt mõjutatud (Della Sala et al., 2012; Parra et al. 2009, 2010a, 2011, 2011; Pavisic et al., 2020a). Huvi nende ülesannete vastu suurenes, kui uuringud näitasid, et haigusseisundi prekliinilistes staadiumides võib kahjustusi tuvastada tundlikumalt kui muud traditsioonilised mälumeetmed (Parra et al., 2010b). Liangi ja tema kolleegide uuring leidis, et haigusseisundiga perekondliku Alzheimeri tõve (FAD) kandjatel on puudujääke objekti asukoha sidumisel ja sihtasendi lokaliseerimisel kõige keerulisemates töötingimustes (suurim koormus ja pikim viivitus objekti asukoha sidumisel ja suurim koormus). sihtasendi lokaliseerimise viivitused (Liang et al., 2016)). FAD on autosoomne domineeriv seisund, mis on põhjustatud kas preseniliin 1 (PSEN1), preseniliin 2 (PSEN2) või amüloidi prekursorvalgu (APP) mutatsioonidest (Ryan et al., 2016) ja selle patogeensed mutatsioonid nendes geenides on peaaegu 100 protsenti. läbitungiv (Ryman et al., 2014). FAD-il on sporaadilise AD-ga palju ühiseid tunnuseid (st kliinilised, radioloogilised ja histopatoloogilised) (Rossor et al., 1996; Ryan ja Rossor, 2010) ning vanus FAD-i alguses on pereliikmete vahel suhteliselt sarnane, mistõttu on see kohort eriti väärtuslik AD prekliiniliste etappide uurimine (Ryman et al., 2014).
Nende leidude valguses on mitmed küsimused vastuseta:
1. Kas VSTM-i läbilõike prekliinilised puudujäägid kajastuvad ka pikisuunalises ülesande täitmises?;
2. Arvestades, et indiviidi eeldatavat vanust sümptomite ilmnemisel võib hinnata tema vanemliku alguse põhjal, siis milline on seos indiviidi VSTM-i jõudluse ja eeldatava alguseni aasta (EYO) läheduse vahel testimise ajal?; Ja lõpuks võrdluseks:
3. Kas presümptomaatiliste ja sümptomaatiliste mutatsioonikandjate pikisuunalist kognitiivset langust on näha ka teistes traditsioonilisemates neuropsühholoogilistes ülesannetes?
Seetõttu soovisime esiteks laiendada Liangi ja kolleegide tööd (Liang et al., 2016) suuremas valimis ja teiseks uurida, kuidas VSTM nii presümptomaatilises kui ka sümptomaatilises FAD-i mutatsioonikandjates muutus EYO-ga. Lõpuks hindame võrdluseks traditsiooniliste neuropsühholoogiliste ülesannete pikisuunalist langust. Meile teadaolevalt ei ole üheski teises uuringus uuritud VSTM-i funktsioone pikisuunas prekliinilises kohordis, nagu FAD.
2. Meetodid
2.1. Uuringu ülesehitus ja osalejad
Osalejad värvati käimasolevast pikisuunalisest FAD-uuringust Londoni ülikooli kolledži dementsuse uurimiskeskuses, mis võtab vastu saatekirjad kogu Ühendkuningriigist, kui neil oli autosoomselt domineeriv perekonna anamneesis AD ja teadaolev patoloogiline mutatsioon PSEN1 või APP geenides vähemalt ühes. mõjutatud pereliige. Meie uuringute andmebaasist võeti uuringusse ka terved isikud (ilma AD perekonna ajaloota). Kaasamiskriteeriumid nõudsid ka, et osalejatel oleks normaalne või normaalseks korrigeeritud nägemisteravus ja värvinägemine ning 70-protsendiline või võrdne keskmine tuvastamise täpsus algvisiidil (vt (Liang et al., 2016)).
Mutatsioonianalüüs viidi läbi kasutades Sangeri sekveneerimist (Janssen et al., 2003; Ryan et al., 2016). Geneetilised tulemused olid kättesaadavad kõigi riskirühma kuuluvate isikute kohta kas kliinilise või uurimistöö alusel. Uuringute geneetilisi tulemusi jagati ainult uuringus osalenud statistikuga ja neid ei avaldatud osalejatele ega teistele teadlastele, kes jäid pimedaks selle suhtes, kas presümptomaatilised isikud olid mutatsiooni kandjad või mittekandjad.
Järelikult hõlmas uuring sümptomaatilisi kandjaid, presümptomaatilised kandjad ja kontrollrühmad: sümptomaatilised isikud olid mutatsioonikandjad, kellel olid AD-ga kooskõlas olevad kognitiivsed sümptomid; Sümptomaatilised isikud olid mutatsioonikandjad, kellel ei olnud sümptomeid tekkinud ja kes said kliinilise dementsuse hinnangu (CDR) skaalal nulli (Morris, 1993) ning kontrollis osalejad koosnesid nii mittekandjatest (riskirühma kuuluvad isikud, kelle test oli patoloogiliste mutatsioonide suhtes negatiivne) ja terved inimesed (meie uuringute andmebaasist). Liangi ja kolleegide sõnul kasutasime EYO-d ligikaudse hinnanguna selle kohta, kui kaugel olid isikud (sümptomaatilised ja sümptomaatilised) sümptomite ilmnemisest (Liang et al., 2016). See põhines üksikisikute vanusel hindamise ajal, millest lahutati vanusest, mil nende haige vanemal tekkisid sümptomid (Bateman et al., 2012; Ryman jt, 2014), mille positiivne väärtus näitab aastaid pärast või pärast algust. ja negatiivne väärtus, mis näitab aastaid enne algust / enne algust. Sarnaselt eelmiste FAD-uuringutega (Weston et al., 2020) viisime läbi uurimusliku analüüsi, mille käigus eraldati PMC-d eeldatavast algusest kõige kaugemal asuvateks ja kõige lähemal asuvateks, kasutades meie andmestiku PMC-de EYO mediaanväärtust (8,5 aastat enne). algus). Selle tulemuseks olid järgmised neli rühma, mis põhinevad osaleja staatusel algtaseme hindamisel: sümptomaatilised kandjad; "varajased" presümptomaatilised mutatsioonikandjad (PMC-d) (rohkem kui 8,5 aastat pärast eeldatavat algust), "hilised" PMC-d (vähem kui 8,5 aastat pärast eeldatavat algust) ja kontrollid. Seda tehti, tunnistades, et peened kognitiivsed muutused esinevad isegi FAD-i presümptomaatilises staadiumis (nt (O'Connor et al., 2020)) ja et kui eraldada PMC-d tekkele kõige lähemal, on peen kognitiivne defitsiit tugevam kui PMC-des, mis on neist kõige kaugemal. eeldatav algus.
Lisaks kaalusime ka seda, kuidas toimivus varieerus pidevalt a) EYO (kõigi FAD-i kandjate puhul: sümptomaatiline ja presümptomaatiline) ja b) tegelike aastatega sümptomite ilmnemisest/alates (AYO) sümptomaatiliste kandjate (N=6) ja PMC-de puhul. kes muutusid kogu uuringu jooksul sümptomaatilisteks kandjateks (N=3). Tegelik vanus alguses määratleti kui vanus, mil isik või keegi, kes tundis patsienti hästi, märkas esmakordselt FAD progresseeruvaid sümptomeid.
Läbilõikeanalüüs hõlmas 99 isikut: 67 kontrolli (16 mittekandja õde-venda) ja 32 mutatsiooni kandjat, kellest 9 olid sümptomaatilised. Erinevused meie läbilõikeuuringu ja Liangi ja kolleegide vahel (Liang et al., 2016) olid järgmised: n=17 riskirühma (mutatsioonikandjad ja mittekandjad) indiviidi lisandumine; n=1 sümptomaatiline kandja ja n=1 riskirühma välistamine (üksikasju vt lisamaterjalidest, joonis e1). Pange tähele, et nende riskirühma kuuluvate isikute mutatsiooni staatust ei avalikustata, et vältida geneetilise staatuse pimestamist.
Pikisuunaline analüüs hõlmas 48 osalejat, kes osalesid 2–5 visiidil (mediaan 3) intervalliga 0,5 kuni 3,9 aastat (mediaan 1,3): 19 kontrolli (12 mittekandja õde-venda) ja 29 mutatsioonikandjat. , kellest 6 olid esimesest hindamisest alates sümptomaatilised. (Keskmine jälgimisaeg: kontrollid=2,8 [SD 1,7] aastat, vahemik {{20}}–6; varased PMC-d=3,7 [1,7] aastat, vahemik=1–6 aastat; hilinenud PMC-d=3,4 [1,7] aastat, vahemik=1–6; sümptomaatilised kandjad=2,6 [0,7] aastat, vahemik {{38 }}–4))
Kõik katsealused andsid osalemiseks kirjaliku teadliku nõusoleku. Uuringu kiitis heaks Riiklik Neuroloogia- ja Neurokirurgia Haigla ja Neuroloogiainstituudi ühisuuringute eetikakomitee (hiljem National Research Ethics Service Committee, London Queen Square, Research Ethics Committee viide 11/LO/0753).
2.2. Protokoll
Uuringuprotokoll sisaldas kliinilist ja neuropsühholoogilist hindamist ning "Mis oli kus?" VSTM eksperiment (Pertzov et al., 2012). Üksikasjalikud intervjuud viidi läbi FAD-i ohus olevate isikute ja nende lähedaste informantidega, et hinnata AD-ga seostatavate kognitiivsete või käitumuslike sümptomite olemasolu. AD diagnoositi vastavalt Duboisi kriteeriumidele (Dubois et al, 2007, 2010). Tehti Folsteini mini-vaimse seisundi uuring (MMSE) (Folstein et al., 1975), CDR (Morris, 1993) ja haigla ärevuse ja depressiooni skaala (Zigmond ja Snaith, 1983).
Neuropsühholoogiline test hõlmas mitme kognitiivse valdkonna mõõtmisi: episoodiline mälu (sõnade ja nägude äratundmismälu test (RMT) (Warrington, 1996)); töömälu (numbrivahemik (Wechsler, 1987)); intellektuaalne funktsioon (Wechsleri lühendatud intelligentsusskaala (WASI) (Wechsler, 1999)); täidesaatev funktsioon (Stroop (1935)); vastanduv nimede määramine (hinneline nimetamise test (McKenna ja Warrington, 1983); sõnavara (Briti piltsõnavara skaala (BPVS) (Dunn ja Dunn, 2009)); aritmeetika (hinne raskusastmega aritmeetiline test (GNT) (Jackson ja Warrington6, 19), visuaalne taju (objekti otsuse test visuaalse objekti ja ruumi tajumise (VOSP) patareist (Warrington ja James, 1991)); töötlemiskiirus (numbriliste sümbolite test (Wechsler ja De Lemos, 1981)) ja hinnanguline haiguseelse intelligentsus (riiklik täiskasvanute lugemine). Test) (NART) (Law ja O'Carroll, 1998; Nelson, 1991) (tabel 1).
"Mis kus oli?" on kirjeldatud varasemates publikatsioonides (Liang et al., 2016; Pertzov et al., 2012). Ülesande kirjeldus on näidatud joonisel 1. Osalejad istusid umbes 42 cm kaugusel interaktiivse puutetundliku ekraani (Dell Inspiron One 2320) ees, mille 1920 × 1080- pikslimaatriks vastab ligikaudu 62 × 35◦. visuaalsest nurgast. Igas katses vaatasid osalejad 1 või 3 fraktaaliobjekti, millest igaüks asus juhuslikult ekraanil, ja neil paluti meeles pidada nii objekti identiteeti kui ka nende asukohti. Seejärel kuvati 1 või 4 sekundiks (s) tühi ekraan, millele järgnes testmassiivi, milles piki vertikaalset meridiaani ilmus kaks fraktaali. Üks neist oli eelmises mälumassiivis (sihtfraktal), samas kui teine oli foolium (distraktor). Foolium ei olnud võõras objekt, vaid oli osa kogu katse vältel esitatud fraktaalkujutistest. Kõik objektid, sealhulgas fooliumid, võeti 60 fraktalist koosnevast kogumist, mida kogu katses kasutati. Osalejad pidid valima mälumassiivist fraktal, mida nad mäletasid, ja lohistama selle oma asukohta. See andis lokaliseerimisvea pideva mõõtmise. Iga osaleja viis läbi 10 katsest koosneva harjutusploki (mis ei sisaldu analüüsis), millele järgnes kaks testplokki, millest igaüks koosnes 10 katsest 1 fraktaaliga ja 40 katsest 3 fraktaaliga, tasakaalustatud arvu katsetega 1- või 4-sekundilise viivitusega mälu ja mälu vahel. testmassiivid.
Selles artiklis keskenduvad leiud kolmele tulemusele, mis sisaldusid eelmises läbilõikeuuringus (Liang et al., 2016): Korrigeerimata keskmised väärtused on antud koos SD-ga, kui pole öeldud teisiti. SD=standardhälve; NA=ei ole kohaldatav; PMC=presümptomaatiline mutatsioonikandja; EYO=hinnanguline aasta kuni sümptomite ilmnemiseni/alates (negatiivne väärtus näitab nooremat vanust kui nende hinnanguline vanus sümptomite ilmnemisel); AYO=tegelikud aastad alguseni/algust (positiivsed väärtused näitavad aastaid pärast algust); Ärevuse ja depressiooni skoorid HADSi=haigla ärevuse ja depressiooni skaalal; IQ=intelligentsuskoefitsient; MMSE=mini-vaimse seisundi eksam; CDR=kliinilise dementsuse hindamisskaala; RMT=tuvastamise mälu test; GNT=astmeline nimekatse; VOSP OD=objekti otsus visuaalse objekti ja ruumi tajumise aku põhjal. Numbrid ette- ja tahapoole on võetud WMS-R ¼ Wechsleri mäluskaalalt. Neuropsühholoogilised andmed olid algtasemel kättesaadavad 64 osaleja kohta jõudluse IQ, verbaalse IQ kohta; 98 aritmeetilise summa jaoks, GNT, NART, VOSP; 99 RMT esikülgede jaoks, RMT-sõnad, numbrivahemik ettepoole, numbrivahemik tagasi; 71 BPVS jaoks; ja 78 Stroopi (te) jaoks. Paks=tähenduslik; *: erinevus patsiendirühma ja kontrollide vahel selle muutuja puhul oli oluline, kui p < 0,05;="" **:="" erinevus="" patsiendirühma="" ja="" selle="" muutuja="" kontrollide="" vahel="" oli="" oluline=""><>
• Identifitseerimise jõudlus: katsete osakaal, kus valiti õige objekt.
• Lokaliseerimisviga: kaugus (nägemisnurga kraadides) kord meeldejäänud asukohta paigutatud sihtobjekti keskpunkti ja selle tegeliku (algse) asukoha vahel mälumassiivis (ainult õigesti tuvastatud objektid).
• Vahetusvead: õigesti tuvastatud objektide protsent, mis on paigutatud 4,5-kraadise ekstsentrilisuse piiresse teistest fraktaalidest ainult algses massiivi -3- üksuse tingimuses (objekti asukoha sidumine). Vastavalt varasematele uuringutele (Liang et al., 2016; Pertzov et al., 2012) kasutati läveks 4,5 kraadi, kuna objekte ei esitatud mälumassiivis kunagi üksteisest vähem kui 9 kraadi kaugusel ja seetõttu ei saanud objekt. vahetada rohkem kui ühe objektiga.
Liang ja tema kolleegid uurisid ka "Lähima üksuse juhtimist (NIC)": lokaliseerimise täpsuse indeksit olenemata objekti identiteedist, mis arvutati kaugusena meeldejäävasse asukohta paigutatud sihtobjekti keskpunkti ja lähima asukoha keskpunkti vahel. mälumassiivi – olenemata sellest, milline üksus see oli, st on agnostiline lähima fraktaali identiteedi suhtes. See andis lokaliseerimisvea mõõdiku, mis diskonteeris vahetusvigade mõju ainult tingimuse 3-üksuste puhul (Liang et al., 2016; Pertzov et al., 2013). Selle tulemuse tulemused on esitatud lisamaterjalides (jaotis 2.2).
2.3. Statistiline analüüs
Viltu jaotuse tõttu teisendati enne analüüsi absoluutne lokaliseerimisviga logaritmiliselt ja vahetusvigade osakaal ruutjuurega.
2.3.1. Läbilõike analüüs
Laiendusuuringuna analüüsiti andmeid algselt läbilõikeliselt. Algtaseme demograafilisi ja neuropsühholoogilisi skoori võrreldi kontrollide ja kõigi sümptomaatiliste kandjate, varajaste PMC-de ja hiliste PMC-de vahel, kasutades ANOVA või Kruskal-Wallise testi, kus muutuja jaotus oli moonutatud. Rühmade soolise jaotuse võrdlemiseks kasutati Fishersi täpset testi.
VSTM-i jõudlust algtaseme visiidil võrreldi kontrollide ja kõigi sümptomaatiliste kandjate, varajaste ja hiliste PMC-de vahel, kasutades objekti identiteedi jaoks logistilisi regressioonimudeleid ja kõigi muude mõõtmiste jaoks lineaarse regressiooni mudelit. Korduvate mõõtmiste arvessevõtmiseks kasutati tugevaid standardvigu. Mudeleid kohandati viivituse (1 vs 4 s), ploki (1 vs 2), üksuste arvu (vajaduse korral 1 vs 3), soo, vanuse ja algtaseme NART-i järgi. Interaktsiooniteste kasutati selleks, et uurida, kas rühmade jõudluse erinevused varieerusid viivituse, blokeeringu ja üksuste arvu järgi.
2.3.2. Pikisuunaline analüüs
VSTM-i funktsiooni pikisuunaliseks hindamiseks uuriti VSTM-i ajas muutumist kolmel viisil: i) VSTM-i jõudluse muutumise määra (iga mõõdiku jaoks) võrdlus kontrollide ja iga sümptomaatilise kandja, varajaste PMC-de ja hiliste PMC-de vahel (koos rühmad, mis on määratletud nende staatuse alusel). Objekti identiteedi pikisuunalist muutust analüüsiti segamõjuga logistilise regressioonimudeli abil ja teiste VSTM-i tulemuste analüüsimisel kasutati lineaarset segaefekti mudelit. Mudeleid kohandati viivituse, blokaadi, üksuste arvu (vajaduse korral), soo, vanuse ja NART-i jaoks algtasemel ning interaktsiooniteste kasutati selleks, et uurida, kas rühmade erinevused jõudluse muutumise määrades varieerusid viivituse, plokkide kaupa. ja hulk üksusi. ii) VSTM-i jõudluse ja EYO vahelise seose uurimine pideva meetmena (sümptomaatiliste ja sümptomaatiliste mutatsioonikandjate puhul) pärast tervena vananemisega kohandamist. Selleks kaasati mudeli ennustajatena mutatsioonikandja staatus, EYO, EYO ruudus (ainult mutatsioonikandjate puhul) ja vanus visiidil. Kaasa arvatud kontroll, võimaldasid andmed hinnata vanuse mõju visiidil nii kontrollide kui ka mutatsioonikandjate vahel. Vanuse lisamise põhjus visiidile oli tagada, et kõik VSTM-i jõudluses täheldatud erinevused EYO suurenemisega võiks olla tingitud EYO-st, mitte vananemisest, kuna need, kes on kõige lähemal alguse saanud, on tavaliselt vanemas eas. See analüüs, milles kasutati EYO-d pideva meetmena, lisati selleks, et käsitleda EYO mõõtmise kategoriseerimisega seotud piiranguid (Altman ja Royston, 2006). II) VSTM-i jõudluse ja AYO vahelise seose uurimine pideva mõõdikuna FAD-is osalejatel, kui see oli teada (sümptomaatilised kandjad algtasemel (N=6) ja hilised PMC-d, kes muutusid uuringu „muundurite” ajal sümptomiteks: N=3) pärast tervena vananemise arvessevõtmist nagu EYO analüüsi puhul. Selle analüüsi põhjendus oli see, et tegelikud, mitte oodatud aastad enne algust annaksid täpsema hinnangu selle kohta, kuidas VSTM-i funktsioon varieerub sõltuvalt alguseni. Mis puutub lähenemisviisi "i)", siis objekti identiteeti analüüsiti segaefektidega logistilise regressioonimudeli abil ja teiste VSTM-i tulemuste analüüsimisel kasutati lähenemisviiside "ii)" ja "iii) jaoks lineaarset segaefekti mudelit. Lähenemisviiside „ii)“ ja „iii)“ puhul arvutati iga mudeli puhul prognoositud keskmine erinevus kontrollide ja EYO või AYO poolt kandjate puhul, määrates vanuse ja NART valimi keskmiseks ning sugude ja sugude võrdse tasakaalu jaoks. EYO ja AYO arvutasid ka ülesande tingimused ja erinevused mutatsioonikandjate keskmise ja kontrollide keskmise vahel. Lisaks kohandati mudeleid viivituse, blokeeringu, esemete arvu (vajaduse korral), soo ja NART-i jaoks algtasemel ning interaktsiooniteste kasutati selleks, et uurida, kas seos EYO või AYO-ga (vastavalt) erines viivituse, blokaadi, ja esemete arv.
Lõpuks, selleks, et hinnata, kas presümptomaatiliste ja sümptomaatiliste mutatsioonikandjate kognitiivset langust täheldati ka teistes traditsioonilisemates neuropsühholoogilistes ülesannetes. neuropsühholoogia jõudluse pikisuunalist muutust võrreldi kontrollide ja kõigi sümptomaatiliste kandjate, varajaste PMC-de ja hiliste PMC-de vahel. WASI verbaalse IQ, WASI sooritusvõime IQ, aritmeetika, BPVS, GNT, NART ja Stroopi analüüsimiseks kasutati kombineeritud efektiga lineaarset regressiooni. . RMT sõnade, RMT nägude ja VOSP jaoks kasutati segaefektidega logistilist regressioonimudelit. Numbrivahemiku edasi- ja tagasisuunas kasutati segaefektiga järjestikuse logistilise regressiooni mudelit. Kõik mudelid kohandati soo, vanuse ja algtaseme NART-i järgi.
Kõigi analüüside statistiline olulisus määrati väärtusele p < 0,05="" ja="" analüüsid="" viidi="" läbi="" stata="" v.14="" või="" uuema="" versiooniga.="" lisateavet="" statistiliste="" meetodite="" kohta="" leiate="" lisamaterjalidest="" (jaotis="">
3. Tulemused
3.1. N=99 ristlõike analüüs
3.1.1. Demograafia ja traditsiooniline neuropsühholoogia
Rühmade algnäitajad on esitatud tabelis 1. Kuuskümmend seitse kontrolli ja 32 kandjat täitsid "Mis oli kus?" ülesanne läbilõikeliselt. Varased PMC-d olid eeldatavast tekkest keskmiselt 12,9 aasta kaugusel ja võrreldes kontrollrühmaga olid nad keskmiselt nooremad (t (95)=-1.89, p=0.{{40}} 62) ja olid madalamad: verbaalne IQ (t (60)=-2,55, p=0.013), BPVS (U {{15) }}, p=0.004) ja NART mõõdud (U=204.5, p=0.006). Hilised PMC-d olid keskmiselt 5,8 aastat enne eeldatavat algust ja võrreldes kontrollrühmadega oli neil madalam haridus (U=183,5, p=0,021), madalam algtaseme ärevus (U=219, p=0,034) ja depressiooniskoorid (U=205, p=0,018) ning verbaalse IQ skoorid olid oluliselt madalamad (t (60)=-2,78, p=0.007), kuid ülejäänud mõõtude tulemused on sarnased. Sümptomaatilised kandjad olid keskmiselt 3,0 aastat pärast eeldatavat algust ja olid ootuspäraselt vanemad kui kontrollrühmad (t (95)=3.11, p=0.026), neil oli madalam MMSE (U=65 , p < 0,001)="" ja="" oluliselt="" halvemad="" tulemused="" neuropsühholoogiliste="" ülesannete,="" sealhulgas="" aritmeetika="" (t="" (94)="-2.74," p="0.007)," sõnade="" rmt="" (u="79," p="" {="" {55}},001),="" numbrivahemik="" (u="158," p="0,015)" ja="" stroop="" (u="39," p="">< 0,001)="" (tabel="" 1).="" lisaks="" näitas="" globaalne="" cdr="" skoor="" kognitiivseid="" häireid,="" mis="" on="" kooskõlas="" ad-ga="" (suhteliselt="" varases="" staadiumis:="" keskmine="0,6" (sd="" 0,2),="" vahemik="0,5–1," tabel="">
Pikisuunalises uuringus osalenud osalejate algnäitajad (N=48) on toodud lisamaterjalides (tabel e1).
3.1.2. VSTM jõudlus
VSTM-i jõudlus oli märkimisväärselt halvem suurema mälukoormuse korral (3 vs 1 üksus) (õige tuvastamise tõenäosussuhe (OR)=0,20 [95 protsenti CI 0,15, { {13}}.28], Z {{10}} − 9.86, p < {{30}}.{{20}="" }1;="" lokaliseerimisviga="2,82" korda="" suurem="" [2,65,="" 3.00],="" t="" (97)="33,1," p="">< 0,001).="" pikemat="" viivitust="" (4="" vs="" 1="" s)="" seostati="" ka="" halvema="" tuvastamise="" jõudlusega="" (or="0.82" [ci="" 0.71,="" 0.95],="" z="−" 265,="" p="0.008)" ja="" lokaliseerimisega="" jõudlus="" (lokaliseerimisviga="26,9" protsenti="" suurem="" [21,9="" protsenti="" ,="" 32,1="" protsenti="" ],="" t="" (97)="11,73," p="">< 0,001),="" kuid="" ei="" mõjutanud="" vahetustehingu="" osakaalu="" (√vahetusvea="" osakaalu="" erinevus="0.002" [-0.026,="" 0.030],="" t="" (97)="4.74," p="">
Sümptomaatiliselt kandjatel oli sihtmärgi õige tuvastamise tõenäosus 44.0 [95 protsenti CI 25,4, 56,7] protsenti väiksem (Z=− 4.{{10}}8, p < 0.001),="" 46.0="" [2{{70}.1,="" 77,5]="" protsenti="" suurem="" lokaliseerimisviga="" (t="" (="" 97)="3.85," p="">< 0.001)="" ja="" tegi="" suurema="" osa="" vahetusvigadest="" (√vahetusvea="" osakaalu="" erinevus="0" 0,162="" [0,095,="" 0,231],="" t="" (97)="4,74," p="">< 0,001)="" võrreldes="" kontrollidega="" (vt="" ka="" tabelist="" 1="" korrigeerimata="" keskmisi="" väärtusi).="" varasemate="" pmc-de="" ja="" kontrollide="" või="" hiliste="" pmc-de="" ja="" kontrollide="" vahel="" olulisi="" erinevusi="" ei="" olnud="" (tabel="" 1,="" joonis="" 2).="" puudusid="" tõendid="" interaktsiooni="" kohta="" rühma="" ja="" viivituse="" või="" grupi="" ja="" üksuste="" arvu="" identifitseerimisel="" (rühmadevahelised="" koostoimetestid:="" viivitus="" х2="" (3)="4.34," p="0.227;" üksused="" (х2)="" (3)="1.96," p="0.580)" või="" lokaliseerimine="" (rühmadevahelised="" interaktsioonitestid:="" viivitus="" f="" (3,97)="1.08," p="0." 362;="" elemendid="" f="" (3,97)="1.17," p="0.327)" jõudlus.="" kuid="" viivituse="" ja="" vahetusvigade="" osakaalu="" vahel="" esines="" koostoime="" (rühmadevahelise="" koostoime="" test:="" f="" ()="" 3,97)="2.90," p="0.039)," kusjuures="" sümptomaatilised="" kandjad="" näitasid="" pika="" viivituse="" korral="" suuremaid="" erinevusi="" võrreldes="" kontrollrühmadega="" (√vahetusvea="" proportsiooni="" erinevus="0.203)" [0,121,="" 0,285];="" t="" (97)="4,89;" p="">< 0,001)="" kui="" lühiviivitus="" (erinevus="" √vahetusvea="" proportsioonis="0,123" [0,058,="" 0,187];="" t="" (97)="" )="3,78;" p="">< 0,001)="" (hilinemise="" koostoimetestid:="" sümptomaatilised="" kandjad:="" f="" (1,97)="8,27," p="0,005;" varased="" pmc-d:="" f="" (1,97)="1.71," p="0.194;" hilised="" pmc-d:="" f="" (1,97)="0.01," p="">
Kuigi rühma ja blokaadi vahel ei esinenud olulist interaktsiooni (rühmadevahelised interaktsioonitestid: identifitseerimine Х2 (3)=3.09, p=0.378; lokaliseerimine F (3,97)=1.92, p {{10}}.131; vahetab F (3,97)=2.06, p=0.110 ), uurisime esimese ploki jõudlust viivituse järgi, pärast seda, kui Liang ja kolleegid leidsid esimese ploki pika viivituse tingimustes PMC rühmas oluliselt suurema osa vahetusvigade osakaalu kui kontrollides (Liang et al., 2016). Nagu nähti mõlema ploki kammimise analüüsist, näitasid 1. plokis sümptomaatilised kandjad suuremaid erinevusi võrreldes kontrollidega pika viivitusega seisundis (vahe vahetusvea proportsioonis=0.159 [0,039, 0,279]; t (97) )=2,62; p=0,010) kui lühiviivitus (√vahetusvea proportsiooni erinevus=0,079 [-0,02, 0,179]; t (97)=1.55; p=0.125) (koosmõju test ploki 1 viivituse tuvastamiseks, sümptomaatilised kandjad: F (1,97)=8.20, p {{50 }}.005). Plokis 1 ei ilmnenud olulisi erinevusi presümptomaatilisel tasemel kummagi viivituse puhul (tabel 1, joonis 2).
Kokkuvõttes ei korda siin esitatud ristlõike tulemused täielikult Liangi ja kolleegide uuringut (Liang et al., 2016). Täpsemalt, kuigi sümptomaatilised osalejad näitasid mõlemas uuringus kõigi näitajate osas kehvemat tulemust, ei näidanud PMC-d (varajased või hilised) tõendeid suurema vahetusvigade osakaalu kohta pikima viivitusega seisundis, nagu varem teatati (Liang et al., 2016). Vaadake lisamaterjale (jaotis 2.4, joonis e.5) uute osalejate ja Liangi ja kolleegide poolt varem avaldatud kohordi (Liang et al., 2016) otseseks võrdluseks ning nende erinevuste võimalike põhjuste kohta arutelu.
3.2. N=48 pikisuunaline analüüs
Pikisuunalisesse analüüsi kaasati 48 isikut, kes lõpetasid vähemalt kaks aastakülastust: 19 kontrolli; 20 isikut, kes jäid PMC-deks kogu uuringu kestuse jooksul: 12 varajast PMC-d, 8 hilist PMC-d; 3 muundurit-osalejat, kes olid algtasemel hilinenud PMC-ga, kuid kellel olid sümptomid viimasel kontrollvisiidil, ja 6 sümptomaatilist kandjat.
Arvestades kõiki visiite kokku, pikem viivitus (1 vs 4s); suurem mälukoormus (3 vs 1 üksus); ja plokk 1 (vs plokk 2) avaldas märkimisväärset mõju VSTM-i mõõdikutele, mille tulemuseks oli halvem: lokaliseerimise, tuvastamise ja vahetusvea jõudlus (suurem viga, halvem jõudlus, viivituse mõju suuruse ja mälukoormuse kohta vt lisamaterjalide jaotist 2.3). ja blokeerige igal VSTM-i mõõdikul).
3.2.1. VSTM-funktsiooni muutuste määrad
3.2.1.1. Identifitseerimise jõudlus. Kogu uuringu jooksul ei muutunud kontrollide ja PMC-de tuvastamise jõudlus aja jooksul vähe (Z=− 0.11, p=0.913; varased PMC-d: Z { {9}}.19, p=0.850; hiline PMC: Z=− 1.23, p=0.217), samas kui sümptomaatiliste kandjate jõudlus aja jooksul vähenes (Z {{ 18}} − 2,53, p=0,011) (vt tabelist 2 õige tuvastamise tõenäosust aja jooksul igas rühmas).
Identifitseerimise toimivuse muutumise kiiruses ei esinenud olulist erinevust kummagi PMC rühma ja kontrollide vahel (varased PMC-d: Z {{0}},22, p=0,830 vs muutuse kiirus kontrollidest, hilised PMC-d: Z=− 0,85, p=0,395 vs kontrollide muutumise kiirus, vt efekti suurusi tabelist 2), samal ajal kui sümptomaatilised kandjad näitasid identifitseerimise jõudluse kiiremat langust. aeg (Z=− 2,10, p=0,036 vs kontrollide muutumise määr, 42,8 [2,5, 66,4] protsenti madalam tõenäosus õigeks tuvastamiseks kui kontrollrühmal algtasemel 64,7 [3,7, 80,2] ] protsenti madalam 3. aasta võrra, joonis 3A).
Rühma ja üksuse numbri, viivituse või ploki vahelise muutuse kiiruse, viivituse või ploki vahel olulisi interaktsioone ei täheldatud, mistõttu seda mõõdikut rohkem ei uuritud (koostoime test aja jooksul kõigis kolmes rühmas: üksus: Х2 (3)=2. 64, p=0.451; viivitus Х2 (3)=2.08, p=0.557; plokk: Х2 (3)=2.90, p {{ 16}}.408).
3.2.1.2. Lokaliseerimise jõudlus. Lokaliseerimise toimivus jäi üldiselt kontrollide (Z=0.34, p=0.737) ja varajaste PMC-de (Z=0.22, p {{10) uuringu jooksul samaks. }}.826), samas kui lokaliseerimise viga suurenes aja jooksul hiliste PMC-de (Z=2.55, p=0.011) ja sümptomaatiliste kandjate (Z=2.13, p {) puhul. {18}}.033), mis kajastab toimivuse vähenemist aja jooksul (vt tabelist 2 iga rühma lokaliseerimisvea korrigeeritud protsentide muutusi aja jooksul)
Arvestades kõiki ülesande tingimusi koos, näitasid hilised PMC-d ja sümptomaatilised kandjad lokaliseerimise jõudluse kiiremat langust võrreldes kontrollrühmadega (hilised PMC-d: Z {0}}.74, p=0). 082 vs kontrollelementide ja sümptomaatiliste kandjate muutumise kiirus: Z=1.84, p=0.066 vs kontrollelementide muutumise kiirus). Varasemate PMC-de ja kontrollide vahel muutuste kiiruses erinevusi ei täheldatud (Z=− 0,07, p=0,946) (vt tabelist 2 iga patsiendirühma ja kontrollrühma mõju suuruse erinevusi).
Nii üksuse number kui ka viivituse pikkus, kuid mitte plokk, avaldasid märkimisväärset mõju rühmadevahelisele jõudluse erinevustele, kusjuures erinevused kontrollidest olid suuremad pikema viivituse ja kolme üksuse tingimuse korral (üldine koostoime test kõigi kolme rühma keskmiste kohta: üksused: Х2 ( 6)=38.46, p < 0.001; viivitus: Х2 (6)=20.99, p=0.002; plokk Х2 (6) {{ 14}}.71, lk=0.260).
Viivituse ja rühma vahel esines märkimisväärne interaktsioon muutuste kiiruses (ajalise muutuse koostoime test kõigis kolmes rühmas: Х2 (3)=8.57, p=0.0 36), kusjuures hilise PMC rühma puhul 4 s viivituse, kuid mitte 1 s viivituse tingimusel (hilistes PMC-des ajas muutumise koostoime test: Х2 (1) {{10}}.13, p {{ 12}}.013), näitasid hilised PMC-d aja jooksul oluliselt suuremat lokaliseerimisvigade suurenemist, kui oli näha kontrollides (4s, 1-üksus: Z=2.02, p=0). 043 ja 4s, 3-üksused: Z=2.67, p=0.008, vt efekti suurusi tabelist 2). Seda viivitusega koostoimet teiste patsiendirühmade puhul ei täheldatud (ajalise muutuse koostoime test: varased PMC-d: Х2 (1)=2.40, p=0.123; sümptomaatilised kandjad: Х2 (1) )=0.72, p=0.396) ning rühmadevahelised muutuste kiiruse erinevused ei sõltunud üksuste arvust ega plokist (interaktsioonitest aja jooksul kõigis kolmes rühmas: üksused Х2 (3)=3.96, p=0.266; plokk Х2 (3)=2.50, p=0.474), rõhutades lokaliseerimise jõudluse langust hilinenud PMCd olid spetsiifilised pikemate viivituste jaoks. See tähendas, et lokaliseerimisvea erinevus hiliste PMC-de ja kontrollide vahel ilmnes 2 aastat pärast algväärtust, kusjuures suurim erinevus oli 3-üksuste, 4-sekundilise viivituse tingimuses (erinevus 11,0 [-10,0, 36,8). ] protsenti algtasemel, kasvades 3 aasta pärast 35,4 [5,4, 73,8] protsendini) (joonis 3B). Varajane PMC rühm ei näidanud erinevusi kontrollidest lokaliseerimisvea muutumise kiiruses üheski seisundis (tabel 2). Sümptomaatilistel kandjatel oli lokaliseerimisviga üldiselt kiirem kui kontrollidel, kuid see saavutas statistilise olulisuse ainult tingimuse 3-üksused, 1 s viivituse korral (Z=2.02, p=0.043, efekti suurusi vaata tabelist 2).
3.2.1.3. Vaheta vea jõudlus. Vahetusvea toimivus kõigis rühmades jäi üldiselt kogu uuringu jooksul samaks (kontrollid: Z=− 0.08, p=0.937; varased PMC-d: Z {{ 9}} − 1.20, p=0.231; hilised PMCd: Z=0.07, p=0.943 ja sümptomaatilised kandjad: Z=− 1.18, p { {21}}.237, vt tabelist 2 √vahetusvea proportsiooni muutusi aja jooksul igas rühmas).
Vahetusvea toimivuse muutumise kiirus aja jooksul ei erinenud kummagi PMC rühmade ja kontrollide vahel (varajane: Z {{0}} − 0.86, p {{3 }}.389 vs juhtelementide muutumise kiirus, hiline: Z=0.10, p=0.917 vs juhtelementide muutumise kiirus, efekti suurust vt tabelist 2 erinevused). Kuigi sümptomaatilised kandjad tegid suurema osa vahetusvigu kui kontrollrühmad üldiselt (rühmadevahelise jõudluse keskmise erinevuse test: Х2 (2)=20,47, p < {{20}}.{{="" 26}}01;="" √vahetusvea="" proportsiooni="" erinevus="" algtasemel="0,182" [0,093,="" 0,239]="" ja="" külastuse="" ajal="" 3="0,135" [0,043,="" 0,227]),="" määras="" erinevusi="" ei="" olnud="" muutused="" võrreldes="" kontrollidega="" (z="−" 1,02,="" p="0,309," joonis="" 3c)="" (vt="" tabelist="" 2="" iga="" patsiendirühma="" ja="" kontrollrühma="" mõju="" suuruse="">
Kuigi oli ainult nõrku tõendeid selle kohta, et rühmadevahelisi erinevusi vahetuslepingute ajas muutumises mõjutasid plokk ja viivitus (koosmõju test aja jooksul kõigis kolmes rühmas: plokk: Х2 (3)=6.59, p { {4}}.{{30}}86; viivitus Х2 (3)=0.62, p {{10}}.{{40 }}89), uurisime konkreetselt ploki 1 4-sekundilist viivitust pärast seda, kui Liang ja kolleegid leidsid selles seisundis PMC-des suuremad vahetusvead (Liang et al., 2016). Hilinenud PMC-de puhul ilmnes vahetusvigade osakaalu suurem ületunnitöö suurenemine võrreldes kontrollrühmadega (Z=1.65, p=0.099 vs kontrollelementide muutumise kiirus, vt mõju tabelist 2 suurust, kuid see mõju ei saavutanud statistilist tähtsust. Varaste PMC-de puhul ei täheldatud muutuste kiiruse ja kontrollide vahel erinevusi (Z=0.21, p=0.830). Hoolimata sellest, et 1. ploki 4-sekundilise viivituse ajal on vahetustehingute osakaal suurem (rühmadevahelise jõudluse keskmise erinevuse test: Х2 (2)=15,32, p < 0,001;="" √vahetusvea="" proportsiooni="" erinevus="" algtasemel="" {{="" 32}},177="" [0,086,="" 0,264]="" ja="" visiidil="" 3="0,172" [0,054,="" 0,289])="" ei="" näidanud="" sümptomaatilised="" kandjad="" selle="" seisundi="" korral="" ka="" kontrollrühmaga="" võrreldes="" erinevust="" (z="" {{44}="" }="" −="" 0,07,="" p="0,946)" (efekti="" suuruse="" erinevusi="" vt="" tabelist="">
3.2.2. Seos VSTM-i jõudluse ja sümptomite ilmnemise läheduse vahel
3.2.2.1. Identifitseerimise jõudlus. FAD-i kandjate puhul puudus oluline seos identifitseerimise ja EYO vahel (sümptomaatiline ja presümptomaatiline kombineeritud, Х2 (2)=4.24, p=0.120, joonised 4A–C ). Sellegipoolest vähenes tuvastusjõudlus AYO korral märkimisväärselt sümptomaatiliste kandjate ja muundurite alarühma analüüsis (Х2 (2)=15,78, p < 0,001)="" (joonis="" 4b).="" seos="" eyo-ga="" ei="" erinenud="" üksuste="" arvu="" (interaktsiooni="" test:="" х2="" (2)="2.42," p="0.298)," viivituse="" pikkuse="" (interaktsiooni="" test:="" х2="" (2)="" {{26="" }}.70,="" p="0.705)" või="" plokk="" (interaktsioonitest:="" х2="" (2)="1.12," p="">
3.2.2.2. Lokaliseerimise jõudlus. Lokaliseerimisviga suurenes oluliselt EYO puhul FAD-i mutatsioonikandjate puhul (Х2 (2)=7.46, p=0.024). Märkimisväärne interaktsioon ilmnes üksuse numbriga (interaktsiooni test: Х2 (2)=27.97, p < 0.001)="" ja="" viivituse="" pikkusega="" (interaktsiooni="" test:="" х2="" (2)="13" .60,="" p="0.001)," nii="" et="" algusele="" lähema="" lähedusega="" seotud="" lokaliseerimise="" puudujääk="" oli="" suurem="" suure="" koormuse="" ja="" pika="" viivituse="" korral="" (st="" kui="" mälunõudlus="" oli="" suurim),="" kuid="" blokeeringuga="" interaktsiooni="" (interaktsiooni)="" ei="" esinenud="" test:="" х2="" (2)="2.54," p="0.280)." seetõttu="" uuriti="" tulemusi="" üksuste="" ja="" viivituste="" kaupa.="" lokaalse="" eraldusviga="" suurenes="" märkimisväärselt,="" kuna="" pmc-de="" kandjate="" puhul="" ilmnes="" hinnanguliselt="" vähem="" aastaid="" (või="" sümptomaatiliste="" kandjate="" puhul="" rohkem="" aastat="" pärast="" ilmnemist)="" mõlema="" 3-üksuse="" seisundi="" korral="" (1-sekundiline="" viivitus:="" х2="" (2)="6" .64,="" p="0.036;" 4="" s="" viivitus:="" х2="" (2)="12.94," p="0.002)," kuid="" mitte="" 1-üksuse="" tingimustes="" (1="" s="" х2="" (2)="2.42," p="0.298;" 4s="" х2="" (2)="4.31," p="0.116)." seega="" oli="" seos="" kõige="" tugevam="" 3-="" üksuste="" puhul,="" 4-sekundiline="" viivitus="" (joonis="" 4d),="" kus="" täheldati="" olulist="" erinevust="" keskmise="" lokaliseerimisvea="" vahel="" fad-i="" kandjate="" (eelsümptomaatiline="" ja="" sümptomaatiline)="" ja="" kontrollide="" vahel="" 6="" aastat="" enne="" eeldatavat="" algust="" (="" 20,1="" [5,5,="" 41,0]="" protsenti,="" z="2,62," p="">
Lokaliseerimisviga suurenes oluliselt ka AYO korral sümptomaatiliste kandjate ja muundurite puhul (Х2 (2)=30.15, p < 0.001) (joonis 4E).
3.2.2.3. Vahetusvea proportsioon. Olulist seost vahetusvea osakaalu ja EYO vahel FAD-kandjates (Х2 (2)=4.20, p=0.123, joonis 4G) ega AYO-ga konverteritega sümptomaatilises rühmas ( Х2 (2)=0.29, p=0.863, joonis 4H). Seos EYO-ga ei erinenud viivituse pikkuse (interaktsiooni test: Х2 (2)=3.75, p=0.153) ega ploki (interaktsiooni test: Х2 (2)=3 poolest. .58, lk=0.167).
3.2.3. Traditsioonilise neuropsühholoogia osalejate pikisuunaline muutus
Pärast meie leide lokaliseerimise jõudluse kiirema languse kohta, kaalusime traditsiooniliste neuropsühholoogiliste ülesannete muutumise määra. Olulist erinevust hiliste PMC-de ja RMT-sõnade kontrollide vahel täheldati ligikaudu 1 aasta hiljem kui lokaliseerimise jõudluses täheldatud presümptomaatilised muutused (st 3 aastat pärast algväärtust), 35.0 [45,6, 22,2] protsenti suurem. langusmäär aastas (Z=− 4,71, p < 0,001,="" joon.="">
Märkimisväärset erinevust kontrollide ja varase PMC rühma vahel täheldati RMT nägude puhul, kuid oodatust vastupidises suunas (varajased PMC-d: 13,7 [1.0, 28.0] protsenti suurem jõudluse kasv per kohta aasta, Z=2.12, p=0.{{1{{20}}}}34). Presümptomaatilisel tasemel ei ilmnenud täiendavaid olulisi rühmade erinevusi. Kuigi verbaalsed ja sooritusvõimelised IQ näitajad näitasid algtasemel madalamaid PMC väärtusi, ei olnud tõendeid kiirema languse kohta võrreldes kontrollrühmaga (VIQ: varased PMC-d: 0.9 [-1.1, 2.9). ] punkti aastas, Z=0.85, p=0.398; hilinenud PMCd: 0.0007 [-2. 3, 2.3], Z=− 0.00, p=1.{{30}}; PIQ: varakult PMCd: 0.07 [-1.5, 1.6] punkti aastas, Z=0.09, p=0.930; hilised PMCd: 0.8 [{{43 }},6, 1,0], Z=− 0,91, p=0,363). Sümptomaatilistel kandjatel oli suurem langus kui kontrollidel: jõudluse IQ (− 3,9 [-6,1, − 1,7] punkti aastas, Z=− 3,45, p < 0,001);="" aritmeetika="" (−="" 1,5="" [-2,7,="" 0,3]="" punkti="" aastas,="" z="−" 2,51,="" p="0,012)" ja="" numbrivahemik="" tagasi="" (66="" protsenti="" suurem="" langus="" aastas,="" või="0,34" [0,13,0,91],="" z="−" 2,16,="" p="">
4. Arutelu
4.1. Leidude kokkuvõte
Selle uuringu eesmärk oli uurida VSTM-i funktsiooni aja jooksul, kasutades "Mis oli kus?" ülesanne prekliinilises AD kohordis nagu FAD. Täpsemalt uurisime a) muutuste kiiruse erinevusi sümptomaatiliste ja presümptomaatiliste kandjate vahel võrreldes kontrollidega; b) kuidas VSTM varieerus pidevalt sõltuvalt algusest ja c) kas pikisuunalist langust täheldati ka traditsioonilisemates neuropsühholoogia mõõtmistes. Peamised järeldused olid, et "hilistel" PMC-del (8, 5 aasta jooksul pärast hinnangulist algust) oli lokaliseerimise jõudluse langus oluliselt kiirem, mis on kooskõlas meie PMC-de kahjustuse keskuse varasemate aruannetega selle meetme kohta, kasutades sama ülesannet. Kuid erinevalt eelmisest aruandest (Liang et al., 2016) ei näidanud PMC-d olulist erinevust vahetusvea osakaalu mõõdikus – mis on väärseotuse binaarne mõõt. Oluline on see, et erinevusi lokaliseerimise jõudluses kontrollidest täheldati PMC-des vähemalt sama varakult kui muutused verbaalse episoodilise mälu traditsioonilistes neuropsühholoogilistes mõõtmistes. Lokaliseerimise jõudlus oli ka ainus VSTM-i mõõdik, mis näitas olulist seost EYO-ga, millel on tugevaim mõju, mida täheldati pika viivituse tingimustes kuni 6 aastat enne hinnangulist sümptomite ilmnemist. Teised olulised leiud hõlmavad sümptomaatilisi kandjaid, mis näitavad identifitseerimise ja lokaliseerimise jõudluse kiiremat langust (kuigi lokaliseerimise mõjud olid olulised ainult ühes seisundis – 3-üksused, 1s – tõenäoliselt väikese arvu tõttu selles rühmas) ja tuvastamist. jõudlus väheneb AYO suurenemisega.
Kokkuvõttes näitab lokaliseerimise puudujääkide leid FAD-i kandjatel, eriti neil, kes olid sümptomaatilised, et "Mis oli kus?" ülesanne võib olla prekliinilise languse jälgimisel tundlik.
4.2. Eelismõju lokaliseerimise toimivusele: mida see mõõdik mõõdab?
Suhteline sidumine jaotises "Mis oli kus?" ülesannet mõõdetakse tavapäraselt vahetusvea proportsiooni mõõdiku abil. Selle lähenemisviisi korral, kui fraktal paigutatakse mälumassiivis teisest fraktalist 4,5 kraadi kaugusele, loetakse see „vahetatuks”. Kuigi see eelmääratletud lävi mõõdab valesti sidumist vea osakaaluna (võrreldes muutuste tuvastamise paradigmatega, mis hindavad seotud ja sidumata tingimuste täpsust, kuid ei suuda viga ise kvantifitseerida), viitavad selles artiklis esitatud tulemused sellele, et lokaliseerimise toimivuse mõõdik, vahetusvea proportsiooni asemel võib olla tundlikum prekliinilise languse suhtes. Lokaliseerimise jõudlusmõõdik mõõdab kaugust sihtobjekti keskpunkti vahel, mis on kunagi asetatud selle meeldejäänud asukohta, ja selle tegeliku (algse) asukoha vahel mälumassiivis pärast õige fraktaali tuvastamist. Seetõttu võib väita, et see mõõdik näitab objekti identiteedi eraldusvõimet või tagasikutsumise kvaliteeti, mis on seotud selle täpse asukohaga – suurem viga näitab väiksemat mälu täpsust. Oluline on see, et Liangi ja kolleegide aruandes (Liang et al., 2016) täheldati nii lokaliseerimisvea kui ka vahetusproportsiooni mõõdikutes presümptomaatilisi puudujääke ning siin esitatud leiud näitavad, et lokaliseerimise jõudlus võib väljendada relatsioonilise sidumise lahutusvõimet või täpsust tundlikumalt kui vahetusvea osakaal – vähemalt presümptomaatilise languse jälgimise osas.
Kooskõlas selle ettepanekuga, samamoodi, et „ainult kujundi tingimus muudatuse tuvastamise kuju ja värvi konjunktiivses sidumisülesandes arvestab sidumata tingimust; identifitseerimise toimivuse mõõdik võib siin tähistada sidumata tingimust. Kui sümptomaatiliste kandjate puhul täheldati lisaks lokaliseerimise jõudlusele ka oluliselt kiiremat identifitseerimisvõime langust, siis hiliste PMC-de puudujääk oli spetsiifiline lokaliseerimise jõudlusele. Lisaks vähenesid rühmade erinevused hiliste PMC-de ja kontrollide vahel, kui võrrelda lähima üksuse kontrollmõõdiku muutuste määrasid (vt lisamaterjalid, jaotis 2.2). See viitab sellele, et osa ebatäpsust objekti identiteedi ja asukoha meelespidamisel võib olla seletatav kalduvusega paigutada fraktal valesti teise fraktali asukoha järgi (olenemata sellest, kas see oli sihtmärk) ja et vahetusvea proportsioon on binaarne. Metric-ei pruukinud olla piisavalt tundlik, et seda peent muutust tuvastada.
Fookus lokaliseerimise jõudlusele kui relatsioonilise sidumise täpsuse mõõdupuule on kooskõlas töömälumudelite, täpsemalt ressursimudelite uuemate vaadetega, mille puhul tagasikutsumine väheneb järk-järgult ja pidevalt üksuste arvu suurenemisega, kuna ressursse jaotatakse paindlikult (lahedad ja Husain, 2008; Wiken ja Ma, 2004). Oluline on see, et lokaliseerimise täpsus vähenes (veaaste suurenes), kui esitati kolm fraktaali võrreldes ühega. Sellega seoses võib olla asjakohane märkida Westoni ja tema kolleegide hiljutist uuringut (Weston et al.2020), mis näitab PMC-de keskmist difusiooni kõrgemat kui kontrollide puhul precuneus - piirkonnas, mis on oluline vaimse või visuaalse ruumilise kujutise jaoks ja mis on tihedalt seotud töömäluga. (Baddeley, 2003). See rõhutab, et täpsuse kvantifitseerimine ruumis (nt pideva mõõtmise kaudu, nagu lokaliseerimise jõudlus) võib kõige paremini sobida peente kognitiivsete muutuste tuvastamiseks PMC-des. Lisaks, kuna need söödad olid ülekaalus pika viivitusega tingimustes, võib hilistes PMC-des aja jooksul täheldatud kahjustus olla seotud hooldusprotsesside raskustega.
Spekuleerime, et meie pikisuunalisi leide võib seletada "ühtse ülevaatega hipokampuse unustamisest lühikeses ja pikas ajaskaalas", mille pakkusid hiljuti välja Sadeh ja Pertzov (2020), mille kohaselt on sarnasused lühikesed (mõnesekundiline intervall uuringu vahel). ja testid, nt STM või töömälu paradigmad) ja pikad ajaskaalad (uuringu-testi intervallid mitmest minutist päevani/kuudeni) viitavad sellele, et mõlemas ajaskaalas on mälu aluseks üks hipokampusepõhine mehhanism. See on vastuolus kunagi levinud arvamusega, et hipokampus (mõnede arvates on üks varasemaid AD patoloogiast mõjutatud piirkondi (Chan et al., 2016; Fox jt, 1996; Liang jt, 2017)) oli seotud ainult mäluga. ja unustamine pika aja jooksul. Teeme ettepaneku, et kiirendatud unustamisele sarnane protsess võib anda selgituse täheldatud puudujääkidele ja et aja möödumine võib olla PMC-de unustamise allikas. Kiirendatud unustamine viitab pikaajalisele mäluprotsessile, mille käigus uus materjal näib olevat kodeeritud ja säilib tavaliselt kuni 30 minuti jooksul, kuid unustatakse seejärel ebaharilikult kiiresti järgmiste tundide või nädalate jooksul (Weston et al., 2018). Analoogselt näitavad meie tulemused, et VSTM-i lokaliseerimise jõudluse täpsus hiliste PMC-de puhul langes kontrollidega võrreldes kiirendatud kiirusega. Kuigi selle protsessi täpne mehhanism on halvasti mõistetav, on hipokampus seotud mälestuste kujunemise ja säilitamisega (Squire, 2009). Eelkõige on meie keskuse varasemad aruanded näidanud tugevat korrelatsiooni lokaliseerimise jõudluse ja hipokampuse mahu vahel (kui seda on kohandatud vanuse, soo ja kogu intrakraniaalse mahu järgi). Seetõttu võivad esineda hipokampusele spetsiifilised protsessid, mis on selle kiirendatud unustamisnähtuse aluseks aja jooksul – kuigi teised aruanded on näidanud, et atroofia entorhinaalses ajukoores eelneb hipokampuse omale (Braak ja Braak, 1991; Liang et al.). 2017) ja need teemad on AD valdkonnas endiselt arutelu all.
4.3. VSTM-i tulemuste integreerimine varasema kirjandusega
Erinevalt meie keskuse Liangi ja kolleegide aruannetest, mis näitavad PMC-des suuremat vahetusvigade osakaalu (Liang et al., 2016), täheldati siin esitatud ristlõike puudujääke ainult sümptomaatiliste kandjate puhul. Lisaks ei erinenud vahetusvigade muutumise kiirus üheski patsiendirühmas võrreldes kontrollidega. Kuigi PMC-de eraldamine „hiliseks” ja „varaseks” on uudne, ei näidanud PMC-d tervikuna ka suuremat vahetusvigade osa (vt täiendavad materjalid, joonis e5).
Neid erinevusi võib seletada mitmel põhjusel. Esiteks võisid tulemusi mõjutada erinevused PMC-de valimi omadustes võrreldes Liangi ja kolleegide aruandega (Liang et al., 2016). Rohkemate PMC osalejate kaasamine (meie uuringus 23 vs 12 Liangi ja kolleegide ning 6 täiendavat mutatsiooni – 5 PSEN1 ja 1 APP) tähendas, et nad olid eeldatavast algusest keskmiselt kaugemal ja neil oli laiem EYO vahemik võrreldes Liangi ja kolleegide aruanne (keskmine EYO=9,5 (SD 5,0) vs 8,5 (3,8)). See võis kaasa tuua erinevusi jõudluses, kuna haiguse progresseerumine on geeniti erinev (PSEN1 mutatsiooni kandjatel esineb sagedamini mitteamnestiliste kognitiivsete sümptomitega kui APP mutatsiooni kandjatel (Ryan et al., 2016; Scahill et al., 2013)) ja isegi mutatsioonide vahel sama geeni sees (Pavisic et al., 2020b). Lisaks olid meie uuringu hilistel PMC-del madalamad ärevuse skoorid võrreldes kontrollidega (nii N=99 kui ka N=48 proovis) ning see ei kehtinud Liangi ja kolleegide PMC rühma puhul (kus patsiendid ja kontrollidel olid sarnased ärevuse skoorid võrreldes meie kontrollrühmaga (Liang et al., 2016)). Kuigi on näidatud, et kõrge ärevuse tase mõjutab negatiivselt tunnetust (Okon-Singer et al., 2015) ja konkreetselt visuaalset töömälu (nt (Spalding et al., 2020)), on madala ärevuse skooride mõju kognitsioonile keeruline ja see on raske kindlaks teha, kas see oleks võinud hiliste PMC-de jõudluse jaoks teatud eeliseid anda, eriti arvestades vähenenud arusaama, mida võib mõnikord täheldada FAD-i presümptomaatilises staadiumis. Lõpuks, kuna vastuse loendamiseks vahetustehinguks on vaja suhteliselt täpset lokaliseerimist, võisid vahetusvead meie uuringus (nii sümptomaatiliste kui ka presümptomaatiliste kandjate puhul) olla alaesindatud, eriti lokaliseerimisvea leidmise valguses. Üllatav oli ka meie pikisuunalise analüüsi ebaoluline koostoime vahetusvea proportsiooni määra ja viivituse vahel, kuid halvenev lokaliseerimine, eriti pikemate viivituste korral, võis ka seda koostoimet varjata.
Pikisuunaliste uuringute kriitiline eelis ristlõikeuuringute ees on võime hinnata muutuste toimumist. Hiljuti ilmus ettepanek, mis viitab sellele, et AD edenes kahes etapis: sub-hipokampuse faas, mida iseloomustavad kontekstivaba mälufunktsiooni häired, nagu need, mida hinnatakse äratundmisülesannetega, millele järgneb hipokampuse staadium, kui kontekstirikaste mälufunktsioonide häired (nt. "assotsiatiivne mälu") on täheldatud ja mis vastab kliiniliselt staadiumile, kus kognitiivne kahjustus on ilmne (Parra, 2017). Sellega seoses on asjakohane märkida, et PMC-de pikisuunaline jõudlus oli oluliselt halvem kui kontrollide puhul nii ülesande „Mis kus oli?” (väidetavalt kontekstirikas mälufunktsioon) kui ka sõnade RMT-s ning see muutus ülesande „Mis oli kus?” lokaliseerimismõõdikuid täheldati vähemalt juba siis, kui muutused sõnade ülesande RMT-s. Äratundmismälu testide vähenemist on tavaliselt seostatud AD-ga (nt (Diesfeldt, 1990)) ja enamiku tundlikkusega on kirjeldatud sümptomaatilise AD korral, viitavad mõned aruanded amnestiliste kerge kognitiivse kahjustusega patsientide tuvastamise eristatavusele, kellel on biomarkertunnustega prodromaalne AD (Goldstein et al., 2019). Kuid iga testi suhteline tundlikkus ja mitmekomponentne olemus mõjutavad kindlasti leide. Näiteks , teatud ajupiirkonnad, mis on aktiivsed tuvastustestide episoodilise otsimise ajal (nt parem eesmine prefrontaalne ajukoor (Rugg et al., 1998) või entorhinaalne ajukoor (Weston et al. , 2016)), võivad kattuda ka sidumise närvikorrelaatidega (frontaal-parietaal-MTL-võrk konjunktiivse sidumise jaoks ja parietaal-kukla-ajaline võrgustik relatsioonilise sidumise jaoks) (Jonin et al., 2019; Parra jt, 2015). Seetõttu on prekliinilistes AD populatsioonides (nt presümptomaatiline FAD) vaja pikisuunalisi pildiuuringuid, sealhulgas füsioloogilisi meetmeid, nagu funktsionaalne MRI, selleks, et teha kindlaks, millistes ajupiirkondades on prekliinilises AD-s märkimisväärne puudujääk võrreldes kontrollidega ja millises järjekorras.
4.4. Piirangud
Praegusel uuringul on mitmeid piiranguid. Esiteks, vaatamata suurenenud valimi suurusele võrreldes eelmise läbilõikeuuringuga (23 presümptomaatiline kandja selles uuringus vs 12 presümptomaatiline kandja aastal (Liang et al., 2016)), jääb see FAD madala levimuse tõttu suhteliselt väikeseks. Teiseks on haiguse progresseerumine keeruline ja seda pole kirjanduses hästi iseloomustatud, eriti FAD puhul (Canevelli et al., 2014; Pavisic et al., 2020b; Ryman et al., 2014; Shea et al., 2016). Kuna meie uuring hõlmas erinevate PSEN1 ja APP mutatsioonidega sugupuude mutatsioonikandjaid, on võimalik, et kõiki FAD-i kandjaid koos arvesse võttes võis haiguse progresseerumise heterogeensus geenide ja mutatsioonide vahel mõjutada meie tulemusi. Mutatsioonipõhiste alamrühmade loomine poleks aga olnud võimalik selliste väikeste rühmade modelleerimise paikapidavuse probleemide tõttu. Peale selle olid „hilised” PMC-d heterogeenne rühm, kuna üksikisikute EYO kestis 8,5 aastat enne eeldatavat algust; keskmine=− 5,8 (SD 1,8) aastat ja need hinnangud on ebatäpsed, arvestades perekonnasisese vanuse varieerumist haiguse alguses (Ryman et al., 2014). Uurimuslikul analüüsil, mis eraldab PMC-d mediaanjaotuse järgi, on ka oma piirangud, kuna mõned osalejad võivad EYO-l olla üksteise lähedal, kuid liigitada erinevatesse rühmadesse. VSTM-i jõudluse ja EYO pidevat uurimist esitati siiski täiendava lähenemisviisina, osaliselt nendel põhjustel. Kolmandaks näitas VSTM-i jõudluse kvalitatiivne jälgimine „muundurites”, et kõigi VSTM-i näitajate puhul ei järginud jõudlus ainulaadset mustrit, kui osalejad läksid asümptomaatilisesse staadiumisse (mõnede osalejate hinded halvenesid, teiste puhul jäid need stabiilseks). Lisaks eelnevalt mainitud piirangutele on oluline teatada sellest olulisest varieeruvusest, mis võib tuleneda osalejate poolt igal visiidil tehtud 100 katsest, kuna see tõstatab uudseid kaalutlusi selliste ülesannete kasutamise kohta individuaalsel tasandil. Lõpuks võib meie järeldusi seletada ka selle ülesande tähelepanu ja eesmiste/täitmisnõuetega (kus lokaliseerimismeede on oma pideva olemuse tõttu eriti tundlik), mitte visuaalse ruumilise või mälu aspektidega per se, aga ka erinevustega elus. kursuse tegurid (nt sotsiaalmajanduslik staatus ja ametitüüp), millest mõned on näidanud, et need mõjutavad teatud FAD-mutatsioonidega isikute kognitiivse languse algust ja kiirust (nt (Aguirre-Acevedo et al., 2016)).
Kokkuvõttes on käesolevas dokumendis esitatud järeldustel oluline mõju selle ülesande kasulikkusele ja usaldusväärsusele, eriti kuna teatud puudujääke PMC-des (nt vahetusvead) ei korratud. Nimelt leiti Nortoni ja kolleegide hiljutises FAD-uuringus (Norton et al., 2020), et seisund, mis nõuab värvi ja kuju konjunktiivset sidumist, ei olnud eelistatavalt seotud tauga (mõõdetud positronemissioontomograafiaga – PET), vaid pigem see, et -sidumine "ainult kuju" näitas tugevamat seost. See rõhutab, et VSTM-i sidumise kohta tuleb veel palju mõista ja et rühmauuringud, mis võrdlevad konjunktiivset ja relatsioonilist sidumist aja jooksul, annavad kriitilisi andmeid selle kohta, millised protsessid on mõjutatud, millises etapis ja millises järjekorras.
Pikisuunas tõstatab tähelepanek, et puudujääke täheldati hilistes PMC-des, kuid mitte varajastes PMC-des, olulisi küsimusi selle kohta, millal "Mis oli kus?" ülesanne – või relatsiooniline sidumine kognitiivse funktsioonina – võib olla tundlik AD prekliinilise languse jälgimisel. Sellega seoses väärib märkimist, et EYO kui pideva meetme analüüsimisel täheldati puudujääke kuni 6 aastat enne hinnangulist vanust sümptomite ilmnemisel (hilise PMC keskmine EYO). Suurema valimi ja laiema valikuga EYO tulevased uuringud peaksid kasulikkuse ja usaldusväärsuse küsimusi edasi uurima.
4.5. Järeldused
Meie teadmiste kohaselt on see esimene pikisuunaline uurimine VSTM-i funktsiooni kohta prekliinilises proovis nagu FAD paljude aastate jooksul. Meie leiud rõhutavad, et veaastme pidev hindamine võib olla tundlik mõõdik FAD-i presümptomaatilises staadiumis pikisuunalise languse kohta. Analoogselt kiirendatud unustamise hüpoteesiga spekuleerime sarnase nähtusega, mis võib seletada VSTM-i puudujääke, mille korral unustatakse aja jooksul eelsümptomaatilise FAD-i puhul „kiirendatud kiirusega” võime ruumiliselt meeles pidada ja mälu esitust säilitada võrreldes kontrollidega.
Laiemas plaanis väärivad need tulemused edasist uurimist, eriti arvestades sporaadilise ja perekondliku AD sarnasusi ning seda, kui oluline on tuvastada ja jälgida isikuid, kellel on AD tekkeoht, sekkumiskatsete jaoks võimalikult varakult. Tulevased pikisuunalised uuringud, mis ideaaljuhul manustavad samale proovile konjunktiivseid ja relatsioonilisi sidumisülesandeid, võivad soovida uurida jõudluse korrelatsiooni funktsionaalsete tulemuste, hipokampuse mahu või amüloid-beeta ladestumisega, et veelgi kinnitada selle kasutamist skriinimiseks ja jälgimiseks. FAD ja muud prekliinilised AD populatsioonid laiemalt.
