Prokinetsiinide ja prokinetsiini retseptorite mitmekülgne roll neuropõletikes, 2. osa

3.2. Parkinsoni tõbi

Parkinsoni tõbi on tavaline kesknärvisüsteemi neurodegeneratiivne haigus, mida iseloomustab dopamiinergiliste neuronite kadumine substantia nigra pars compacta's, mille tulemuseks on dopamiini kontsentratsiooni vähenemine juttkehas.

Parkinsoni tõbi on neuroloogiline haigus, mis mõjutab peamiselt motoorseid oskusi. Hiljutised uuringud on aga näidanud, et Parkinsoni tõbi võib mõjutada ka mälu.

Kuigi paljud uuringud on näidanud, et Parkinsoni tõbi mõjutab mälu, ei pruugi see mõju olla negatiivne. Mõnedel patsientidel on pärast Parkinsoni tõve ravi saamist paranenud mälu.

Parkinsoni tõvega patsientide uuringud on näidanud, et patsiendid hakkavad sageli kogema kerget mäluhäiret haiguse varases staadiumis. See kahjustus väljendub tavaliselt pigem konkreetsete detailide unustamisena kui globaalse mälukaotusena. Kuid haiguse progresseerumisel võib mälukahjustuse aste suureneda.

Sellegipoolest ei tohiks tähelepanuta jätta, et Parkinsoni tõve ravi alustamine haiguse varases staadiumis võib aidata patsientidel haiguse progresseerumist edasi lükata, kaitstes seeläbi paremini oma mälu.

Lisaks on teadlased avastanud, et motoorne treening ja kognitiivne treening võivad samuti aidata patsientidel parandada nende mälu Parkinsoni tõve ravis. Need koolituskursused võivad aidata patsientidel treenida erinevaid ajupiirkondi, parandades seeläbi mälu ja kognitiivset funktsiooni.

Lõpetuseks on oluline rõhutada, et kuigi Parkinsoni tõbi võib mälu mõjutada, ei tähenda see, et kõik patsiendid kannatavad selliste tagajärgede käes. Paljud patsiendid suudavad säilitada hea mälu ka pärast korralikku ravi. Kuni oleme positiivsed, ei takista Parkinsoni tõbi meid parema elu poole püüdlemast. On näha, et peame mälu parandama. Tistanche võib oluliselt parandada mälu, kuna sellel on antioksüdantne, põletikuvastane ja vananemisvastane toime, mis võib aidata vähendada oksüdatsiooni ja põletikulisi reaktsioone ajus, kaitstes seeläbi närvisüsteemi tervist. Lisaks võib Cistanche soodustada ka närvirakkude kasvu ja paranemist, parandades seeläbi närvivõrkude ühenduvust ja funktsiooni. Need mõjud võivad aidata parandada mälu, õppimisvõimet ja mõtlemiskiirust ning võivad samuti ära hoida kognitiivse düsfunktsiooni ja neurodegeneratiivsete haiguste teket.

Lühimälu parandamiseks klõpsake nuppu Tea

Kuigi täpne etioloogia pole veel selge, on neuropõletik tuvastatud kui patoloogia võimalik vallandaja. Tõepoolest, arvukad teaduslikud andmed näitavad PD-ga patsientidel tugevat mikrogliia aktivatsiooni ja tsütokiinide tootmist [45].

Surmajärgsete ajudega läbi viidud uuring näitas PD patsientide juttkehas ja tserebrospinaalvedelikus (CSF) kõrgemat tsütokiinide ja pro-apoptootiliste valkude taset kui tervetel inimestel [46].

Prekliiniline in vivo uuring näitas, et PK2, mis on füsioloogiliselt ekspresseeritud väga madalal tasemel, on PD-ga hiirte juttkehas oluliselt ülesreguleeritud. Nii 1-metüül-4-fenüül-1,2,3,6-tetrahüdropüridiini (MPTP) mudelis kui ka MitoParki transgeense hiire PD mudelis on PK2 üleekspressiooni juba täheldatud Neuronaalse degeneratsiooni esimene faas enne motoorsete sümptomite ilmnemist.

PK2-l on neuroprotektiivsed funktsioonid. Seondudes oma retseptoritega dopamiinergilistes neuronites, vähendab PK2 MPTP-indutseeritud neuronite rakusurma, oksüdatiivset stressi ja mitokondriaalset düsfunktsiooni.

PK2 soodustab ka mitokondriaalset biogeneesi, reguleerides üles peroksisoomi proliferaator-aktiveeriv retseptor-gamma koaktivaator (PGC-1) ja mitokondriaalne transkriptsioonifaktor A (TFAM) ning aktiveerides ellujäämise signaaliradasid ERK ja AKT.

Veelgi enam, PK2 intrastriataalne manustamine hiirtele muudab MPTP poolt indutseeritud biokeemilisi ja käitumuslikke puudujääke. Vastupidi, ravi PKR antagonisti PKRA7-ga suurendab MPTP indutseeritud toimet.

Samas uuringus leiti AD patsientide surmajärgses ajus ja seerumis kõrgem PK2 tase võrreldes samaealiste tervete isikutega [47]. PK2 suurenemine seerumis korreleerub laktaadi vähenemisega CSF-is, mis on oksüdatiivse stressi ja mitokondriaalse düsfunktsiooni indeks, mis näitab PK2 antioksüdantset funktsiooni.

Samal ajal korreleerub seerumi PK2 suurenemine A 1–42 suurenemisega CSF-is, mis näitab PK2 kaitsvat rolli sünaptilisel [48] ja ka neuroni-astrotsüütide tasemel [25].

Astrotsüüdid, mis muutuvad neurotoksilise stressi ajal reaktiivseks, on ilmsed PD patsientide neostriatumis ja PD loommudelites [49]. Astrotsüüdid võivad muutuda kahjulikuks põletikueelseks A1 fenotüübiks või kasulikuks põletikuvastaseks A2 fenotüübiks [50].

PK2 kaitseb dopamiinergilisi neuroneid PD korral, indutseerides A2 astrotsüütide nihet ja neuroprotektiivsete tegurite (nt Nrf2) tootmist ning suurendades glutamaadi omastamist [25].

Kokkuvõttes näitavad need andmed PK2 neuroprotektiivse rolli kohta, mida täheldati PD-s, et PKR-ide agonistid võivad olla uued potentsiaalsed ravimid, mis neutraliseerivad seda patoloogiat iseloomustavat dopamiinergilise neuronaalset surma. Lisaks võib PD rangelt reguleeritud seerumi PK2 taset kasutada haiguse varajase biomarkerina.

3.3. Sclerosis multiplex

Sclerosis multiplex (MS) on kesknärvisüsteemi autoimmuunne ja neurodegeneratiivne haigus, mida iseloomustab põletik koos demüelinisatsiooni ja astrogliaalse proliferatsiooniga (glioos) ning mis on noorte täiskasvanute mittetraumaatilise neuroloogilise puude peamine põhjus [51].

Demüelinisatsiooniprotsessi käivitab põletikuline reaktsioon, mis hõlmab erinevaid rakutüüpe, nagu T-lümfotsüüdid, B-rakud, aktiveeritud mikroglia ja makrofaagid, samas kui neurodegeneratsiooni käivitavad erinevad protsessid, nagu oksüdatiivne stress, mis põhjustab tomitokondriaalseid kahjustusi, mis on indutseeritud või vahendatud põletikust [52]. ].

Tänapäeval on MS-i immunopatoloogia mõistmises toimunud kontseptuaalne nihe, eemaldudes puhtalt T- või B-raku vahendatud rollist teiste rakutüüpide kaasamise suunas. Eelkõige on hästi kirjeldatud mikrogliia rolli paranemis- ja remüelinisatsiooniprotsessides, mis viitab sellele, et mikrogliia võib olla uute ravimiteraapiate potentsiaalne sihtmärk [53].

PK2 ja selle retseptoreid ekspresseeritakse kesknärvisüsteemis [15], luuüdi rakkudes ja ringlevates leukotsüütides [14]. PK2 indutseerib hematopoeetiliste rakkude mobilisatsiooni ja diferentseerumist [18] ja vallandab põletikku [24]. PK2 ekspressiooni on uuritud hiirtel, kellel oli SM loommudel eksperimentaalne autoimmuunentsefalomüeliidi (EAE) ja retsidiveeruva-remitteeruva haigusega MS [14].

EAE hiirtel on PK2 ülesreguleeritud seljaajus, põletikulise infiltratsiooniga valgeaine rakkudes, nii mRNA kui ka valgu puhul. See PK2 pole tuvastatav mitte ainult kesknärvisüsteemis, vaid ka EAE hiirte perifeerias, lümfisõlmerakkudes (LNC) ja seerumis.

Samuti on inimestel tehtud uuringutes PK2 tase ägenevate remissioonidega MS-i patsientide seerumis oluliselt kõrgem kui tervetel inimestel ning PK2 transkriptsioonid on oluliselt suurenenud perifeerse vere mononukleaarsete rakkude (PBMC) [14].

Kuna makrofaagid on kesknärvisüsteemi põletikuliste infiltraatide (nii EAE kui ka MS) peamised komponendid, võivad need olla GCSF-i poolt indutseeritud PK2 allikaks [54]. Nii kroonilise EAE kui ka retsidiveeruva/remissiooniga (proteolipiidvalk, PLP) loommudelites vähendab ennetav ja terapeutiline ravi PKR antagonistidega PC1 või PC7 oluliselt haiguse tõsidust ning kesknärvisüsteemi põletikku ja demüelinisatsiooni.

Lisaks vähendab ravi PKR antagonistidega interferooni (IFN)-, IL-17 ja IL-6 tootmist, mis on EAE korral kahjulikud, kuna soodustavad Th17 aktivatsiooni ja moduleerivad autoimmuunvastust müelinantigeeni vastu LNC-s [ 14]. Kooskõlas nende andmetega näitasid samad autorid, et PK2 võib suurendada ka Th1 ja Th17 vastuseid in vitro müelinantigeeni vastu aktiveeritud splenotsüütides ja et sellele toimele antagoniseerib eeltöötlus PC7-ga.

PK2 soodustab aTh1 fenotüüpi, suurendades IL-1b ja IL-12 sekretsiooni ning vähendades IL-10 ja IL-4 sekretsiooni hiire makrofaagides ja splenotsüütides [24].

PK2 esilekerkiv roll MS-i patoloogias viib selle tuvastamiseni tulevase terapeutilise rakenduse olulise potentsiaalse sihtmärgina. Eesmärk on leida ülitõhusad ja talutavad ravimid, mis oleksid kasulikud eelkõige haiguse varases staadiumis enne püsiva puude tekkimist.

3.4. Insult

Hematoentsefaalbarjäär on termin, mida kasutatakse kesknärvisüsteemi veresoonkonna omaduste kogumi kirjeldamiseks. BBB reguleerib ioonide, toitainete ja rakkude liikumist vere ja kesknärvisüsteemi vahel.

BBB katkemine ajuisheemiast põhjustatud veresoonte oklusiooni või ahenemise tõttu põhjustab ühelt poolt toitainete tarnimise vähenemist ja teiselt poolt vee ja plasmavalkude suurenenud liikumist kesknärvisüsteemis, mille tulemuseks on turse moodustumine [55,56].

Isheemilises tuumas põhjustab ATP ammendumine toitainete defitsiidi tõttu allavoolu intratsellulaarseid signaaliülekandeid, nagu kiire membraani depolarisatsioon, mille tulemuseks on liigne glutamaadi vabanemine, ekstrasünaptiliste NMDA retseptorite aktiveerimine, kaltsiumi ebanormaalne sissevool ja reaktiivsete hapnikuliikide moodustumine, mis lõpuks kulmineerub eksitotoksilise rakusurmaga.

Selliste vigastuste korral aktiveerib hüpoksia ja glutamaadi kiire vabanemine mitmesuguseid geene, mis toodavad kasuliku toimega valke, näiteks neurotrofiine, ja muid kahjuliku toimega geene, nagu asproinflammatoorsed tsütokiinid.

See põhjustab koekahjustuste ägenemist endoteelirakkude ja makrofaagide aktiveerimise ning BBB poolt T-rakkude värbamise kaudu [57]. PK2 mRNA ekspressioon indutseeritakse isheemilises ajukoores ja juttkehas pärast mitmesuguseid patoloogilisi kahjustusi, sealhulgas hüpoksiat, reaktiivseid hapniku liike ja eksitotoksilist glutamaati.

Pärast insuldi vigastust on PK2 indutseerimine kahefaasiline: 1–3 tundi pärast vigastust kutsub glutamaat esile esialgse PK2 üleekspressiooni, samas kui 24 tunni pärast täheldatakse teist piiki, mis on tingitud hüpoksiaga indutseeritava 1. faktori alfa (HIF1) aktiveerimisest [58].

PK2 taseme tõus, mis soodustab põletikku, mõjutab negatiivselt patofüsioloogilist vastust isheemilisele insuldile. Tõepoolest, PK2 retseptori antagonisti manustamine või pk2 geeni vaigistamine RNAi-ga viib infarkti mahu vähenemiseni ja tsentraalse põletiku blokeerimiseni.

Seda PK2 rolli kinnitati hiljuti inimuuringutes, mis näitavad PK2 ekspressiooni suurenemist pärast kõhuaordi rebenemist [59].

Siiski võib prokineetika mängida neurodegeneratsioonis ja neuroprotektsioonis kahekordset rolli. Tõepoolest, PK2-l on kaitsev toime ka ajuisheemia apoptootilistes ja nekrootilistes mudelites, eriti see kutsub esile isheemilise tolerantsuse arengu ERK1 / 2 ja AKT signaaliülekande aktiveerimise kaudu [60]. Hiljuti näidati, et PK2 hoiab ära neuronaalsete rakkude surma traumaatilise ajukahjustuse korral ferroptoosi kaudu, pärssides lipiidide peroksüdatsiooni substraatide, arahhidoonhappe fosfolipiidide sünteesi, pika ahelaga rasvhappe CoA ligaasi 4 (Acsl4) lagunemist ja lipiidide peroksüdatsiooni pärssimist. 61].

4. Energia ainevahetuse kontroll

PK2 raja muutused määravad muutused toitumiskäitumises ja insuliinitundlikkuses, mis mõjutavad energia homöostaasi. PK2 ja PKR2 geenide Kallmanni sündroomi (KS) mutatsioonid kutsuvad esile hormonaalse reproduktiivtelje muutusi ja anosmiat ning võivad olla seotud ka rasvumisega [22].

4.1. Rasvumine

Hüpotalamus kontrollib kehakaalu stabiilsust kahe erineva neuronaalse vooluringi kaudu: vastavalt anoreksigeense ja oreksigeense toimega POMC/CART ja AgRP/NPY neuronid.

Nende neuronaalsete ahelate vaheline tasakaal jälgib toidutarbimise ja energiakulu reguleerimist ning düsregulatsioon põhjustab rasvumise nähtust. Rasvarikka dieedi korral jõuavad liigsed ringlevad vabad rasvhapped ajju hüpotalamuse tasemel ja põhjustavad lokaalse põletiku, mis on seotud mikrogliia proliferatsiooni ja ringlevate tsütokiinide suurenemisega.

See hüpotalamuse põletik põhjustab tõenäoliselt sünaptilist remodelleerumist ja neurodegeneratsiooni, mis põhjustab küllastustunde signaalide muutusi. Selles kontekstis pre-adipotsüüdid diferentseeruvad ja adipotsüüdid suurenevad, mis põhjustab adipokiinide ekspressiooni muutumist.

Sellega kaasnevad immunoloogilised muutused residentsete makrofaagide näol, millel on lahja rasvkoe põletikuvastane M2-sarnane polarisatsioon, üleminek M1-sarnasele polarisatsioonile, mis viib põletikueelsete vahendajate ekspressioonini ja rakkude värbamiseni. ringlevad monotsüüdid [62]. Prokinetsiin 2, uudne adipokiin, mis toimib G-valguga seotud retseptorile PKR1, kontrollib toidutarbimist [14,63].

PK2 anoreksilised toimed sõltuvad kaaretuuma (ARC) neuronite aktiveerimisest, mis vabastavad melanotsüüte stimuleerivat hormooni ja mida moduleerib täiendava melanokortiini retseptor 2 valgu (MRAP2) spetsiifiline füüsiline interaktsioon PKR1-ga [64,65].

Seevastu PK2 perifeerne manustamine näitab kalduvust toitumise suurendamisele, mis on tõenäoliselt tingitud selle piiratud võimest indutseerida STAT3 fosforüülimist [66]. PK2 ja PKR1 on toitumisseisundi suhtes tundlikud: 24-tunnine toidupuudus väheneb, samal ajal kui toidu tarbimine kutsub esile nende ekspressiooni roti hüpotalamus [67]. Varasel neonataalsel perioodil suureneb PK2 ekspressioon hüpotalamuses isas- ja emasrottidel, mis võib kompenseerida teiste söögiisu reguleerivate süsteemide ebaküpsust.

Seerumi PK2 tase on rasvunud lastel ja metaboolse sündroomiga Hiina elanikkonnal märkimisväärselt suurenenud ning see tõus on korrelatsioonis kehamassiindeksi (KMI) suurenemisega [68, 69]. PK1 on allasurutud metaboolselt tervetel rasvunud patsientidel, kellele tehakse bariaatriline operatsioon [70].

PK2 avaldab anoreksilist toimet ka pärast perifeerset manustamist ja takistab rasvkoe laienemist, pärssides preadipotsüütide proliferatsiooni ja diferentseerumist [14, 71, 72].

Tõepoolest, PKR{0}}puudulike hiirte preadipotsüütide proliferatsioon ja diferentseerumine kiireneb. Rasvkoe laienemine loob hüpoksilise keskkonna, mis seob ja reguleerib vastastikku angiogeneesi ja põletikku HIF1 aktiveerimise kaudu, reguleerides nii VEGF kui ka prokinetsiinide ekspressiooni [71, 73].

On näidatud, et PK2 soodustab hiire makrofaagide põletikulist fenotüüpi ja vähendab põletikuvastaste tsütokiinide IL-10 ja IL-4 tootmist hiireplenotsüütides [24]. PK2 võib tõenäoliselt mängida rolli fenotüübilise ülemineku käivitamisel M1-lt M2-le ja M2 polarisatsiooni säilitamisel, et säilitada piisav adipotsüütide funktsioon, kuid PK2 täpne roll selles protsessis tuleb veel välja selgitada.

PK2 aktiveeriv PKR1 signaalimine vähendab toidutarbimist [74], mis viitab sellele, et selektiivsetel PKR1 agonistidel võib olla terapeutilist potentsiaali rasvumise ravis.

4.2. Diabeet

2. tüüpi diabeet (T2D) on põhjustatud insuliinitundlikkuse kadumisest adipotsüütides, lihastes ja teistes insuliinist sõltuvates rakkudes, mis viib glükoosikontsentratsiooni tõhusa kontrolli kadumiseni, mille tulemuseks on põletik ja metaboolsete radade häired.

Endoteelirakkude monokiht eraldab interstitsiumi verest ja lümfist ning määrab lahustunud ainete, makromolekulide ja insuliini kahesuunalise ülekande läbi verebarjääri (BB) metaboolselt aktiivsetesse kudedesse, nagu lihased, rasv ja aju.

Diabeedi korral kahjustab põletikueelsete tsütokiinide ja oksüdatiivse stressi poolt soodustatud krooniline madala astme põletik BB terviklikkust ning muudab insuliini ja toitainete difusiooni verest kudedesse, mis põhjustab diabeedi olulisi patoloogilisi tagajärgi, nagu südamekahjustus, viljatus ja raseduse tüsistused [75]. ].

Insuliini retseptori IRS1 sõlm aktiveerib kaks olulist signaalirada, ERK ja AKT, mis kontrollivad rakkude kasvu ja metabolismi, reguleerides glükoosi omastamist ja kasutamist.

Diabeedi korral põhjustab põletikuliste tsütokiinide suurenemine IRS1 fosforüülimise düsregulatsiooni, mis halvendab insuliini signaaliülekannet ERK signaaliradade kasuks, blokeerides samal ajal AKT aktivatsiooni. Inimestel on plasma PK2 tase negatiivses korrelatsioonis T2D patsientide ja tavalise ühe nukleotiidi polümorfismi (SNP) pk2 geen on seostatud T2D-ga [76].

PKR1 mängib olulist rolli endoteeli insuliini omastamise ja kapillaaride moodustumise reguleerimisel. Endoteelispetsiifilise PKR1 funktsioonide kadumisega hiiremudel näitab insuliini omastamist endoteelirakkudes ja AKT aktivatsiooni vähenemist, samuti oksüdatiivse lämmastiku süntaasi puudulikku ekspressiooni ja aktiveerimist [77].

PKR1 reguleerib ka insuliini vabanemist endoteelirakkude kaudu skeletilihastesse, mis piirab glükoosi omastamist. Skeletilihastes on insuliiniresistentsuse tingimustes PKR1 alareguleeritud ja AKT fosforüülimine väheneb [78].

Metformiin (Met) on laialdaselt kasutatav T2D ravimeetod, kuna see indutseerib glükoosi omastamist, aktiveerides AMP kinaasi. Met-i manustamine indutseerib PK2, PKR1 ja PKR2 ekspressiooni kardiomüotsüütides ja munandites, mis annab kasuliku toime diabeediga seotud südame- ja munandikahjustuste vastu, reguleerides AKT/GSK3 rada.

See leid kinnitab varasemaid andmeid, mis näitavad, et PK2 osaleb AKT ja STAT3 radade kaudu südamelihase ellujäämises ja angiogeneesis [79, 80]. Insuliiniresistentsus põhjustab sekundaarset hüperinsulineemiat, mis on ülioluline raseduse tüsistuste, nagu korduv raseduse katkemine ja preeklampsia, ning metaboolsete häirete, nagu polütsüstikovarüüsündroom (PCOS), jaoks.

Insuliin reguleerib HIF1 kaudu proangiogeense faktori PK1 ekspressiooni inimese endomeetriumi stroomarakkudes, mõjutades nende migratsiooni ja sellest tulenevalt embrüo õiget implantatsiooni. Dihüdrotestosteroon (DHT), kuid mitte testosteroon, suurendab insuliini toimet PK1 taseme tõstmisel [81]. Diabeet põhjustab tõsiseid neuropõletikulisi tüsistusi, nagu neuropaatiline valu.

Hiirtel streptosototsiini poolt indutseeritud diabeetilise neuropaatia loommudelis on näidatud PK2 ja selle retseptorite PKR1 ja PKR2 ekspressiooni suurenemist istmikunärvis ja seljaajus ning see üleekspressioon on korrelatsioonis mehaanilise allodüünia tekkega [82].

Ravi PC1 antagonistiga normaliseerib prokinetsiini taset, taastab põletikuvastaste tsütokiinide tasakaalu ja vähendab perifeerset immuunsüsteemi aktivatsiooni diabeetiliste hiirte seljaajus ja närvides, blokeerides seeläbi nii allodüünia kui ka haiguse aluseks olevad põletikulised sündmused [82].

5. Seedetrakti põletik

Enteraalne närvisüsteem (ENS), perifeerse närvisüsteemi peamine osa, koosneb ulatuslikust enteraalsete ja gliaalneuronite võrgustikust, mis reguleerivad seedetrakti erinevaid protsesse, sealhulgas motoorikat, kohalikku verevoolu, transporti ja limaskesta sekretsiooni. See mõistab primaarsete aferentsete neuronite mikroskeeme, mis reageerivad kohalikele stiimulitele ja integreerivad mootori väljundit koordineeriva teabe.

Seetõttu on ENS-il ainulaadsed sensoorsed ja motoorsed omadused. ENS pärineb närviharja tüvirakkudest, mis migreeruvad primaarsesse soolde ja piki seda. ENS-i loomise defektid põhjustavad enteraalseid neuropaatiaid, sealhulgas Hirschsprungi tõbe (HSCR), mida iseloomustab entericneuraalsete harirakkude (NCC) puudumine käärsoole distaalses osas.

Prokinetsiini signaaliülekandesüsteem esineb inimese enteraalse närvihari rakkudes ja interakteerudes gliiarakkude liinist tuletatud neurotroofse faktori (GDNF) ja RET signaaliülekandega annab täiendava signaalitaseme, et säilitada enteraalse NCC proliferatsioon ja diferentseerumine [83].

RET (rearrangedduring transfection) on transmembraanne glükoproteiini retseptor-türosiinkinaas, mis osaleb embrüogeneesi ajal neerude ja enteraalse närvisüsteemi arengus.

GDNF perekonna ligandide kompleksi RET sidumine GDNF perekonna retseptoritega aktiveerib mitu signaaliülekande kaskaadi, mis on seotud rakkude proliferatsiooniga, sealhulgas MAPK ja STAT3 radadega [84]. Mutatsioonianalüüs näitas HSCR patsientide kohordis pkr1, pkr2, pk1 ja pk1 järjestuse variante. pk2 geenid, mis mõnel juhul esinevad koos GDNFor RET mutatsioonidega, andes esimesed tõendid nende käsitlemiseks HSCR-i vastuvõtlikkuse geenidena [23].

Nagu varem mainitud, on prokineetika saanud oma nime nende võime järgi tugevalt kokku tõmmata niude merisigade pikisuunalisi silelihasribasid [5]. Lisaks suurendab suukaudne PK1 manustamine soolevedeliku sekretsiooni, aktiveerides prostaglandiini retseptoreid [85]. Need tähelepanekud koos avastusega, et PK2 võib moduleerida soolestiku ioonide transporti, tõstavad esile võimaluse, et PK2 inhibiitoritel võib olla teatav kliiniline kasulikkus seedetrakti häirete puhul, nagu ärritunud soole sündroom ja põletikuline soolehaigus [86].

Pk2 geeni ekspressioon on haavandilise koliidi (RCU) patsientide biopsiaproovides tugevalt ülesreguleeritud ja sarnast suurenemist on täheldatud põletikulise koliidi loommudelites [87, 88]. Ema kokkupuude madala kortikosteroonitasemega laktatsiooni ajal muudab järglased (CORT-i põdevad rotid) kaitstuks 2,4,6-trinitrobenseensulfoonhappe (TNBS) põhjustatud koliidi eest [88].

Selle vähenemise võib seostada Pk2 geeni ekspressioonis osaleva NF-κB väiksema aktivatsiooniga [88,89]. Seedetrakti põletiku tagajärjel tõusnud PK2 tase kutsub prokinetsiini retseptorite kaudu esile ka vistseraalse valu; tõepoolest, PKR antagonist võib kõrvaldada põletikulise vistseraalse valu [86].

6. Järeldused

Neuropõletikku määratletakse kui põletikulist vastust ajus või seljaajus, mis on seotud glia aktiveerumisega koos märkimisväärse tsütokiinide ja kemokiinide tootmisega, perifeersete immuunrakkude infiltratsiooniga, turse, suurenenud läbilaskvuse ja hematoentsefaalbarjääri katkemisega. See kahjustus võib viia immuunrakkude infiltratsioonini ajju ja sellest tulenevalt tsentraalse põletiku ägenemiseni.

Neuropõletik, mida täheldatakse rasvumise, diabeedi, Parkinsoni ja Alzheimeri tõve korral, põhjustab mitmeid kattuvaid neurodegeneratiivseid mehhanisme, sealhulgas oksüdatiivset stressi, mitokondriaalset düsfunktsiooni ja põletikku [90, 91]. Prokinetsiini süsteem on neuropõletiku keskne osa (joonis 2) ja võib olla neuropõletikuliste haiguste uus terapeutiline sihtmärk.

Kuid kuna süsteem esineb erinevates kudedes ja osaleb paljudes füsioloogilistes protsessides, võib prokineetika põletikueelset toimet antagoniseeriva ravimi kasutamine samuti esile kutsuda kõrvaltoimeid.

Joonis 2. Põletikulise seisundi skemaatiline kujutis. Neuropõletik põhjustab neurodegeneratsiooni ning mikrogliia ja astrotsüütide üleaktiveerumist, mis vabastavad põletikueelseid tsütokiine ja kemokiine (sinised ringid). Kemokiinitaolist valku PK2 (punased ringid) eritavad neuronid ja astrotsüüdid. Seondudes endoteelirakkude PKR1 ja PKR2 retseptoritega soodustab see angiogeneesi ja veresoonte läbilaskvust.

Autori kaastööd: RL ja RM panustasid käsikirja võrdselt. Kõik autorid on käsikirja avaldatud versiooni läbi lugenud ja sellega nõustunud.

Rahastamine: see uurimus ei saanud välist rahastamist.

Institutsioonilise läbivaatamise nõukogu avaldus: Ei kohaldata.

Teavitatud nõusoleku avaldus: Ei kohaldata.

Andmete kättesaadavuse avaldus: Ei kohaldata.

Huvide konflikt: autorid ei deklareeri huvide konflikti.

Viited

1. Gonzales, H.; Pacheco, R. T-rakkude poolt vahendatud neurodegeneratiivsete haigustega seotud neuroinflammatsiooni reguleerimine. J. Neuroinfl.2014, 11, 201.

2. Bagyinszkya, E.; Van Giaua, V.; Shima, K.; Sukb, K.; Ana, SSA; Kim, SY Põletikuliste molekulide roll Alzheimeri tõve progresseerumisel ja diagnoosimisel. J. Neurol. Sci. 2017, 376, 242–254. [CrossRef]

3. Leng, F.; Edison, P. Neuropõletik ja mikrogliia aktiveerimine Alzheimeri tõve korral: kuhu me siit edasi läheme? Nat. Rev. Neurol. 2021, 17, 157–167. [CrossRef] [PubMed]

4. Sofroniew, MV Astrotsüütide barjäärid neurotoksilistele põletikele. Nat. Rev Neurosci. 2015, 16, 249–263. [CrossRef] [PubMed]

5. Liddelow, SA; Barres, BA Reaktiivsed astrotsüüdid: tootmine, funktsioon ja terapeutiline potentsiaal. Immunity 2017, 46, 957–967.[CrossRef]

6. Kaser, A.; Winklmayr, M.; Lepperdinger, G.; Kreil, G. AVIT-valgu perekond. Erinevate funktsioonidega sekreteeritud tsüsteiinirikkad selgroogsed valgud. EMBO Rep. 2003, 4, 469–473. [CrossRef]

7. Miele, R.; Lattanzi, R.; Bonaccorsi di Patti, MC; Paiardini, A.; Negri, L.; Barra, D. Bv8 ekspressioon Pichia pastorises retseptori sidumise struktuuriliste tunnuste tuvastamiseks. Protein Expr. Purif. 2010, 73, 10–14. [CrossRef]

8. Lattanzi, R.; Sacerdote, P.; Franchi, S.; Canestrelli, M.; Miele, R.; Barra, D.; Visentin, S.; DeNuccio, C.; Porreca, F.; De Felice, M. et al. Bv8 analoogi farmakoloogiline aktiivsus on modifitseeritud asendis 24. Br. J. Pharmacol. 2012, 166, 950–963. [CrossRef]

9. Marsango, S.; Bonaccorsi di Patti, MC; Barra, D.; Miele, R. Tõendid selle kohta, et prokinetsiini retseptor 2 eksisteerib in vivo dimeerina. Cell.Mol. Life Sci. 2011, 68, 2919–2929. [CrossRef] [PubMed]

10. Sposini, S.; Caltabiano, G.; Hanyaloglu, AC; Miele, R. Prokinetsiini retseptori 2 dimeeride ruumilist paigutust ja aktiivsust reguleerivate transmembraansete domeenide tuvastamine. Mol. Lahter. Endokrinool. 2015, 399, 362–372. [CrossRef] [PubMed]

11. Désaubry, L.; Kanthasamy, AG; Nebigil, CG Prokinetsiini signaalimine südame-aju arenguteljel: ravivõimalused südame- ja ajuvigastuste jaoks. Pharm. Res. 2020, 160, 105190. [CrossRef] [PubMed]

12. Chen, J.; Kuei, C.; Sutton, S.; Wilson, S.; Yu, J.; Kamme, F.; Mazur, C.; Lovenberg, T.; Liu, C. Prokinetsiini 2 beeta kui prokinetsiini retseptori selektiivse ligandi identifitseerimine ja farmakoloogiline iseloomustus 1. Mol. Pharmacol. 2005, 67, 2070–2076.[CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com