Verbascoside – selle kasvajavastase tegevuse ülevaade

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Hasan Alaa Aldeen Khalaf1, Ruaa Azziz Jasim1, Ismail Taha Ibrahim2,3

Abstraktne

Vähk on haiguste kogum, sealhulgas rakkude ebanormaalne kasv, mis võib levida teise koesse.Verbaskosiid (või akteosiid)on looduslikult esinev vees lahustuv sekundaarne metaboliit, millel on olulised bioloogilised omadused ja mis on taimeriigis laialt levinud.Verbascosideon farmakoloogiliselt aktiivne ühend, millel on palju hiljutisi tõendeid selle bioloogilise aktiivsuse ja ohutuse kohta. See ülevaade keskendub hiljutistele uuringutele, mis on seotud kasvajavastase toimegaverbascosideüksinda ja sünergistliku ainena, samuti nanotootena. See näitab ka uusimaid edusamme selle kasvajavastase toime, tsütotoksilise selektiivsuse ja vähiravi tõhususe osas,in vitro ja/võivi-vo.

Märksõnad:Verbascoside, fenüületanoidid, fenüülpropanoidid, glükosiidid, tsütotoksilised, kasvajavastased

1. Sissejuhatus

Vaatamata olulistele tehnoloogilistele edusammudele kasvajate diagnoosimisel ja ravil viimastel aastakümnetel, on vähk (CA) muutunud üheks peamiseks surmapõhjuseks kogu maailmas[1] ja seda peetakse teiseks peamiseks suremuse põhjuseks. Maailma Terviseorganisatsioon registreeris 2018. aastal kogu maailmas 9,6 miljonit surmajuhtumit [2]. Vähk võib kahjustada erinevaid organeid ja esineda erinevatel kudede tasemetel. Eesnäärme-, kopsu-, kolorektaalsed-, maksa- ja mao CA-d on meestel kõige levinumad CA-d, samas kui naistel on kõige levinumad rinna-, emakakaela-, kilpnäärme-, kopsu- ja kolorektaalsed CA-d[1]. Lisaks on vere CA lastel kõige levinum CA[3]. CA levinumad põhjused on elustiiliparameetrid (90 protsenti - 95 protsenti), nagu gaseeritud jookide tarbimine, kehv toitumine, suitsetamine, rämpstoit ja liigne alkoholitarbimine. Lisaks geneetilistele teguritele (5 protsenti - 10 protsenti )[4]. Tänapäeval, kui koroonaviirus muutus pandeemiaks, võib vähihaigetel suurem tõenäosus haigestuda koroonaviirusesse (COVID- 19)[5].

Vähiraviks on saadaval palju võimalusi, alustades suure kogunenud või suurusega vähi biomassi kirurgilisest eemaldamisest ja kiiritusravist. Operatsiooni ja kiirituse järgmist võimalust ravitakse süsteemse kemoteraapiaga. Kemoterapeutiliste ainete hulka kuuluvad alküülivad ained (nt doksorubitsiin), antimetaboliidid (nt tsütarabiin), tubuliinivastased ained (taksaanid), hormoonid, molekulaarsed sihtmärgid ja fütokemikaalid[5].

Fütokemikaalid on looduslikult esinevad taimede ühendid, mis on vähiravi ja uudsete ravimite tootmise jaoks olulised ressursid. Paljud näited vähiravis kasutatavatest fütokemikaalidest hõlmavad podofüllotoksiini analooge, taksooli analooge, vinka alkaloide nagu vinblastiin ja vinkristiin ning polüfenoole. Fütokemikaalide levinuim mehhanism on molekulaarsete radade reguleerimine vähirakkudes[6]. Polüfenoole on põhjalikult uuritud nende võimalike eeliste osas, nagu antioksüdandid, angiogeneesivastased, antiproliferatiivsed kasvajavastased, hüpoglükeemilised ja immunomoduleerivad omadused, mis on suurenenud nende kasutamisel funktsionaalses toidus, farmaatsia- ja kosmeetikatööstuses[7]. Fenoolsed ühendid suudavad kiiresti eemaldada vabu radikaale, nagu hüdroksüülradikaalid, superoksiidradikaalid, peroksüülradikaalid, vesinikperoksiid (H2O2) ja reaktiivsed hapnikuühendid (ROS), viies üle üksikud elektronid või vesinikuaatomid vabadele radikaalidele. Need mehhanismid on peamised füüsikalis-keemilised tegurid taimsete polüfenoolide antioksüdantse efektiivsuse hindamisel[8].

Kuigi on tehtud palju täiustusi, sõltuvad mitmed kasvajavastaste ravimite poolsünteetilised või sünteetilised derivaadid kasvajavastaste omadustega looduslikest molekulidest. Selles valdkonnas on kasvajavastaste molekulide suurim panus taimede sekundaarsetele metaboliitidele, eriti fenoolsetele ühenditele[9]. Taimsed polüfenoolid võivad inhibeerida CA arengut, moduleerides mõningaid vähirakkudes toimuvaid signaaliülekande radu. Peamised kasvajavastased mehhanismid hõlmavad teatud apoptootiliste valkude, nagu tsüklooksügenaas-2, NF-ĸB, endoteliin- 1 ja STAT3, moduleerimist ning põletikueelsete tsütokiinide moduleerimist[10]. Erinevad polüfenoolid on taimset päritolu, esindades ligikaudu 8000 erinevat struktuuri. Neil on vähemalt üks või mitu aromaatset ringi, mis sisaldavad vähemalt ühte või mitut hüdroksüülrühma, mis on ühendatud glükosiidide või estritega, suurendades nende stabiilsust. Fenoolsed ühendid hõlmavad mitmesuguseid molekule, nagu flavonoidid, lignaanid, stilbeenid, tanniinid ja fenoolhapped (hüdroksükaneelhapped ja hüdroksübensoehapped)[11].

Fenüületanoid-fenüülpropanoidglükosiidid (PPG) on taimeriigis laialt levinud ühendid, enamik neist ühenditest eraldatakse ravimtaimedest, mis lahustuvad vees ja orgaanilistes lahustites[12]. Seda tüüpi glükosiidid ei ole spetsiifilised ühegi taime organi suhtes, need on eraldatud taime lehtedest, õhust osadest, koortest, juurtest, kallusest ja rakukultuuridest[13][14]. Enamik neist seni teatatud glükosiididest eraldati perekondadest Plantaginaceae, Orobanchaceae Scrophulariaceae, Lamiaceae, Oleaceae ja Lamiaceae[15].

Põhistruktuuri iseloomustab 3 osa, milleks on hüdroksüfenüületüül (C6–C2) fragment, kaneelhappe fragment (C6–C3) ja suhkruosa (mis on tavaliselt di- või trisahhariid), mille külge on kinnitatud kaks esimest osa glükosiidsidemega. [16] nagu näidatud (Joonis 1)[17]. Mõne viimase aasta jooksul on seda tüüpi glükosiididele tähelepanu pööratud,verbascoside(VERB) eelkõige suure hulga kirjanduse tõttu, mis määratleb selle ilmse osa erinevate häirete ja haiguste profülaktikas ja ravis.[18]

See ülevaade viidi läbi selleks, et keskendudaverbascosideja sellein Vivo ja/võisisse vitrovähivastane toime erinevat tüüpi kasvajate või vähirakuliinide vastu. See hõlmab ka võimalikku vähivastast mehhanismi üksi või kombinatsioonis teiste vähivastaste ravimitega. Lisaks käsitletakse peagi mõningaid VERBi uusi rakendusi nanotehnoloogiaga. Lisaks juhib see uuring tähelepanu VERBi kõrgele efektiivsusele ja ohutusele, et siseneda kliinilisse valdkonda.

2. Keemia ja Biosünteetiline Rada Verbascoside'ist

(VERB)

VERB on oluline sekundaarne metaboliit, mis on levinud erinevates taimeliikides ja koosneb neljast osast, fenüületüülalkoholist, kohvhappest, ramnoosist ja glükoosist. VERBi biosünteesi rada tuleb veel täielikult välja selgitada. Esimesed sammud on hästi teada, kuid paljud vahesaadused ja võtmeensüümid koos vastavate geenidega jäävad teadmata. Olemasolevad teadmised selle biosünteesiraja kohta sõltuvad katsetest, mis hõlmavad taimede söötmist spetsiifiliste isotoopidega märgistatud prekursoritega [19]. Biosüntees algab türosiini ja fenüülalaniini prekursorite tekkega šikimiinhappe raja kaudu[20]. VERB hüdroksütürosooli osa sünteesitakse türosiinist türamiini kaudu ja ka dopamiinist, selle kofeoüülosa aga biosünteesitakse fenüülalaniinist kaneelhappe raja kaudu[21]. Dopamiini molekul ühendatakse fenüületanoid-fenüülpropanoidglükosiidiks oksüdeerimise teel aldehüüdiks, seejärel redutseerimisel alkoholiks, millele järgneb -glükosüülimine[22]. Suhkruosa on disahhariid (ramnoos ja glükoos), fenüületanoid ja fenüülpropanoid on ramnoosiosa külge kinnitatud eetriga javastavalt esterside[19].

Praeguseks on avastatud palju VERBi bioaktiivsusi, sellel on lai valik farmakoloogilisi toimeid. Nende glükosiidide poolest rikkad taimed on tuntud oma võimsa antioksüdantse toime poolest [23]. Paljud teadlased kasutasid PPG-de kasvajavastase toime tuvastamiseks mitmesuguseid kasvajamudeleid. VERB, hästi tuntud PPG, millel on erinev in vitro ja in vivo kliiniline toime erinevatele haigustele[24][25], millel on tõenditega toetatud bioaktiivsus, sealhulgas neuroprotektsioon [26], diabeedivastane[27], antioksüdant[28], vähivastane [29] põletikuvastane, antiandrogeenne, antimikroobne [30][31][32]. VERB toksilisuse uuringud näitasid selle kõrget ohutustaset, kuna suukaudne LD50 on alla 2000 mg/kg, mis annab sellele kõrge ohutuse taseme[33].

3. Vähivastane Tegevused

VERB näitas allpool toodud vähivastast toimet paljude vähirakuliinide suhtes.

3.1. Aju Vähk

Glioblastoom on glioomides üks levinumaid pahaloomulisi kasvajaid, see moodustab umbes 45,5 protsenti aju primaarsetest pahaloomulistest kasvajatest[34]. SHP- 1 on üks türosiinfosfaatvalkudest, mida peetakse ainulaadseks kasvaja supressorgeeniks, mis on seotud glioblastoomi ja muud tüüpi vähi erinevate tunnustega. Peamine mehhanism, mille abil SHP- 1 piirab vähi progresseerumist ja arengut, on võime nõrgestada signalisatsiooniteid, mis kontrollivad rakkude proliferatsiooni, migratsiooni, ellujäämist ja invasiooni [35]. SHP- 1 aktiivsust saab inhibeerida väike segav RNA (siRNA)[36].

2018. aastal uurisid Hiina teadlased VERBi vähivastast toimet, sihtides valgu türosiinfosfataasi (SHP- 1) ja STAT3. Tulemus näitas madalamat aktiivsust VERB, kui seda manustati koos si-SHP- 1-ga (siRNA pluss SHP- 1) ning suuremat rakkude migratsiooni ja invasiooni võrreldes VERB-ga ravitud hiirtega[37]. Veelgi enam, temosolomiidi (TMZ) ja VERB kombinatsiooniga ravitud hiirte rühmas oli elulemus madalam kui rühmades, keda raviti ainult VERB või TMZ-ga kõrgema apoptoosiga. Tulemused näitasid, et si-SHP- 1 võib VERB-i mõju osaliselt ümber pöörata, vähendades SHP- 1 ekspressiooni ja suurendades p-STAT3 ekspressiooni (p-STAT3, mida sageli seostatakse rakuga ellujäämine, levik ja transformatsioon) [38]. Tulemused näitasid, et VERB suurendas TMZ-indutseeritud U87 rakkude (ajukasvaja rakuliin) invasiooni ja migratsiooni pärssimist[39]. Lisaks pakkus TMZ kombinatsioon VERB-ga glioblastoomi raviks terapeutilist võimet. Seda VERB-i sünergistlikku toimet TMZ terapeutilistele mehhanismidele selgitati mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaaside (MAPK) raja kaudu. Seda sünergistlikku toimet demonstreeriti ka roti glioblastoomi C6 rakuliinil, mida raviti TMZ-ga VERB-ga. Pärast kaasravi näitasid tulemused LC3 ja LAMP1 (autofagia markerid)[40] kõrgemat ekspressioonitaset ning LC3-I kõrgemat konversioonimäära LC3II-ks (autofagosoomi genereerimise märk), mis viis autofagia tugevnemiseni. Lisaks näitas kombineeritud ravi p-ERK, P-38 ja p-JNK (MAPK-d, mis aktiveerusid vastusena stressistiimulitele) ekspressioonitasemeid kõrgemaid kui ravi ainult TMZ-ga[37].

3.2. Kolorektaalne Vähk

Kolorektaalne vähk (CRC), mis on Ameerika Ühendriikides levinuim vähk, on seotud mutatsioonide suure esinemissagedusega[36]. VERB-l on tugev sünergistlik toime koos 5-fluorouratsiiliga (5-Fu) kolorektaalse vähirakkude vastu. Kolorektaalse vähirakkude resistentsus oli varem seotud AKT/PI3K raja ülesreguleerimisega nendes kasvajarakkudes[41] ja seetõttu on vähirakkude sensibiliseerimiseks tavapärasele ravile soovitatud selle raja allasurumist. Bcl-xL, p53, Bcl-2, Bax, Akt, PI3K ja kaspaas-3,8,9 geeniekspressiooni hinnati 5--ga töödeldud Caco-2 rakkudes. Fu plus VERB kombineeritud ravina. Kombineeritud ravi tulemuseks oli suurem Baxi ekspressioonitase kui 5-Fu (10 μM) ja VERB (0,1 μM) üksinda. Veelgi enam, VERB pluss 5-Fu-ga töödeldud rakud näitasid rohkem kui 1 korda madalamat P-AKT/AKT kogusumma suhet kui kontrollrakkudel, mis viitab käärsoolevähi rakkude paranemisele 5-Fu-le[42 ]. Kombineeritud ravi näitas PI3K olulist langust, mis ulatus kontrollrakkudega võrreldes 89,14 protsendini. Kaspaaside -3, 8 ja 9 korral suurendas kombineeritud ravi neid kaspaase 7,1 korda, samas kui 5-ainult Fu kasutamise korral oli kasv 6,7 korda võrreldes kontrolliga[43 ].

Teises uuringus kasutati inimese kolorektaalse vähi LoVo, HCT- 116, SW620 ja HT- 29 rakuliine in vitro uuringutes ning HCT- 116 rakke in vivo uuringutes, kus kasutati karvutuid hiiri. . VERB näitas, et suurenevate annustega (20, 40 ja 80 mg/kg/päevas) oli kasvaja massi pärssimise määr vastavalt 42,79%, 53,90% ja 60,99%. Eelkõige oli VERBi kasvajavastane efektiivsus suurema annuse korral sarnane 5-Fu-ga. VERB parandas ka Baxi, HIPK2 ja p53 (pro-apoptootilised valgud) ekspressiooni kasvajates[44] ning vähendas annusest sõltuval viisil Bcl-2 (anti-apoptootiline valk) ekspressiooni. Kui VERB-i manustatakse koos p53-spetsiifilise inhibiitoriga (PFT-a), väheneb apoptoosi kiirus oluliselt, viitab see tugevalt sellele, et VERB-i poolt indutseeritud apoptoos on p53-HIPK2 signaaliraja aktivatsiooni tulemus. [45].

3.3. Kops Vähk

Kopsuvähk on peamine vähktõve suremuse põhjus kogu maailmas (18,41 protsenti vähisurmadest) ja põhjustab rohkem surmajuhtumeid kui kolorektaal-, emakakaela- ja rinnavähk kokku[46]. Umbes 15 protsenti kopsuvähiga patsientidest jääb ellu viis aastat pärast diagnoosimist, sest umbes 70 protsendil patsientidest on haigus diagnoosimise ajal progresseeruv[47].

VERB kasvajavastased mehhanismid A549 (inimese alveoolide adenokartsinoomirakk), HT-29 (inimese käärsoole vähirakk) ja MCF-7 (inimese rinnavähi rakuliin) rakkude elujõulisuse kohta ja Täheldati rakutsükli peatamist, apoptoosi ja intratsellulaarse ROS-i taseme muutumist (millel on kõrge kasvajavastane toime) [48]. Rakkude elujõulisuse vähenemine sõltus kontsentratsioonist, 100 µg/ml juures vähendas rakkude elujõulisust VERB 60,9 protsenti, 65,6 protsenti, 68,6 protsenti A549, HT-29 ja MCF-7 puhul. rakud vastavalt. MCF-7 rakkude IC50 oli madalam kui teistel rakkudel (i.e. A549 ja HT-29), mis näitasid nende rakkude suuremat tundlikkust VERB kasvajavastase toime suhtes, nagu on näidatud (joonis 2). Apoptoosi kiirus suurenes A549, MCF-7 ja HT-29 rakkudes vastavalt 2,3, 2,5 ja 7.{8}} korda võrreldes kontrollrakkudega. VERB näitas ka ROS-i produktsiooni suurenemist kõigis vähirakkudes maksimaalse toimega 1–2 tundi pärast ravi VERB-ga (100 ug/ml), A549 kopsurakud näitasid kõrgeimat tundlikkust, kusjuures ROS-i tase tõusis 9,4 protsenti, 21,3 protsenti ja 37,7 protsenti, pärast vastavalt 2-, 3- ja 24-tunnist inkubatsiooniperioodi [49].

3.4. Maks Vähk

Inimkeha suurim organ, maks, mis võib kokku puutuda paljude seisundite ja rutiinidega (nt viirusnakkus, toksiinid ja alkoholi kuritarvitamine), mis põhjustavad põletikku ja kahjustusi, mis võivad areneda maksakartsinoomiks; põletikueelsete tsütokiinide liigne tootmine on peamine põletiku ja maksakahjustuse põhjus[50].

Hinnati VERB inhibeerivat toimet tuumori nekroosifaktori (TNF-) ja interleukiini-6 (IL-6) tootmisele võrreldes silymariiniga. Algul töödeldi HepG2 rakke (inimese maksast pärit vähirakuliini) VERB-ga 40, 60 ja 80 μM juures, seejärel töödeldi rakke alkoholiga, et indutseerida tsütokiinide tootmist (st TNF- ja IL-6 ); maksimaalne inhibeerimine (võrreldes kontrolliga), mis on näidatud 80 μM VERB kontsentratsioonil, mis on ajast sõltumatu. IL-6 ja TNF-i inhibeerimine VERB poolt hinnati vastavalt 37,9% ja 28,3% uuesti, samas kui silymariin 100 μM inhibeeris TNF-i ja IL-6 vastavalt 29,9% ja 38,7%[ 33].

Joonis 2. Conc-response kõver, mis näitab iga rakutüübi IC50. MCF-7 on madalama IC50-ga ravi suhtes tundlikum,

samas kui MCF- 10A ei näita pärast ravi märkimisväärseid muutusi, mis viitab VER kõrgele selektiivsusele.

VERB näitas kõrget efektiivsust hepatotsellulaarse kartsinoomi (HCC) vastu pärast HLF, JHH-7 ja BEL7404 ksenotransplantaatide (inimese maksakasvaja rakuliin) rakkude proliferatsiooni ja migratsiooni analüüsimist hiirtel. Lisaks analüüsiti ka VERB angiogeneesi inhibeerimist, kasutades inimese nabaveeni endoteelirakke (HUVEC). Kallikreiiniga seotud peptidaasi (KLK) on selle häiritud ekspressiooni tõttu pakutud kasvaja biomarkerina erinevate vähivormide diagnoosimisel ja prognoosimisel [51]. VERB-l on ka võime avaldada kasvajavastast toimet HCC rakuliinides ja hiirtel, kes transfekteerivad HUVEC-idega, suurendades p53 taset ja inhibeerides KLK ja angiogeneesi ning keelates ka rakkude proliferatsiooni kõigis kolmes rakuliinis. Siiski oli keeluvõime koos sorafeniibi (vähivastane) kui kaasraviga tugevam kui sorafeniibil või VERBil üksinda. Lisaks näitas VERB pluss sorafeniib suuremat haavade paranemise pärssimist kui ühekordne ravi, mis näitab VERB kõrget efektiivsust rakkude migratsiooni ennetamisel. Angiogeneesi puhul, mis on seotud kasvaja kasvu, progresseerumise ja metastaasidega, oli HUVEC-ide migratsiooni, joondamise ja pikenemise ning veresoonesarnaste struktuuride moodustumise pärssimine ka koosraviga väga tõhus[52].

3.5. Rind Vähk

On näidatud, et VERB-i toime on sarnane tuntud fütoöstrogeenide, nagu resveratrooli, omaga, mis näitab, et VERB-il on taimne östrogeenne toime[53]. VERB-l on rinnavähivastane toime, mis võib antagoniseerida östrogeeni vastuse elemendi (ERE) lutsiferaasi ülesreguleerimist östradiooli poolt, kuna VERB-l on östradiooliga konkureeriv toime, blokeerides HeLa rakkudes östrogeeni retseptoreid. VERB suhtles steriilse alfamotiivi domeeniga 3 (SAMD3), mis on valku kodeeriv geen, mille tulemuseks oli selle fosforüülimine, mis omakorda võib takistada rakkude proliferatsiooni. Lisaks näitas, et VERB soodustab aktivaatorvalgu 1 (AP- 1) ekspressiooni, mis võib reguleerida mitmeid rakuprotsesse, sealhulgas proliferatsiooni, diferentseerumist ja apoptoosi; aktiveeritud AP- 1 võib vähendada geeniekspressiooni MYC (onkogeen) ja CDk6, mis on rakutsükli progresseerumisel oluline võti[54].

Türgis eraldasid mõned teadlased VERBiPhlomisnissoliija uuris VERB võimet apoptootiliseks indutseerimiseks rinnavähi rakuliinides. VERB IC50 MCF-7 ja MDA-MB 231 rakuliinide jaoks pärast kokkupuudet VERB erinevate kontsentratsioonidega, nagu on näidatud (tabel 1).

Tabel 1. VERB IC50 MCF-7 ja MDA-MB 231 rakuliinide jaoks.Pärast VERB erinevate kontsentratsioonide (100, 48, 25, 10, 1, 0,5 ja 0,1 µM) kasutamist näitas tulemus, et ainult 100 µM oli efektiivne koos kõrgeima tsütotoksilise toimega MCF{-le. {10}} pärast 72 tundi ja kõrgeim tsütotoksiline aktiivsus MDA-MB 231 puhul 24 tunni, 48 tunni ja 72 tunni pärast[55].

3.6. Hematoloogiline Vähk

Hematopoeetiliste tüvirakkude dünaamika võib eelneda paljudele verevähkidele, mis hõlmavad müelodüsplastilist sündroomi, müeloproliferatiivseid kasvajaid, kroonilist lümfotsüütilist leukeemiat ja ägedat müeloidleukeemiat[56]. Kyung-Won Lee ja tema rühm näitasid, et VERB takistas HL-60 rakkude (inimese leukeemia rakuliin) kasvu ajast ja kontsentratsioonist sõltuval viisil IC50 väärtusega 30 mM. Lisaks näitas voolutsütomeetriline analüüs, et VERB blokeeris rakutsükli kulgu G1 faasis HL-60 rakus[57]

Nanotehnoloogia on materjali kasutamine aatomi-, molekulaar- või supramolekulaarsel skaalal erinevatel eesmärkidel. Meditsiiniliselt mängib nanotehnoloogia ravimite imendumise, biosaadavuse ja tõhususe parandamisel edasijõudnud rolli[58]. On näidatud, et antioksüdantidega laetud nanokandjaid saab kasutada erinevates preparaatides, millel on kõrge ja kontrollitud vabanemisega antioksüdantne toime, mis vastaks tarbijate kaasaegsetele nõudmistele[11]. Hiljuti töötasid Hiina teadlased välja uue süsteemi VERB paremaks manustamiseks, et tugevdada selle kemoterapeutilist toimet ravimiresistentsete leukeemiarakkude tüübi vastu (K562/A02, KA). Uudne polü-N-isopropüülakrüülamiidi ja kullast nanokestadega kombineeritud toode näitas paremat rolli ravimite kohaletoimetamisel[59]. VERB nanoprodukt (200 mm) näitas ilmset kasvajat inhibeerivat toimet, suurendades initsiaatorkaspaaside (nt kaspaas 3, 8, 9) ekspressiooni KA rakkudes, kus kasvaja oli väiksem kui kontrollrühma ja ainult VERB-ga ravitud rühmaga. , ja tulemus tõestas, et see kohaletoimetamissüsteem suurendab VERBi vähivastast toimet

3.7. Nahk Vähk

Taimset päritolu polüfenoolid on tuntud oma antioksüdantsete, põletikuvastaste, mutageensete ja antiproliferatiivsete omaduste poolestsisse vitrojainvivo[61]. Rohelises tees sisalduvate polüfenoolide kaitsev toime UVB-indutseeritud nahavähi vastu[62], viinamarjaseemnetes sisalduvad protsüanidiinid[63], kurkumiin, silümariin ja genisteiin on tõestatud kui tugevad kaitseained UVA ja UVB kantserogeneesi initsiatsiooni ja progresseerumisetappide vastu hiirtel. mudel[64][65][66][67]. Kuid nende halva seedetrakti imendumise, vähese biosaadavuse ja kiirenenud ainevahetuse tõttu; VERB ja teiste suukaudsel manustamisel kasutatavate polüfenoolide kliiniline kemoprotektiivne väärtus on endiselt kahtluse all [68].

Lisaks on VERB osutunud A5-rakkudes (hiire naha mitmeastmeline vähk) toksilisemaks kui C5N-rakkudes (mittekantserogeenne). Leiti, et VERB vähendas erinevalt ribosomaalse valgu S6 fosforüülimist ja suurendas p53, Creb1, Stat6, Fak1 ja proapoptootilise Stat1 fosforüülimist A5-s võrreldes C5N rakkudega, samuti põhjustas VERB MMP{{ 12}} ja MMP-9 tegevused A5 lahtrites. See näitab, et VERB on näidanud selektiivsust kasvajarakkude suhtes[69].

3.8. Eesnääre Vähk

Eesnäärmevähk on üks levinumaid kartsinoome meestel[70]. Eesnäärmevähi raviks on palju kemoterapeutilisi aineid, mis on normaalsetele kudedele äärmiselt mürgised[71]. Selle probleemi lahendamiseks oli kemoterapeutilise aine ja ravimi samaaegsel ravil proliferatsioonivastane toime. Mitmed uuringud on näidanud, et looduslikel sekundaarsetel metaboliitidel, millel on kaneelhappe osa, on kasvajarakuliinidele proliferatsioonivastane toime[57].

VERB-l on võime soodustada roti eesnäärme apoptoosi ja pärssida eesnäärme healoomulist hüperplaasiat (BPH). Suure annusega raviga VERB võib põhjustada apoptoosi roti eesnäärme rakkudes, mis on mudelrühmaga võrreldes oluliselt kõrgem[72]. Ravi VERB-ga takistas oluliselt meeste eesnäärmekasvaja rakuliini (nt PC-3 rakud ja Du- 145) rakkude proliferatsiooni ja migratsioonivõimet, pärssides HMGB1/RAGE rada, mille tulemusena vähenes TGF- -seotud epiteeli-mesenhümaalse ülemineku (EMT) progresseerumisega

[73].

4. Mitmesugust

DNA on pideva stressi all, mis tuleneb raku ainevahetusest või keskkonnateguritest [74]. Reaktiivsed hapniku liigid (ROS) põhjustavad DNA kahjustusi oksüdatiivse kahjustuse kaudu, mängides seega olulist rolli kasvajate tekkes [75]. Oksüdatiivne DNA stress on seotud mitmete haiguste, sealhulgas põletiku, südamehaiguste ja vähi esilekutsumisega[76].

Abeliophyllumdistichum(AAD) on Korea taim, mis on rikas VERB-i poolest[77]. Hiljutine Korea uuring selgitas AAD olulist rolli DNA oksüdatiivse kahjustuse ärahoidmisel. Tulemused näitasid, et AAD elimineeris 1,1-difenüül-2-pikrüülhüdroksüül (DPPT) ja 2,2-asino-bis (3-etüülbensotiasoliin-6-sulfoonhape ) diammooniumsoola (ABTS) vabade radikaalide sisaldust annusest sõltuval viisil, IC 50 AAD ja kontrolli (L-askorbiinhape) korral olid vastavalt 8,8 ja 5,0 ug/ml DPPT korral ning 6,47 ja 10,49. ABTS-i korral vastavalt ug/ml. ADD suurendas ka rakkude elujõulisust võrreldes kontrollrakkudega pärast kokkupuudet H2O2-indutseeritud kahjustusega[78].

VERBi peetakse Austraalia oliiviveskijäätmetes tunnustatud tugevaimaks antioksüdandiks [79]. VERB Hüdroksütürosool ja oleuropeiin 10 μM juures vähendasid oluliselt mao adenokartsinoomi (AGS-rakkude) proliferatsiooni vastavalt 19, 27 ja 16 protsenti. Oliiviveski jäätmete etüülatsetaadiekstrakt (bisfenoolide ekstrakt) oli aga proliferatsioonivastase toimega tugevam kui VERB üksinda[80].

VERB näitas ka kasvajavastast toimet suukaudse lamerakk-kartsinoomi (OSCC) vastu, vähendades HN6 ja HN4 vähirakkude elujõudu ja metastaase, stimuleerides samal ajal apoptoosi. VERB inhibeeris tõhusalt tuumafaktori (NF)-jB aktivatsiooni ja allavoolu ning Bcl-2/Bcl-XL ekspressiooni, mille tulemuseks oli OSCC raku apoptoosi kõrge määr, järelikult ka mRNA ja maatriksi metalloproteinaasi-9 ekspressioon. on alla surutud, seega pärsib VERB vähirakkude metastaase

[81].

4.1. VERB ja Nanotehnoloogia

Põhineb nanotehnoloogia eelistel vähiravis kemoteraapiate farmakokineetika parandamisel ja süsteemse toksilisuse vähendamisel, eeldades nende vähivastaste ravimite selektiivset sihtimist ja manustamist kasvajakudedesse[82]. Seega on ravimitega laetud nanoosakeste kasulik mõju jõudnud väga järeldusele[83]. Paljud teadlased uurivad VEBR-iga laetud nanoosakeste kasutamist vähiravis ja tulemused olid paremad kui ilma nanoosakesteta. Nikli nanoosakestega kantud VERB näitas sünergistlikku toimet apoptoosi indutseerimisele doksorubitsiiniresistentses inimese erütroleukeemilises rakuliinis (K562). Vaatlused näitavad, et niklil on võime hõlbustada VERB omastamist K562 rakkudesse. Lisaks näitas in vivo uuring, et need nanoosakesed võivad hiirte kasvaja kasvu tõhusalt pärssida. Seega võib VERB-Nickel olla uudne lähenemisviis kasvajarakkude tundlikuks juhtimiseks tõhusa keemiaravini[77]. Samuti uuriti kulla nanoosakesi (Au) kandvat VERB-i ja näidati, et VERB-Au nanoosakesed pakkusid tõhusat strateegiat kasvajarakkude kasvu kontrollimiseks[29].

4.2. Ohutus ja Külg Efektid ofVERB

VERBil on lai valik bioloogilisi ja farmakoloogilisi toimeid, seega on oluline uurida selle kõrvalmõjusid ja toksilisust.[18] VERB suukaudne LD50 on alla 2000 mg/kg, mis annab sellele kõrge ohutuse[33]. Ühekordne intraperitoneaalne VERB süstimine 1, 2 ja 5 g/kg kohta ei põhjustanud hiirtel surmajuhtumeid ega kõrvaltoimeid. Seetõttu leiti, et VERB LD50 väärtus on suurem kui 5 g/kg ja ainet, mille LD50 jääb vahemikku 1 - 5 g/kg, peetakse vähetoksiliseks[84]. Lisaksinvitro, VERB ei näidanud tsütotoksilist toimet HepG2 ja NIH rakkudele kontsentratsioonidel kuni 400 μM, samuti ei põhjustanud VERB olulisi muutusi hematoloogilistes, biokeemilistes ja histopatoloogilistes parameetrites [85]. VERB-i võimalike kahjulike mõjude kindlakstegemiseks võib vaja minna täiendavaid ulatuslikke uuringuid.

5. Järeldused

See ülevaade võttis kokku viimastest uuringutest, mis tõestasid VERBi kasvajavastast toimet. Polüfenoolse ühendina näitas VERB tugevat antioksüdantset ja antiproliferatiivset efektiivsust nii üksi kui ka sünergistliku ainena. VERB võib olla tõhusam, kui seda manustatakse koos kemoterapeutikumidega (nt TMZ, {{0}}Fu, tsisplatiin, sorafeniib jne). Lisaks on samaaegse ravi korral vaja kemoterapeutikumi väiksemat efektiivset annust ja seega on keemiaravi vähem toksiline. Näiteks 5-Fu IC50 vähenes tugevalt 1,1990 μM-lt, kui seda kasutati ühekordse ravina, 0,1875 μM-ni, kui seda kombineeriti 0,1 μM VERB-ga. VERB pluss 5-Fu-ga töödeldud rakud näitasid madalaimat p-AKT taset võrreldes VERB-i, kontroll- ja 5-Fu-ga töödeldud rakkudega.

Resistentseid rakke iseloomustab modifitseeritud membraanitransport, paranenud DNA parandamine, apoptootilise raja defektid, valkude, sihtmolekulide ja rajamehhanismide modifitseerimine, nagu ensümaatiline deaktiveerimine [86]. Üks viis multiresistentse kasvajaraku ületamiseks on nanotoode, mis suurendab vähivastaste ainete biosaadavust kasvajarakus. VERB nanoprodukt stimuleeris märkimisväärselt apoptoosiga seotud kaspaaside ekspressiooni kasvajarakkudes, mis võib pakkuda uut kemoterapeutilist lähenemisviisi vähiravis, nagu leukeemia. ROS on nagu kahe servaga mõõk, madalal tasemel suurendab ROS kasvajarakkude ellujäämist [87], samal ajal kui kõrgel tasemel võib ROS rakutsükli inhibiitorite aktiveerimise kaudu tuumori kasvu pärssida[88]. Lisaks on VERB-l suur võime suurendada ROS-i kasvajarakkude sarnases A549, HT-29 ja MCF-7 sees, mis näitas ajast sõltuvat ROS-i teket kasvajarakkudes (1 - 24 tundi)[49].

Kollektiivsed andmed koos tõenditega näitasid, et VERB on aktiivne ühend, millel on kõrge selektiivsus, loomadel puudub toksilisus ja mutageensed toimed ning VERB ja keemiaravi koosteraapia kasutamine kliinikus tundub olevat võimalik[69]. [89]. Samuti võib VERB-i laadimine nanoosakestele olla hea vahend VERB-i edastamiseks vähipiirkondadesse[9].

Vaatamata rikkalikele laboriandmetele, mis on kättesaadavad ja kirjeldavad VERBi kasvajavastast toimet pärastin-vitriinTulemused lisanduvad loommudelitele, paljud küsimused jäävad tegelike kliiniliste rakenduste osas lahendamata. Olulised on tõenduspõhised inimuuringud laiaulatuslikult koos täpsete terapeutiliste seadistustega. Intensiivsemad uuringud on vajalikud VERB kliinilise potentsiaali kindlaksmääramiseks, võimaldades seega selle aktsepteerimist terapeutilise ühendina. VERB-il on ka eriline struktuur, mis viitas huvitavale karkassile, millel on palju reaktiivseid saite kombinatoorse keemia jaoks.

Konfliktid kohta Huvi

Autorid ei deklareeri huvide konflikti seoses selle artikli avaldamisega.

Viited

[1] Miller, KD, Siegel, RL, Lin, CC, Mariotto, AB, Kramer, JL, Rowland, JH, Stein, KD, Alteri, R. ja Jemal, A. (2016) Cancer Treatment and Survivorship Statistics, 2016 CA: A Cancer JournalforClinicians, 66, 271-289.

https://doi.org/10.3322/caac.21349

[2] Maailma Terviseorganisatsioon (WHO) (2020) Cancer.https://www.who.int/health-topics/cancer#tab=tab{4}}

[3] Lee, SH ja Ham, EM (2010) Koreas elavate korealaste, hiinlaste, ameeriklaste ja jaapanlaste vähi optimistliku eelarvamuse ja vähktõve ennetava käitumise seos. JournalofKoreanAcademyofNursing, 40, 52- 59.https://doi.org/10.4040/jkan.2010.40.1.52

[4] Anand, P., Kunnumakara, AB, Sundaram, C., Harikumar, KB, Tharakan, ST, Lai, OS, Sung, B. ja Aggarwal, BB (2008) Cancer Is a Preventable Disease That Requires Major Lifestyle Muudatused. farmaatsiauuringud, 25, 2097-2116.

https://doi.org/10.1007/s11095-008-9661-9

[5] Tian, ​​Y., Qiu, X., Wang, C., Zhao, J., Jiang, X., Niu, W., Huang, J. ja Zhang, F. (2021) Cancer Associates with Risk and COVID-i rasked sündmused- 19: süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. International JournalofCancer, 148, 363-374.

https://doi.org/10.1002/ijc.33213

[6] Nussbaumer, S., Bonnabry, P., Veuthey, JL ja Fleury-Souverain, S. (2011) Analysis of Anticancer Drugs: A Review. Talanta, 85, 2265-2289.https://doi.org/10.1016/j.talanta.2011.08.034

[7] Rostamabadi, H., Falsafi, SR ja Jafari, SM (2019) Karotenoidide nanokapseldamine lipiidipõhistes nanokandjates. JournalofControlledRelease, 298, 38-67.https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2019.02.005

[8] Leopoldini, M., Russo, N. ja Toscano, M. (2011) The Molecular Basis of Working Mechanism of Natural Polyphenolic Antioxidants. FoodChemistry, 125, 288-306.https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2010.08.012

[9] Jafari, SM ja McClements, DJ (2017) Nanotehnoloogilised lähenemisviisid toitainete biosaadavuse suurendamiseks. AdvancesinFoodandNutrition Research, 81, 1-30.https://doi.org/10.1016/bs.afnr.2016.12.008

[10] Zare, M., Norouzi Roshan, Z., Assadpour, E. ja Jafari, SM (2021) Carotenoids Cancer Prevention/Treatment Role of Cancer Prevention/Treatment Role through Various Nano-Delivery Systems. CriticalReviewsinFoodScienceandNutrition, 61, 522-534.

https://doi.org/10.1080/10408398.2020.1738999

[11] Maqsoudlou, A., Assadpour, E., Mohebodini, H. ja Jafari, SM (2020) Looduslike antioksüdantsete ühendite tõhususe parandamine erinevate nanokandjate kaudu. Advancesin ColloidandInterfaceScience, 278, artikli ID: 102122.

https://doi.org/10.1016/j.cis.2020.102122

[12] de Souza Gil, E., Adrian Enache, T. ja Maria Oliveira-Brett, A. (2013) Redox Behavior of Verbascoside and Rosmarinic Acid. Combinatorial Chemistry & High ThroughputScreening, 16, 92-97.https://doi.org/10.2174/138620713804806337

[13] Oyourou, JN, Combrinck, S., Regnier, T. ja Marston, A. (2013) Purification, Stability and Antifungal Activity of Verbascoside from Lippiajavanica and Lantana camaraLeaf Extracts. IndustrialCropsandProducts, 43, 820-826.