Kontakt:jerry.he@wecistanche.com

Mihhail V. Blagosklonny

Vähikeskus, Ordway uurimisinstituut, Albany, NY 12208, USA

Pealkiri: Vananemisvastased ravimid ja haigused

Märksõnad: vananemisvastased ravimid, haigused, vähk, ateroskleroos, resveratrool, rapamütsiin, metformiin

Kirjavahetus: Mihhail V. Blagosklonny, MD, Ph.D., Roswell Park Cancer Institute, Elm St., Buffalo, NY 14203, USA Saabunud: 20.09.2008; vastu võetud: 28.03.09; avaldatud võrgus: 28.03.2009

E‐mail: Blagosklonny@oncotarget.com

Autoriõigus: © 2009 Blagosklonny. See on avatud juurdepääsuga artikkel, mida levitatakse Creative Commonsi omistamislitsentsi tingimuste alusel, mis lubab piiramatut kasutamist, levitamist ja reprodutseerimist mis tahes kandjatel, eeldusel, et on märgitud originaalautor ja allikas.

Cistanche on vananemisvastase toimega

Abstraktne: Inimesed surevad vanusega seotud haigustesse, mis on vananemisprotsessi surmavad ilmingud. Eluea pikendamiseks peab vananemisvastane ravim vananemisega seotud haigusi edasi lükkama. Kõik koos vanusega seotud haigused on parim vananemise biomarker. Kui ravimit on kasutatud ühe kroonilise haiguse raviks, võib selle toimet teiste haiguste vastu (ateroskleroos, vähk, eesnäärme suurenemine, osteoporoos, insuliiniresistentsus, Alzheimeri ja Parkinsoni tõbi, vanusega seotud kollatähni degeneratsioon) hinnata samas rühmas. patsiendid. Kui grupp on suur, võib vananemisvastane toime avalduda paari aasta pärast. Üllatavalt näitab kliiniliste ja prekliiniliste andmete retrospektiivne analüüs nelja potentsiaaliVananemisvastaneviisid.

Probleem

AvastamineVananemisvastanenarkootikumid pole enam fantaasia. Erinevates organismides on tuvastatud arvukalt vananemise ja pikaealisuse geene, mis näitavad potentsiaalseid sihtmärkeVananemisvastaneravimid. Aga kuidas saaks potentsiaaliVananemisvastaneravimit inimestele tutvustada? Probleeme on kaks. Esiteks, mõjuVananemisvastaneinimeste vananemist mõjutavate tegurite kindlaksmääramiseks võib kuluda peaaegu kogu elu [1]. Teiseks on näiliselt soovitav testida vananemisvastaseid ravimeid tervetel inimestel. Kuid kõigil ravimitel on kõrvaltoimed. Ja tervetel inimestel välistavad kõrvaltoimed kliinilised uuringud. Kuidas saaks neid probleeme lahendada? Kuidas saaksime kinnitadaVananemisvastaneravimid inimestel ilma eluaegsete katseteta tervetel inimestel?

Lahendus

Lahendus sisaldab kahte etappi. Esiteks peame leidma näidustuse ravimile, mis ravib vähemalt ühte kroonilist haigust. Siis saaks seda ravimit testida inimestel, mitte kuiVananemisvastaneravimina, vaid konkreetse haiguse raviks. Tegelikult on seda lähenemisviisi soovitatud sirtuiinide aktivaatorite tutvustamiseks kliinikusse [2, 3].

Teiseks peame leidma vananemise biomarkeri, mis ennustab absoluutselt pikaealisust. Seejärel kasutades seda biomarkerit,Vananemisvastanemõju võib hinnata samadel patsientidel.

Vananemine ja vanusega seotud haigused

Vananemist võib määratleda kui surma tõenäosuse suurenemist. Nii saab mõõta vananemise kiirust. Inimesed ei sure mitte "tervisliku" vananemise, vaid vanusega seotud haiguste tõttu. Tervet vananemist (haiguse hiline algus) seostatakse pikaealisusega. Näiteks näitavad saja-aastased inimesed vanusega seotud haiguste, sealhulgas südame-veresoonkonna haiguste, 2. tüüpi diabeedi, vähi ja Alzheimeri tõve ilmnemise märkimisväärset viivitust. Teisisõnu, need, kes elavad kauem, on tervemad ja vastupidi [4, 5]. Kuna definitsiooni järgi on kõik vanusest sõltuvad haigused seotud vananemisega, on need haigused omavahel seotud. Tegelikult põevad vananevad inimesed sageli samaaegselt paljusid haigusi: diabeet, ateroskleroos, hüpertensioon, kollatähni degeneratsioon, eesnäärme suurenemine ja eesnäärmevähk (meestel) või rinnavähk (naistel), Alzheimeri tõbi ja osteoartriit. Seetõttu ei pikenda ühe haiguse (nt vähi) kõrvaldamine inimese maksimaalset eluiga radikaalselt. Ja nagu arvutatud, "lisaks Alzheimeri tõve täielik lahenemine keskmisele elueale umbes 19 päeva" [6]. Aga kui ravim lükkab edasi või peatab kõik haigused, peab inimene kauem elama. Mis oleks muidu surma põhjus, kui kõik põhjused viibiksid? Kuna inimese pikaealisuse piirab surm vanusega seotud haiguste tõttu, peab tõeline vananemisvastane ravim vanusega seotud haigusi edasi lükkama. Teisisõnu, kui ravim ei lükka edasi vanusega seotud haigusi, ei pikenda see eluiga. Ja vastupidi, kui ravim ennetab vanusega seotud haigusi, peab see pikendama eluiga.

Organismi vananemise biomarker

Arvestades, et (a) suremuse suurenemine on vananemise mõõdupuu ja (b) suremuse määravad haigused koos, siis võime järeldada, et kõigi vanusega seotud haiguste summa on parim vananemise biomarker. Ükski vanusega seotud haigus ei ole vananemise biomarker, sest lisaks vananemisele mõjutavad konkreetse haiguse esinemist paljud tegurid. Näiteks suurendab suitsetamine kopsuvähi riski, kuid mitte Parkinsoni tõve riski. Ometi on vananemine mõlema haiguse riskitegur. Ja isegi kopsuvähi puhul on vananemine suurem riskitegur kui suitsetamine. Vananemine on kõigi vanusega seotud haiguste suurim riskitegur. Olenemata sellest, kas vananemisel ja haigustel on ühine mehhanism või suurendab vananemine lihtsalt haavatavust haiguste suhtes, vananemise pärssimine lükkab igal juhul haigusi edasi, pikendades seega eluiga.

Haigusspetsiifilised ravimid versus vananemisvastased ained

Vananemise aeglustumine lükkaks edasi kõik vanusega seotud haigused. Kui ravim on efektiivne ainult ühe konkreetse haiguse vastu, siis selline ravim mitteVananemisvastane. Ja praegused ravimid ei oleVananemisvastane. Näiteks insuliin kompenseerib diabeeti. Siiski ei ravi insuliin vähki. Ja vastupidi, keemiaravi võib ravida vähki, kuid ei ravi diabeeti. Seega ei ole ei keemiaravi ega insuliinVananemisvastanemodaalsus. Lisaks võivad nii insuliin kui ka keemiaravi kiirendada vananemist.

Metformiin

Vanusega seotud II tüüpi diabeedi peamine põhjus on insuliiniresistentsus. Insuliinravi ei "ravi" põhjust, vaid lihtsalt kompenseerib resistentsust. Erinevalt insuliinist taastab metformiin, suukaudne diabeedivastane ravim II tüüpi diabeedi korral insuliinitundlikkuse. Märkimisväärselt vähendab metformiin rinnavähi esinemissagedust [7, 8]. Metformiini peetakse ka vähiraviks [9] ja see pärsib diabeetiliste hiirte ateroskleroosi [10]. Metformiini kasutatakse ovulatsiooni esilekutsumiseks polütsüstiliste munasarjade sündroomiga (PCOS) patsientidel. Kuus kuud kestnud ravi 1700 mg/päevas metformiiniga parandas anovulatoorse PCOS-iga naiste viljakust [11, 12]. Arvestades selliseid mõjusid viljatusele, II tüüpi diabeedile, vähile ja ateroskleroosile, on usutav, et metformiin aeglustab vananemist. Tegelikult pikendab see näriliste eluiga [13-15].

Kalorite piirang

Kalorite piirang (CR) pikendab eluiga alates pärmist ja ussidest kuni näriliste ja võib-olla ka inimesteni [16-18]. Kui me juba ei teadnud, et CR aeglustab vananemist, siis kuidas saaksime seda ainuüksi kliiniliste andmete põhjal välja mõelda? Piiramatu toidutarbimine põhjustab rasvumist, mis on seotud diabeedi, ateroskleroosi, tromboosi, hüpertensiooni, vähi (eriti rinna-, eesnäärme- ja käärsoolevähi), südame isheemiatõve, insuldi, osteoporoosi ja Alzheimeri tõvega [19-25]. Teisisõnu kiirendab inimeste piiramatu söömine (närilistel ad libitum) enamikku, kui mitte kõiki, vananemisega seotud haigusi. Seega võime järeldada, et CR aeglustab kõiki vananemisega seotud haigusi. See viitab sellele, et CR on vananemisvastane meetod. Ja on teada, et CR pikendab peaaegu kõigi organismide eluiga alates pärmist kuni imetajateni.

Alates metformiinist ja kalorite piiramisest kuni rapamütsiinini

Paljud tegurid, sealhulgas insuliin, glükoos ja aminohapped, aktiveerivad toitainete tundmise TOR (rapamütsiini sihtmärk) raja. Kui TOR-rada on aktiveeritud, toimib see S6K kaudu insuliiniretseptori substraadi (IRS1/2) tühjendamiseks, põhjustades insuliiniresistentsust (joonis 1). Nagu on näidatud joonisel 1, inhibeerib metformiin kaudselt (aktiveerides AMPK-d) TOR-i ja taastab seeläbi insuliinitundlikkuse [26].

CR vähendab toitainete ja insuliini taset ning deaktiveerib seega TOR-i (joonis 1). Võimalik, et CR-i ja metformiini vananemisvastane toime on tingitud TOR-raja pärssimisest. Nagu CR, vähendab rapamütsiin rasvarakkude suurust ja loomade kaalu. Kui rottidele (15 nädala vanused) manustati rapamütsiini 1 mg/kg 3 korda nädalas 12 nädala jooksul, vähendas rapamütsiin nende kaalu. Adipotsüütide keskmine läbimõõt vähenes 36 µm-lt 25 µm-le. Uuringu lõpus oli rapamütsiiniga ravitud rottide keskmine kehakaal 507 g asemel 356 g, hoolimata võrreldavast toidutarbimisest [27]. Nii et rapamütsiin imiteeris CR-i. CR võib sirtuiinide aktiveerimisega pikendada ka eluiga. Tõenäoliselt on sirtuiinid, AMPK ja mTOR ühendatud ühises võrgus [28].

TOR-raja geneetiline pärssimine aeglustab erinevate organismide, sealhulgas pärmseente, usside, kärbeste ja hiirte vananemist [29-33]. Kui TOR-raja geneetiline pärssimine aeglustab vananemist, siis rapamütsiin, ravim, mis

Joonis 1. TOR-i rakusisene signaalirada. Toitained, GF (kasvufaktorid) ja insuliin aktiveerivad TOR-rada, mis on seotud vananemise ja vanusega seotud haigustega. Teised geneetilised tegurid ja keskkonnategurid (nt suitsetamine) soodustavad teatud vanusega seotud haigusi. Kolm potentsiaalset vananemisvastast meetodit (metformiin, kalorite piiramine ja rapamütsiin) pärsivad kõik TOR-i rada.

pärsib TOR-i, peab samuti aeglustama vananemist. Kui seda on kasutatud mis tahes näidustuse korral, isegi kui see ei ole seotud vanusega seotud haigustega (nt neerusiirdamine),Vananemisvastaneravim peaks aeglustama vanusega seotud haigusi, nagu vähk, osteoporoos ja ateroskleroos. Rapamütsiini kasutatakse juba neerutransplantaadiga patsientidel.

Rapamütsiini kliinilise kasutamise retrospektiivne analüüs

Rapamütsiini on neerutransplantaadiga patsientidel kasutatud mitu aastat. Kuna rapamütsiini peeti immunosupressiivseks ravimiks (mitte kuiVananemisvastaneravim) eeldati, et see põhjustab vähki.

Ootamatult selgus, et rapamütsiin ennetas vähki ja isegi ravis neerutransplantaadiga patsientidel juba olemasolevat vähki ja Kaposi sarkoomi [34-44]. Lisaks on temsiroliimus, rapamütsiini analoog, hiljuti heaks kiidetud vähiraviks [45]. Samuti aeglustas everoliimus, TOR-i inhibiitor, märkimisväärselt kasvaja arengut transgeensetel hiirtel, kellel tekivad spontaanselt munasarjakartsinoomid [46]. Kas TOR-i inhibiitorid pikendavad transgeensete hiirte eluiga? Kuna rapamütsiin aeglustab vähki, peab see pikendama vähile kalduvate hiirte eluiga, kes muidu vähki surevad. Muidugi surevad inimesed mitmesuguste vanusega seotud haiguste, mitte ainult ühe haiguse tõttu. Eluea järsuks pikendamiseks peab rapamütsiin enamikku neist edasi lükkama.

Neerutransplantaadiga patsientidel suurendab rapamütsiin vere lipoproteiinide sisaldust [47]. Seda peetakse negatiivseks kõrvalmõjuks. Kuid see tuleneb rasva mobiliseerimisest rasvkoest (lipolüüs) [48, 49]. Just see juhtub nälgimise või kaloripiirangu (CR) ajal. Ja CR pikendab eluiga. Lisaks vähendab rapamütsiin kolesterooli akumuleerumist arterite seinas [50, 51]. Seega soodustavad nii rasvkoe lipolüüs kui ka kolesterooli omastamise vähenemine kudedes kõrget lipiidide taset veres (joonis 2). Vaatamata hüperkolesteroleemiale hoiab rapamütsiin loomadel ateroskleroosi ära [52]. Loommudelites vähendab rapamütsiini süsteemne manustamine neointima paksenemist ja aeglustab ateroskleroosi progresseerumist kõrgenenud kolesteroolitasemega apoE-puudulikkusega hiirtel [53-55]. Koronaararterite ateroskleroosiga patsientidel hoiab suukaudne rapamütsiin ära stenoosi taastekke pärast metallstentide implanteerimist [56]. Juhtumiaruandena on kirjeldatud, et everoliimuseks (rapamütsiini analoog) muutmine põhjustas vererõhu languse [57]. Neerutransplantaadiga patsientidel oli 2 aastat pärast siirdamist kehamassiindeks oluliselt madalam rapamütsiinil põhineva ravirühmas võrreldes tsüklosporiiniga [27].

Joonis 2. Rapamütsiini hüperlipideemilise kõrvaltoime uuesti tõlgendamine. Rapamütsiin aktiveerib rasvkoe lipaasi, mobiliseerides seeläbi rasvkoest lipiidid (lipolüüs). See efekt

imiteerib nälgimist. Samuti inhibeerib rapamütsiin lipoproteiini lipaasi, takistades seega lipiidide kasutamist rasvkoes ja blokeerides lipiidide omastamist arterite seina poolt. Selle tulemusena suureneb vere lipiidide tase.

Ühe ravimi jaoks on mitu näidustust

Kui ravim on näidustatud enamiku vanusega seotud haiguste raviks, võib seda ravimit määratleda kui vananemisvastast ravimit. Tõenäosus, et mitteVananemisvastaneRavimil oleks iseseisev toime kõigi haiguste vastu, on äärmiselt madal.

Rapamütsiini analoogid on heaks kiidetud teatud vähivormide raviks [45]. Prekliiniliste andmete põhjal on rapamütsiini käsitletud selliste patoloogiate puhul nagu rasvumine [58], ateroskleroos [53-55], südame hüpertroofia [59-64], aordi aneurüsm [65], osteoporoos [66-68 ], elundite fibroos (maksa-, neeru-, südamefibroos) [64, 69, 70-75], neurodegeneratsioon [76, 77], Alzheimeri tõbi [78, 79], Parkinsoni tõbi [80-82], psoriaas [80], nahaarmid ja keloidid [83], hulgiskleroos [84], artriit [85, 86] ja neerude hüpertroofia diabeedi korral [87].

Kas rapamütsiin võib inimese eluiga pikendada?

Põhimõtteliselt võivad kõrvaltoimed piirata vananemisvastase ravimi eluiga pikendavat toimet. Kuigi rapamütsiini kroonilist manustamist seostatakse siirdatud patsientidel teatud kõrvaltoimetega (vt viiteid [88]), saab neid vältida rapamütsiini manustamisel pulssidena (näiteks kord nädalas). Näiteks rapamütsiini krooniline manustamine kahjustab haavade paranemist. Teoreetiliselt võib pulssravi noorendada haavade paranemise rakke [88]. Rapamütsiini ühekordne annus muudab insuliiniresistentsuse, samas kui rapamütsiini krooniline manustamine võib teatud tingimustel põhjustada diabeedi. Rapamütsiiniga pulssravi kasulikkuse kindlakstegemiseks on vaja kliinilisi uuringuid. Alternatiivina võib rapamütsiini kombineerida nn täiendavate ravimitega. Seega võib rapamütsiini põhjustatud hüperlipideemia halvendada insuliiniresistentsust. Kuid rapamütsiini põhjustatud hüperlipideemiat saab kontrollida lipiidide taset alandavate ravimitega. Eriti intrigeeriv võib olla rapamütsiini ja resveratrooli kombinatsioon.

Resveratrool

Resveratrool, SIRT1 aktivaator imetajatel, pikendab erinevate liikide eluiga. [89, 90] Näidati, et resveratrool ennetab vähki, ateroskleroosi, neurodegeneratsiooni ja insuliiniresistentsust (II tüüpi diabeet) [10, 91-100]. Resveratrool pärsib kaudselt ka PI- 3K/mTOR/S6K rada [101-105]. SIRT1 ja mTOR võivad olla sama sirtuin/TOR võrgu liikmed. On pakutud seost TOR ja sirtuiinide vahel [28]. On tõenäoline, et TOR (pro-aging pathway) ja sirtuiinid (Vananemisvastanerada) üksteisele antagoniseerivad [106]. TOR-raja pärssimine resveratrooli poolt toimub aga peaaegu toksilistes kontsentratsioonides [107].

Resveratrooli võimet pikendada eluiga võib piirata selle toksilisus suurte annuste korral, mis on tingitud sihtmärgist kõrvalekalduvate mõjude tõttu. Seetõttu läbivad kliinilised uuringud selektiivsemad SIRT1 aktivaatorid [3]. Oluline on see, et need ravimid töötatakse välja vanusega seotud haiguste, näiteks II tüüpi diabeedi raviks [3]. See on ainus võimalik strateegia ravimi kliinikusse sisenemiseks. Kuid siin on veel üks aspekt: ​​see on ainus praktiline viis, kuidasVananemisvastanemõju saab ka hinnata. Diabeedi raviks kasutatud sirtuiini aktivaatorid võivad samadel patsientidel aeglustada südamehaigusi, vähki, neurodegeneratsiooni ja muid vanusega seotud haigusi. Ja kõigi haiguste edasilükkamine peab pikendama eluiga, kinnitades seega ravimi kuiVananemisvastane.

Järeldus

Varem eeldati, etVananemisvastaneravimeid tuleks testida tervetel inimestel. Irooniline, et parim vananemise biomarker on vanusega seotud haiguste esinemine. Ja nii ongiVananemisvastaneravimeid saab kliinikus valideerida (näitades, et oletatavVananemisvastaneravim võib ennetada või edasi lükata kõigi vanusega seotud haiguste teket). Seejärel saaks sellised ravimid heaks kiita mis tahes konkreetse vanusega seotud haiguse ennetamiseks tervetel inimestel. Seega tuleks potentsiaalseid vananemisvastaseid ravimeid tutvustada kliinilistes uuringutes konkreetse haiguse raviks, kuid lõpuks need tuleks heaks kiita kõigi vanusega seotud haiguste ennetamiseks tervetel inimestel. Ja see on sünonüüm ravimi heakskiitmiseleVananemisvastane.

TUNNUSTUS

Seda tööd ei rahastatud ühestki allikast. Autor on Oncotargeti asutaja, kuid ei tööta ettevõttes ega deklareeri huvide konflikti.