Ureemiast põhjustatud soolebarjääri defekti viiel kuuendikul nefrektoomiaga hiirtel süvendab Candida manustamine ureemilise toksiini, lipopolüsahhariidi ja (1→3)- -D-glükaani sünergia kaudu, kuid seda nõrgendab Lacticaseibacillus Rhamnosus L34

Abstraktne

Krooniline neeruhaigus (CKD) põhjustab ureemiliste toksiinide kogunemist ja soolestiku düsbioosi, mis veelgi indutseerib soolestiku leket ja halvendab kroonilist neeruhaigust. Gramnegatiivsete bakterite lipopolüsahhariidid (LPS) ja seente (1→3)- -D-glükaan (BG) on kaks kõige levinumat soolestiku mikroobide molekuli. Piiratud andmete tõttu sooleseente mõju kohta kroonilise neeruhaigusega hiiremudelites uuriti soolestiku seente ja Lacticaseibacillus rhamnosus L34 (L34) mõju kroonilise neeruhaigusele, kasutades suukaudselt C. albicans'i manustatud 5/6 nefrektoomia (5/6Nx) hiirt. 16. nädalal pärast-5/6Nx ilmnes Candida-5/6Nx hiirtel proteinuuria, seerumi BG, seerumi tsütokiinide (kasvaja nekrootiline faktor-; TNF- ja interleukiin-6), alaniin transaminaas (ALT) ja fekaalse düsbioosi tase (proteobakterid rooja mikrobioomis) võrreldes mitte-Candida -5/6Nx. Seerumi kreatiniinisisaldus, neerufibroos või soolebarjääri defekt (FITC-dekstraani test ja endotokseemia) jäid Candida ja mitte-Candida -5/6Nx puhul siiski võrreldavaks. Probiootikumid L34 nõrgendasid Candida-5/6Nx hiirtel mitmeid parameetreid, sealhulgas väljaheite düsbioosi (Proteobacteria ja Bacteroides), soolestiku leket (fluorestseiini isotiotsüanaat (FITC)-dekstraan), soolestikust pärinevat ureemilist toksiini (trimetüüloksiidamiin-N-; TMAO) ja indoksüülsulfaat; IS), tsütokiinid ja ALT. In vitro suurendas IS kombineerituna LPS-iga koos veresuhkru tasemega või ilma selleta Caco-2 enterotsüütide (transepiteliaalne elektritakistus ja FITC-dekstraani läbilaskvus) ja luuüdist pärinevate makrofaagide (supernatantsed tsütokiinid (TNF- ja interleukiin){39}. IL-1) ja põletikugeenid (TNF-, IL-1, arüülsüsivesinike retseptor ja tuumafaktor-κB)), võrreldes mitte-IS-i aktiveerimisega. Probiootikumide seisundi meedia nõrgendas neid vigastusi. Kokkuvõtteks võib öelda, et Candida manustamine süvendab neerukahjustusi 5/6Nx hiirtel süsteemse põletiku kaudu, osaliselt soolestiku düsbioosist põhjustatud ureemiliste toksiinide tõttu, mida probiootikumid nõrgendasid. Ureemilise mürgi (IS) ja mikroobsete molekulide (LPS ja BG) aditiivne mõju enterotsüütidele ja makrofaagidele võib olla oluline alusmehhanism.

Märksõnad

Lacticaseibacillus rhamnosus; Candida; soolestikust pärinevad ureemilised toksiinid; soolestiku leke; 5/6 nefrektoomia hiired; krooniline neeruhaigus.

Klõpsake siin, et teada saadaCistanche mõju

Sissejuhatus

Kroonilist neeruhaigust (CKD) on aastakümneid peetud ulatuslikuks ülemaailmseks koormaks [1], mis põhjustab mitmesuguste metaboolsete kemikaalide kuhjumist, mida nimetatakse "ureemilisteks toksiinideks". Sellised toksiinid, mis pärinevad peamiselt toidukomponentidest või organismi ainevahetustegevusest, võivad soodustada mitmesuguseid tüsistusi, nagu südame-veresoonkonna haigused, kopsuprobleemid ja kroonilise neeruhaiguse progresseerumine [2]. Seedetraktis moodustuvad mõned ringlevad ureemilised toksiinid, mida tuntakse soolestikust pärinevate ureemiliste toksiinidena [3], sealhulgas trimetüülamiin-N-oksiid (TMAO), indoksüüülsulfaat, p-kresoolsulfaat, hippurhape ja fenüüläädikhape [4]. Kaugelearenenud kroonilise neeruhaiguse neerude kaudu toksiinide elimineerimise defekti tõttu erituvad kogunenud toksiinid kompenseerivalt soolestikku ja soodustavad selektiivselt patogeensete soolebakterite ülekasvu, nn soolestiku düsbioosi [5]. Düsbioos suurendab soolestikust pärinevate ureemiliste toksiinide tootmist. Toksiinid (soolestiku ja mittesoolestiku derivaadid) võivad kahjustada sooleepiteeli tihedaid ühendusi, mis põhjustavad mikroobide molekulide translokatsiooni soolestikust vereringesse, nn soolestiku leket või soolestiku translokatsiooni [6]. Kuigi soolestik on soolestikust pärinevate ureemiliste toksiinide allikas, põhjustavad toksiinid, mis levivad kogu kehas (kaasa arvatud soolestikus), kahjustusi mitmele rakule, sealhulgas enterotsüütidele ja neerutuubulitele [7–9]. Nõiaringi selles, et krooniline neeruhaigus põhjustab ureemilise toksiini kogunemist ja soole düsbioosi, mis veelgi indutseerib soolestiku leket ja halvendab kroonilist neeruhaigust, nimetatakse soolestiku-neeru teljeks [10]. Mikroobsete molekulide ja ureemiliste toksiinide translokatsioon soolestikus hõlbustab põletikulist reaktsiooni ja kiirendab kroonilise neeruhaiguse progresseerumist [11].

Soolestiku mikroobsetest molekulidest on gramnegatiivsete bakterite lipopolüsahhariid (LPS) ja seente (1 → 3) - -D-glükaan (BG) kaks kõige levinumat molekuli soolestikus [10]. Sooleseente mõju hiiremudelitele on aga alahinnatud, kuna Candida albicansi leidub hiire soolestikus vähem kui inimese soolestikus [12]. Candida spp. hiire väljaheites on ebapiisav, et see oleks väljaheite kultuuris tuvastatav [12], mis erineb inimese väljaheidete omast [13]. Kuigi sooleseened ei põhjusta otseselt haigusi, mõjutavad nad soolestiku mikrobiotot ja varustavad soolestikus veresuhkru taset [14], aidates kaasa süsteemse põletiku süvenemisele pärast soolebarjääri defekti (soolestiku lekkimist). Candida manustamine kahepoolse nefrektoomiaga (äge neerukahjustus) hiirtel kutsub esile raskema soolestiku lekke ja põletikulisi reaktsioone [11]. Siiski on veel väga vähe uuringuid soolestiku seente mõju kohta ureemilistele häiretele ja C. albicansi esitlemisega kroonilise neeruhaiguse mudelit pole kunagi uuritud. Kuna soolestiku mikrobiota mängib olulist rolli soolest pärinevate ureemiliste toksiinide tootmise reguleerimisel ning toksiinid ja endotokseemia halvendavad kroonilise neeruhaiguse progresseerumist [15,16], võib probiootikumide kasutamine ennetada soolestiku düsbioosi, vähendada mürki ja aeglustada kroonilise neeruhaiguse progresseerumist. [17–19]. Lacticaseibacillus rhamnosus L34 (L34), Aasia populatsioonist eraldatud soolefloora tüvi [20], parandab soolestiku läbilaskvuse terviklikkust mitmetes ägedate haiguste loommudelites [21]. Tulenevalt (i) süvenevast neerufibroosist ja kroonilise neeruhaiguse progresseerumisest süsteemse põletiku tõttu [22], (ii) süsteemsest põletikust põhjustatud soolestiku lekkest ägeda ureemia mudelis [11] ja (iii) probiootikumide põletikuvastastest omadustest [21, 23, 24], L34 manustamine võib samuti aidata viivitada kroonilise neeruhaiguse progresseerumist Candida'le manustatud CKD hiirtel.

Siin uurisime C. albicansi ja L34 mõju neerude histopatoloogiale, kroonilise neeruhaiguse progresseerumisele, põletikumarkeritele ja soolestiku lekkele Candida-ga manustatud 5/6 nefrektoomia (5/6Nx) hiiremudelis. Et mõista seente patofüsioloogilisi mõjusid kroonilise neeruhaigusele, kasutati BG-d (peamine seene rakuseina komponent) in vitro koos LPS-iga (gramnegatiivse bakteriraku seina peamine komponent) ja indoksüülsulfaadiga (tüüpiline soolestikust pärinev ureemiline toksiin). enterotsüüdid (Caco-2 rakud) ja makrofaagid (luuüdist pärinevad rakud).

Cistanche eelised

Arutelu

1. Soolestiku Candida Altered Chronic Kidney Disease (CKD) 5/6Nx hiirtel soole düsbioosi, soolebarjääri defekti ja süsteemse põletiku tõttu

C. albicans hiire väljaheites on tuvastatav ainult PCR-ga [52], mitte kultuuriga [12], mis erineb inimese seisundist [13], Candida't manustati suukaudselt 5/6Nx hiirtele, et uurida soolestiku seente mõju kroonilise neeruhaigusele. Candida{5}}/6Nx hiirtel esines raskem soolestiku leke (FITC-dekstraan 8 nädalat pärast operatsiooni) koos kõrgema seerumi BG-ga (glükeemia), mis võib-olla süvendas proteinuuriat ja maksakahjustusi (alaniini transaminaas (ALT)) ning suurenes seerumi tase tsütokiinid võrreldes 5/6Nx hiirtega. Kuigi Candida ei muutnud seerumi kreatiniini ja neerufibroosiga määratud kroonilise neeruhaiguse raskust, suurendas Candida{12}}/6Nx hiirte kõrgem seerumi BG reaktsioon endotokseemia vastu [7,53], mis kutsus esile proteinuuria ja kõrge ALAT [26,27]. Kuigi seened ei olnud mitte-Candida 5/6Nx hiirte väljaheites tuvastatavad (andmeid ei ole näidatud), toetas nende hiirte tuvastatav vereseerumis sisalduv vereseerumis sisalduv BG roll soolestiku sisus [54]. Kui ägeda neerukahjustuse (AKI) puhul suurendab Candida-soont läbi soolestiku lekkest põhjustatud põletikku ja suremust [11], siis kroonilise neeruhaiguse korral ei ole süsteemne soole-Candida põletik piisavalt tõsine, et suurendada suremust, osaliselt ägeda ja kroonilise ureemia erineva kompensatsiooni tõttu. 55]. Ägeda ureemia mõju enterotsüütidele võib olla tugevam kui krooniline ureemia, kohanedes paremini raku mikrokeskkonnaga [55].

Ureemiast põhjustatud soole düsbioos on tingitud kuhjunud ureemiliste toksiinide soolestiku suurenenud eritumisest, mis soodustavad soolestiku patogeensete bakterite kasvu, suurendavad soolestiku ureemilisi toksiine ja suurendavad süsteemset põletikku. Need mõjud kahjustavad neerude veresoonte endoteeli [56, 57] ja parenhüümi rakke [58, 59], mis põhjustab ureemiliste toksiinide nõiaringi indutseeritud soolestiku düsbioosi ja düsbioos suurendas veelgi kroonilise neeruhaiguse progresseerumist toksiinide suurema akumulatsiooni kaudu. Seejärel soodustavad seda nõiaringi tõenäoliselt soolestiku seened tänu suurenenud seerumi BG-le ja Candida esinemisele soolestikus. Huvitav on see, et kroonilise neeruhaigusega patsientide spontaanne glükeemia ja endotokseemia (ilma süsteemse infektsioonita) toetavad kroonilise neeruhaigusega indutseeritud soolebarjääri defekti [60], mis võib olla korrelatsioonis soolestiku düsbioosiga. Tõepoolest, sooleseened 5/6Nx hiirtel soodustasid patogeensete proteobakterite teket, muutmata Bacteroides ja Firmicutes võrreldes mitte-Candida 5/6Nx-ga. Candida (elus- või kuumusega tapetud) sondi kaudu muudes hiiremudelites soodustatakse fekaalseid patogeenseid baktereid [30, 31, 61], võib-olla mõne bakteri BG fermentatsiooniomaduste tõttu [62]. Siin suurendas Candida ka Helicobacter spp. ja Allobaculum spp. mis võib olla seotud ureemilise gastriidi ja lima lagunemisega [32,33]. Seetõttu on huvitav soolestiku seente edasine uurimine kroonilise neeruhaiguse korral.

Cistanche toidulisandid ja Cistanche pillid

2. Lacticaseibacillus rhamnosus L34 (L34) nõrgestatud Candida-ga manustatud 5/6Nx hiired põletikuvastase toime tõttu enterotsüütidele ja makrofaagidele

On näidatud ureemilise enteropaatia (soolestiku düsbioos ja soolestiku lekkimine) ja soolestikust pärinevate ureemiliste toksiinide nõrgenemist L34 poolt [11]. Siiski ei ole L34 mõju Candida manustamisega kroonilise neeruhaiguse mudelile kunagi uuritud. Vaatamata Candida -5/6Nx sügavamale põletikule kui mitte-Candida 5/6Nx, vähendas L34 nende hiirte haiguse raskust, nagu näitab neerukahjustus (parandab neerufibroosi ja proteinuuriat, kuid mitte seerumi kreatiniini), soolebarjääri defekt (FITC-dekstraan, kuid mitte LPS ja BG), soolestikust pärinevad ureemilised toksiinid (TMAO ja IS), süsteemne põletik (seerumi tsütokiinid) ja maksakahjustus (ALT). Nimelt on seerumi kreatiniinil piirang CKD biomarkerina [63] ja selle molekulmass (MW) on suurem kui FITC-dekstraani 4,4 kDa. Samuti varieerub patogeeni molekulide (LPS ja BG) [10] MW. Seetõttu võivad seerumi kreatiniin, LPS ja BG pärast probiootikumravi jääda muutumatuks. Paralleelselt parandas L34 soolestiku düsbioosi, mida näitas võimalike patogeensete bakterite (Bacteroides, Proteobacteria ja Helicobacter spp.) [11,32] vähenemine koos Clostridium spp. suurenemisega. (võimalikud kasulikud kääritajad) [64]. L34 suurendas aga tsüanobakterite (toksiine tootvad bakterid) [41] ja Allobaculum spp. (nii soodsate kui ka ebasoodsate omadustega bakterid [32,33]). Kuigi L34 ei muutnud Firmicutesi (tervislikes tingimustes väga palju baktereid) mikrobioomi analüüsis, näitas LEfSe mitmeid Firmicutes'i rühma baktereid L34--ravi saanud hiirtel. Kuna kaugelearenenud kroonilise neeruhaiguse korral suurenevad soolestiku düsbioos [5], soolestiku lekkimine [6, 7], soolestikust pärinevad ureemilised toksiinid [6, 65] ja põletikulised tsütokiinid, võib nende mehhanismide nõrgenemine pidurdada kroonilise neeruhaiguse progresseerumist [11]. Meie tulemused toetavad probiootikumide sellist mõju kroonilise neeruhaiguse progresseerumise aeglustumisele.

Lisaks hinnati indoksüülsulfaadi (IS), tüüpilise soolestikust pärineva ureemilise toksiini, mõju enterotsüütidele ja makrofaagidele in vitro, kasutades kultuurisöötmes L34 ekstrakti. Indoksüülsulfaat on indoksüüli vees lahustuv vorm, molekul, mis on soolestiku luminaalses pooles soolestiku bakterite poolt muudetud trüptofaani aminohappest [47] ja metaboliseeritakse maksas IS-ks ja kontakteerub vereringe kaudu enterotsüütide basolateraalse osaga. [9]. IS soodustab reaktiivsete hapnikuliikide tootmist, mis indutseerivad otseselt rakukahjustusi ja rakusurma mitmes elundis [66,67]. Vaatamata Caco-2 resistentsusele IS-i vastu (rakkude elujõulisuse vähenemine IS-i 10 mM juures), võib IS madal kontsentratsioon 0,5–1 mM indutseerida soolestiku rakusurma [9 ] ja enterotsüütide läbilaskvus (TEER ja FITC-dekstraani test) kombineerituna LPS või BG-ga. Need tulemused viitavad IS-i mõjule enterotsüütidele CKD-indutseeritud ureemilise soolestiku ajal [68]. Paralleelselt olid makrofaagid IS-i suhtes vastuvõtlikumad, kuna rakkude elujõulisus vähenes IS-is 2 mM juures, kuid IS-i kombinatsioon LPS-i või BG-ga ei vähendanud IS-i kontsentratsiooni. Ilma IS-ita ei indutseerinud BG üksi makrofaagide vastuseid ja LPS-iga BG näitas aditiivse põletikuvastase toime tendentsi, kuid ei erinenud ainult LPS-i aktiveerimisest. IS-iga suurenes aditiivne põletikuvastane toime, kuna IS pluss LPS pluss BG kutsus esile põletikuliste tsütokiinide kõrgema taseme kui IS pluss LPS. Aditiivne toime on tõenäoliselt tingitud sarnasest allavoolu signaaliülekandest NFkB transkriptsioonifaktori TLR-4 ja Dectin-1 kaudu, mis on vastavalt LPS ja BG mustrituvastusretseptorid ning arüülsüsivesinike retseptor (tsütosoolretseptor). IS) [69], nagu on näidatud tööhüpoteesi joonisel (joonis 8). Vaatamata LPS-i ja BG-ga kombineeritud IS-i sügavale põletikule, nõrgendas LCM nii enterotsüütide läbilaskvuse defekti kui ka makrofaagide põletikku. Need leiud kinnitavad probiootikumide kasulikkust kroonilise neeruhaiguse ravis [70], võib-olla põletikuvastaste eksopolüsahhariidide kaudu [71]. Kuigi IS-i molekulmass 0,23 kDa juures on piisavalt väike, et läbida normaalset soolestiku tihedat ühenduskohta (MW alla 0,6 kDa) [10,72], vähendavad mitmed probiootikumid seerumi IS-i [73,74], mis tähendab bakterite arvu vähenemist. IS-i tootmisomadusega arenenud CKD ajal. Teiste kroonilise neeruhaiguse mudelite probiootilised testid võivad olla huvitavad soolestiku düsbioosi ja põletikuliste reaktsioonide võimalike häirete tõttu üksikutes kroonilise neeruhaiguse mudelites. Näiteks võib soolestiku düsbioos olla silmatorkavam suukaudse adeniini poolt indutseeritud kroonilise neeruhaiguse mudelis, kuna sellel on otsene mõju soolestiku mikrobiotale koos põletikuliste põletikuliste mehhanismidega (kristallide vahendatud põletik) [75–78]. Soole düsbioosi nõrgenemise ja probiootikumide põletikuvastaste omaduste tõttu on muude kroonilise neeruhaiguse mudelite edasine uurimine ja kliinilised uuringud õigustatud.

Standardiseeritud Cistanche

Järeldused

Candida manustamine suurendas lekkivat soolestikku ja põletikulisi reaktsioone 5/6Nx CKD hiirtel IS-i aditiivse põletikulise aktiveerimise kaudu LPS-i ja BG-ga. L. rhamnosus L34 nõrgendas Candida-5/6Nx hiirte raskust, osaliselt paranenud enterotsüütide terviklikkuse ja indutseeritud põletikuvastaste makrofaagide kaudu. Mõned probiootikumid oleksid peagi oluline adjuvantravi kroonilise neeruhaigusega patsientidel.

Viited

1. GBD kroonilise neeruhaiguse koostöö. Kroonilise neeruhaiguse ülemaailmne, piirkondlik ja riiklik koormus, 1990–2017: süstemaatiline analüüs ülemaailmse haiguskoormuse uuringu jaoks 2017. Lancet 2020, 395, 709–733.

2. Tang, WH; Wang, Z.; Levison, BS; Koeth, RA; Britt, EB; Fu, X.; Wu, Y.; Hazen, SL Fosfatidüülkoliini soolestiku mikroobide metabolism ja kardiovaskulaarne risk. N. Ingl. J. Med. 2013, 368, 1575–1584.

3. Aronov, PA; Luo, FJ; Plummer, NS; Quan, Z.; Holmes, S.; Hostter, TH; Meyer, TW Käärsoole panus ureemilistesse lahustunud ainetesse. J. Am. Soc. Nephrol. 2011, 22, 1769–1776.

4. Graboski, AL; Redinbo, MR soolestikust saadud valkudega seotud ureemilised toksiinid. Toksiinid 2020, 12, 590.

5. Vaziri, ND; Wong, J.; Pahl, M.; Piceno, YM; Yuan, J.; DeSantis, TZ; Ni, Z.; Nguyen, TH; Andersen, GL Krooniline neeruhaigus muudab soolestiku mikroobset floorat. Kidney Int. 2013, 83, 308–315.

6. Meijers, B.; Farre, R.; Dejongh, S.; Vicario, M.; Evenepoel, P. Soolebarjääri funktsioon kroonilise neeruhaiguse korral. Toksiinid 2018, 10, 298.

7. McIntyre, CW; Harrison, LE; Eldehni, MT; Jefferies, HJ; Szeto, CC; John, SG; Sigrist, MK; Burton, JO; Hothi, D.; Korsheed, S.; et al. Tsirkuleeriv endotokseemia: uus tegur süsteemse põletiku ja südame-veresoonkonna haiguste korral kroonilise neeruhaiguse korral. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2011, 6, 133–141.

8. Ellis, RJ; Väike, DM; Ng, KL; Vesiey, DA; Vitetta, L.; Franciscus, RS; Gobe, GC; Morais, C. Indoksüülsulfaat kutsub esile apoptoosi ja hüpertroofiat inimese neerude proksimaalsetes torurakkudes. Toksikool. Pathol. 2018, 46, 449–459.

9. Huang, Y.; Zhou, J.; Wang, S.; Xiong, J.; Chen, Y.; Liu, Y.; Xiao, T.; Li, Y.; Tema, T.; Li, Y.; et al. Indoksüülsulfaat põhjustab IRF1-DRP1 telje poolt vahendatud mitofagia kahjustuse kaudu soolebarjääri kahjustusi. Theranostics 2020, 10, 7384–7400.

10. Amornphimoltham, P.; Yuen, PST; Star, RA; Leelahavanichkul, A. Seentest pärinevate põletikuliste vahendajate leke soolestikus: osa soolestiku-maksa-neeru teljest bakteriaalse sepsise korral. Dig. Dis. Sci. 2019, 64, 2416–2428.

11. Panpetch, W.; Kullapanich, C.; Dang, CP; Visitchanakun, P.; Saisorn, W.; Wongphoom, J.; Wannigama, DL; Thim-Uam, A.; Patarakul, K.; Somboonna, N.; et al. Candida manustamine halvendab kahepoolse nefrektoomiaga hiirte ureemiast põhjustatud soolestiku leket, soolestiku seente ja organismide molekulide mõju ureemiale. mSystems 2021, 6, e01187-20.

12. Koh, AY Candida gastrointestinaalse kolonisatsiooni ja leviku hiiremudelid. Eukarüoot. Cell 2013, 12, 1416–1422.

13. Borges, FM; de Paula, TO; Sarmiento, MRA; de Oliveira, MG; Pereira, MLM; Toledo, IV; Nascimento, TC; Ferreira-Machado, AB; Silva, VL; Diniz, CG Inimese soolestiku mikrobiota seente mitmekesisus eutroofsete, ülekaaluliste ja rasvunud inimeste seas aeroobse kultuurist sõltuva lähenemisviisi alusel. Curr. Microbiol. 2018, 75, 726–735.

14. Iliev, ID; Leonardi, I. Seente düsbioos: immuunsus ja interaktsioonid limaskestade barjääridel. Nat. Rev. Immunol. 2017, 17, 635–646.

15. Vanholder, R.; Schepers, E.; Pletinck, A.; Nagler, EV; Glorieux, G. Indoksülsulfaadi ja p-kresüülsulfaadi ureemiline toksilisus: süstemaatiline ülevaade. J. Am. Soc. Nephrol. 2014, 25, 1897–1907.

16. Wu, IW; Hsu, KH; Lee, CC; päike, CY; Hsu, HJ; Tsai, CJ; Tzen, CY; Wang, YC; Lin, CY; Wu, MS p-kresüülsulfaat ja indoksüülsulfaat ennustavad kroonilise neeruhaiguse progresseerumist. Nephrol. Helista. Siirdamine. 2011, 26, 938–947.

17. Rossi, M.; Johnson, DW; Morrison, M.; Pascoe, EM; Coombes, JS; Forbes, JM; Szeto, CC; McWhinney, BC; Ungerer, JP; Campbell, KL Sünbiootikumid, mis leevendavad neerupuudulikkust soolestiku mikrobioloogia parandamise kaudu (SYNERGY): Randomized Trial. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2016, 11, 223–231.

18. Guida, B.; Germano, R.; Trio, R.; Russo, D.; Memoli, B.; Grumetto, L.; Barbato, F.; Cataldi, M. Lühiajalise sünbiootilise ravi mõju plasma p-kresooli tasemele kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel: randomiseeritud kliiniline uuring. Nutr. Metab. Kardiovaskulaarne. Dis. 2014, 24, 1043–1049.

19. Pavan, M. Prebiootikumide ja probiootiliste lisandite mõju kroonilise neeruhaiguse progresseerumisele. Minerva Urol. Nefrol. 2016, 68, 222–226.

20. Boonma, P.; Spinler, JK; Qin, X.; Jittaprasatsin, C.; Muzny, DM; Doddapaneni, H.; Gibbs, R.; Petrosino, J.; Tumwasorn, S.; Versalovic, J. Lactobacillus rhamnosuse tüvede L31, L34 ja L35 genoomijärjestuste mustand ja kirjeldus. Seisma. Genom. Sci. 2014, 9, 744–754.

21. Panpetch, W.; Chancharoenthana, W.; Bootdee, K.; Nilgate, S.; Finkelman, M.; Tumwasorn, S.; Leelahavanichkul, A. Lactobacillus rhamnosus L34 nõrgendab soolestiku translokatsioonist põhjustatud bakteriaalset sepsist lekkiva soolestiku hiiremudelites. Nakata. Immun. 2018, 86, e00700-17.

22. Chancharoenthana, W.; Leelahavanichkul, A.; Taratummarat, S.; Wongphom, J.; Tiranathanagul, K.; Eiam-Ong, S. Cilostazol nõrgendab intima hüperplaasiat kroonilise neeruhaiguse hiiremudelis. PLoS ONE 2017, 12, e0187872.

23. Panpetch, W.; Sawaswong, V.; Chanchaem, P.; Ondee, T.; Dang, CP; Payungporn, S.; Tumwasorn, S.; Leelahavanichkul, A. Parandus: Candida manustamine halvendab umbsoole ligeerimist ja punktsioonist põhjustatud sepsist rasvunud hiirtel soolestiku düsbioosi tugevdatud süsteemse põletiku, soolestiku translokatsiooni ja küllastunud rasvhappe patogeenidega seotud molekulide mõju kaudu. Ees. Immunol. 2020, 11, 613095.

24. Panpetch, W.; Somboonna, N.; Palasuk, M.; Heinrich, P.; Finkelman, M.; Tumwasorn, S.; Leelahavanichkul, A. Candida suukaudne manustamine Clostridium difficile hiiremudelis halvendab haiguse tõsidust, kuid seda nõrgendab Bifidobacterium. PLoS ONE 2019, 14, e0210798.

25. Leelahavanichkul, A.; Yan, Q.; Hu, X.; Eisner, C.; Huang, Y.; Chen, R.; Mizel, D.; Zhou, H.; Wright, EK; Kopp, JB; et al. Angiotensiin II ületab CKD kiire progresseerumise tüvest sõltuva resistentsuse uues jäänukneeru hiiremudelis. Kidney Int. 2010, 78, 1136–1153.

26. Effenberger, M.; Grander, C.; Grabherr, F.; Griesmacher, A.; Ploner, T.; Hartig, F.; Bellmann-Weiler, R.; Joannidis, M.; Zoller, H.; Weiss, G.; et al. Süsteemne põletik COVID-i ägeda maksakahjustuse kütusena-19. Dig. Maksa Dis. 2021, 53, 158–165.

27. Trimarchi, H.; Muryan, A.; Dicugno, M.; Young, P.; Forrester, M.; Lombi, F.; Pomeranz, V.; Iriarte, R.; Rana, MS; Alonso, M. Proteinuuria: põletiku ja südame-veresoonkonna haiguste ignoreeritud marker kroonilise hemodialüüsi korral. Int. J. Nephrol. Renovasc. Dis. 2012, 5, 1–7.

28. Issara-Amphorn, J.; Dang, CP; Saisorn, W.; Limbutara, K.; Leelahavanichkul, A. Candida manustamine kahepoolse nefrektoomiaga hiirtel tõstab seerumit (1→3)-beeta-D-glükaani, mis suurendab makrofaagide energia suurendamise kaudu süsteemset põletikku. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 5031.

29. Panpetch, W.; Hiengrach, P.; Nilgate, S.; Tumwasorn, S.; Somboonna, N.; Wilantho, A.; Chatthanathon, P.; Prueksapanich, P.; Leelahavanichkul, A. Candida albicansi täiendav manustamine suurendab dekstraansulfaadi lahusega indutseeritud koliidi hiiremudeli raskust lekkiva soolestiku tugevdatud süsteemse põletiku ja soolestiku düsbioosi kaudu, kuid mida nõrgestab Lactobacillus rhamnosus L34. Soolestiku mikroobid 2020, 11, 465–480.

30. Hiengrach, P.; Panpetch, W.; Worasilchai, N.; Chindamporn, A.; Tumwasorn, S.; Jaroonwitchawan, T.; Wilantho, A.; Chatthanathon, P.; Somboonna, N.; Leelahavanichkul, A. Candida albicansi manustamine dekstraansulfaadi lahusega töödeldud hiirtele põhjustab soole düsbioosi, soolestiku Pseudomonas Aeruginosa ja surmava sepsise tekkimist ja levikut. Šokk 2020, 53, 189–198.

31. Panpetch, W.; Somboonna, N.; Bulan, DE; Issara-Amphorn, J.; Finkelman, M.; Worasilchai, N.; Chindamporn, A.; Palaga, T.; Tumwasorn, S.; Leelahavanichkul, A. Elu- või kuumusega tapetud Candida albicansi suukaudne manustamine halvendas hiiremudelil umbsoole ligeerimist ja punktsiooni sepsist, mis võib olla tingitud suurenenud seerumi (1→3)-beeta-D-glükaani tasemest. PLoS ONE 2017, 12, e0181439.

32. Moustafa, FE; Khalil, A.; Abdel Wahab, M.; Sobh, MA Helicobacter pylori ja ureemiline gastriit: histopatoloogiline uuring ja korrelatsioon endoskoopiliste ja bakterioloogiliste leidudega. Olen. J. Nephrol. 1997, 17, 165–171.

33. van Muijlwijk, GH; van Mierlo, G.; Jansen, P.; Vermeulen, M.; Bleumink-Pluym, NMC; Palm, NW; van Putten, JPM; de Zoete, MR Allobaculum mucolyticu identifitseerimine inimese uudse soolestiku limaskesta lagundajana. Soolestiku mikroobid 2021, 13, 1966278.

34. Zhou, L.; Xiao, X.; Zhang, Q.; Zheng, J.; Li, M.; Wang, X.; Deng, M.; Zhai, X.; Liu, J. Soolestiku mikrobioota võib olla otsustav tegur emasloomade ja täiskasvanud emaste järglaste perinataalse genisteiini tarbimise metaboolse kasu dešifreerimisel. Toidu funktsioon. 2019, 10, 4505–4521.

35. Segata, N.; Izard, J.; Waldron, L.; Gevers, D.; Miropolsky, L.; Garrett, WS; Huttenhower, C. Metagenoomiliste biomarkerite avastamine ja selgitus. Genome Biol. 2011, 12, R60.

36. Vitetta, L.; Llewellyn, H.; Oldfield, D. Soolestiku düsbioos ja soolestiku mikrobioom: Streptococcus thermophilus on ureemia vähendamise võtmeprobiootikum. Mikroorganismid 2019, 7, 228.

37. Lau, SKP; Teng, JLL; Chiu, TH; Chan, E.; Tsang, AKL; Panagiotou, G.; Zhai, SL; Woo, kõigesööjate ja taimtoiduliste veiste PCY diferentseeritud mikroobikooslused Lõuna-Hiinas. Arvuta. Struktuur. Biotehnoloogia. J. 2018, 16, 54–60.

38. Ondee, T.; Pongpirul, K.; Janchot, K.; Kanacharoen, S.; Lertmongkolaksorn, T.; Wongsaroj, L.; Somboonna, N.; Ngamwongsatit, N.; Leelahavanichkul, A. Lactiplantibacillus plantarum dfa1 edestab Enterococcus faecium dfa1 rasvumisvastast tulemust kõrge rasvasisaldusega rasvunud hiirtel, võib-olla tänu erinevustele soolestiku düsbioosi nõrgenemises, hoolimata sarnastest põletikuvastastest omadustest. Toitained 2021, 14, 80.

39. Ondee, T.; Pongpirul, K.; Visitchanakun, P.; Saisorn, W.; Kanacharoen, S.; Wongsaroj, L.; Kullapanich, C.; Ngamwongsatit, N.; Settachaimongkon, S.; Somboonna, N.; et al. Lactobacillus acidophilus LA5 parandab küllastunud rasvast põhjustatud rasvumise hiiremudelit täiustatud soolestiku Akkermansia muciniphila kaudu. Sci. Vabariik 2021, 11, 6367.

40. Panpetch, W.; Phuengmaung, P.; Cheibchalard, T.; Somboonna, N.; Leelahavanichkul, A.; Tumwasorn, S. Lacticaseibacillus casei tüvi T21 nõrgendab Clostridioides difficile infektsiooni hiiremudelis, vähendades põletikku ja soolestiku düsbioosi, vähendades toksiinide suremust ja suurendades mutsiini tootmist. Ees. Microbiol. 2021, 12, 745299.

41. McDougall, RJ; Tandy, MW Koktsiidide/tsüanobakterite sarnased kehad kõhulahtisuse põhjustajana Austraalias. Patoloogia 1993, 25, 375–378.

42. Rinninella, E.; Raoul, P.; Cintoni, M.; Franceschi, F.; Miggiano, GAD; Gasbarrini, A.; Mele, MC Mis on terve soolestiku mikrobiota koostis? Muutuv ökosüsteem vanuse, keskkonna, toitumise ja haiguste lõikes. Mikroorganismid 2019, 7, 14.

43. Yang, JY; Lee, YS; Kim, Y.; Lee, SH; Ryu, S.; Fukuda, S.; Hase, K.; Yang, CS; Lim, HS; Kim, MS; et al. Soolestiku kommensaalne Bacteroides hapestab, hoiab ära rasvumise ja parandab hiirte insuliinitundlikkust. Limaskestade immunool. 2017, 10, 104–116.

44. Hu, Y.; Le Leu, RK; Christophersen, CT; Somashekar, R.; Conlon, MA; Meng, XQ; Talv, JM; Woodman, RJ; McKinnon, R.; Young, GP Soolestiku mikrobiota manipuleerimine resistentse tärklise abil on seotud kaitsega koliidiga seotud kolorektaalse vähi eest rottidel. Kantserogenees 2016, 37, 366–375.

45. Gomez-Arango, LF; Barrett, HL; McIntyre, HD; Callaway, LK; Morrison, M.; Dekker Nitert, M.; Group, ST Kõrgenenud süstoolne ja diastoolne vererõhk on seotud muutunud soolestiku mikrobiota koostise ja butüraadi tootmisega varases raseduses. Hüpertensioon 2016, 68, 974–981.

46. ​​Jia, L.; Jia, Q.; Yang, J.; Jia, R.; Zhang, H. Probiootikumide lisamise tõhusus kroonilise neeruhaiguse korral: süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. Neerude vererõhk. Res. 2018, 43, 1623–1635.

47. Leong, SC; Sirich, TL Indoxyl Sulfate – Toksilisuse ja terapeutiliste strateegiate ülevaade. Toksiinid 2016, 8, 358.

48. Glorieux, G.; Gryp, T.; Perna, A. Soolestikust pärinevad metaboliidid ja nende roll kroonilise neeruhaiguse immuunpuudulikkuses. Toksiinid 2020, 12, 245.

49. Andrade-Oliveira, V.; Foresto-Neto, O.; Watanabe, IKM; Zatz, R.; Camara, NOS Neeruhaiguste põletik: uued ja vanad mängijad. Ees. Pharmacol. 2019, 10, 1192.

50. Visitchanakun, P.; Kaewduangduen, W.; Chareonsappakit, A.; Susantitaphong, P.; Pisitkun, P.; Ritprajak, P.; Townamchai, N.; Leelahavanichkul, A. Tsütosoolse DNA aktiveerimise häired nõrgendavad sepsise tõsidust: katsed tsüklilise GMP-AMP süntaasi (cGAS) puudulikkusega hiirtel. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 11450.

51. Phuengmaung, P.; Panpetch, W.; Singkham-In, U.; Chatsuwan, T.; Chirathaworn, C.; Leelahavanichkul, A. Candida tropicalis'e esinemine Staphylococcus epidermidis'e biofilmidel, hõlbustatud biofilmide tootmist ja Candida levikut: seente mõju bakterite biofilmidele. Ees. Kamber. Nakata. Microbiol. 2021, 11, 763239.

52. Heisel, T.; Montassier, E.; Johnson, A.; Al-Ghalith, G.; Lin, YW; Wei, LN; Knights, D.; Gale, CA Suure rasvasisaldusega dieet muudab seente mikrobioome ja riikidevahelisi suhteid hiire soolestikus. mSphere 2017, 2, e00351-17.

53. Szeto, CC; Kwan, eKr; tšau, KM; Lai, KB; Chung, KY; Leung, CB; Li, PKT Endotokseemia on seotud süsteemse põletiku ja ateroskleroosiga peritoneaaldialüüsi patsientidel. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2008, 3, 431–436.

54. Leelahavanichkul, A.; Worasilchai, N.; Wannalerdsakun, S.; Jutivorakool, K.; Somparn, P.; Issara-Amphorn, J.; Tachaboon, S.; Srisawat, N.; Finkelman, M.; Chindamporn, A. Seerumi (1→3)-beeta-D-glükaani abil tuvastatud seedetrakti leke hiiremudelites ja sepsisega patsientide pilootuuring. Šokk 2016, 46, 506–518.

55. Sukkummee, W.; Jittisak, P.; Wonganan, P.; Wittayalertpanya, S.; Chariyavilaskul, P.; Leelahavanichkul, A. Maksa/soole tsütokroom P450 ja soolestiku ravimitransporterite silmapaistev kahjustus sepsisest põhjustatud ägeda neerukahjustuse korral võrreldes ägeda ja kroonilise neeruisheemiaga, hiiremudeli võrdlus. Ren. Ebaõnnestumine. 2019, 41, 314–325.

56. Jovanovitš, A.; Isakova, T.; Stubbs, J. Mikrobioom ja südame-veresoonkonna haigused kroonilise neeruhaiguse korral. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2018, 13, 1598–1604.

57. Dou, L.; Bertrand, E.; Cerini, C.; Faure, V.; Sampol, J.; Vanholder, R.; Berland, Y.; Brunet, P. Ureemilised lahustunud ained p-kresool ja indoksülsulfaat inhibeerivad endoteeli proliferatsiooni ja haavade paranemist. Kidney Int. 2004, 65, 442–451.

58. P, CY; Chang, SC; Wu, MS Ureemilised toksiinid kutsuvad esile neerufibroosi, aktiveerides neerusisest reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemiga seotud epiteeli-mesenhümaalset üleminekut. PLoS ONE 2012, 7, e34026.

59. Watanabe, H.; Miyamoto, Y.; Honda, D.; Tanaka, H.; Wu, Q.; Endo, M.; Noguchi, T.; Kadowaki, D.; Ishima, Y.; Kotani, S.; et al. p-kresüülsulfaat põhjustab neerutuubulite rakkude kahjustusi, kutsudes esile oksüdatiivse stressi NADPH oksüdaasi aktiveerimise kaudu. Kidney Int. 2013, 83, 582–592.

60. Wong, J.; Zhang, Y.; Swift, O.; Finkelman, M.; Patidar, A.; Ramanarayanan, S.; Vilar, E.; Farrington, K. Beeta-glükaanid kaugelearenenud kroonilise neeruhaiguse korral: roll endotokseemias ja põletikus. BMC Nephrol. 2020, 21, 118.

61. Panpetch, W.; Somboonna, N.; Bulan, DE; Issara-Amphorn, J.; Worasilchai, N.; Finkelman, M.; Chindamporn, A.; Palaga, T.; Tumwasorn, S.; Leelahavanichkul, A. Candida albicansi gastrointestinaalne kolonisatsioon suurendab seerumit (1 → 3) - beeta-D-glükaani ilma kandideemiata ja halvendab umbsoole ligeerimist ja punktsioonisepsist hiiremudelis. Šokk 2018, 49, 62–70.

62. Honma, K.; Ruscitto, A.; Sharma, A. - Tannerella forsythia suubakteri glükanaasi aktiivsus aitab kaasa partneriliigi Fusobacterium nucleatum kasvule Cobiofilmides. Rakendus Keskkond. Microbiol. 2018, 84, e01759-17.

63. Delanaye, P.; Cavalier, E.; Pottel, H. Seerumi kreatiniin: mitte nii lihtne! Nephron 2017, 136, 302–308. [CrossRef] [PubMed]

64. Du, JMA; Lorenz, N.; Beitle, RR; Clausen, EÜ; Hestekin, JA Clostridium tyrobutyricum'i pidev kääritamine osalise rakkude ringlussevõtuga kui võihappe tootmise pikaajaline strateegia. Energiad 2012, 5, 2835–2848.

65. Tang, WH; Wang, Z.; Kennedy, DJ; Wu, Y.; Buffa, JA; Agatisa-Boyle, B.; Li, XS; Levison, BS; Hazen, SL Soolestiku mikrobiotast sõltuv trimetüülamiin-N-oksiidi (TMAO) rada aitab kaasa nii neerupuudulikkuse tekkele kui ka suremusriskile kroonilise neeruhaiguse korral. Circ. Res. 2015, 116, 448–455.

67. Mutsaers, HA; Stribos, EG; Glorieux, G.; Vanholder, R.; Olinga, P. Krooniline neeruhaigus ja fibroos: ureemilise retentsiooni lahustunud ainete roll. Ees. Med. 2015, 2, 60.

67. Lin, YT; Wu, PH; Tsai, YC; Hsu, YL; Wang, HY; Kuo, MC; Kuo, PL; Hwang, SJ Indoksüülsulfaat kutsub esile apoptoosi oksüdatiivse stressi ja mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaasi signaaliraja inhibeerimise kaudu inimese astrotsüütides. J. Clin. Med. 2019, 8, 191.

68. Rysz, J.; Franczyk, B.; Lawinski, J.; Olszewski, R.; Cialkowska-Rysz, A.; Gluba-Brzozka, A. Kroonilise neeruhaiguse mõju ureemilistele toksiinidele ja soolestiku mikrobiootale. Toksiinid 2021, 13, 252.

69. Schroeder, JC; Dinatale, eKr; Murray, IA; Flaveny, CA; Liu, Q.; Laurenzana, EM; Lin, JM; Strom, SC; Omiecinski, CJ; Amin, S.; et al. Ureemiline toksiin 3-indoksüülsulfaat on inimese arüülsüsivesinike retseptori tugev endogeenne agonist. Biochemistry 2010, 49, 393–400.

70. Tao, S.; Tao, S.; Cheng, Y.; Liu, J.; Ma, L.; Fu, P. Pr. probiootilised toidulisandid kroonilise neeruhaiguse progresseerumise kohta: metaanalüüs. Nefroloogia 2019, 24, 1122–1130.

71. Kwon, M.; Lee, J.; Park, S.; Kwon, OH; Seo, J.; Roh, S. Lactobacillus plantarum L-14-st eraldatud eksopolüsahhariidil on LPS-indutseeritud RAW 264.7 rakkudes põletikuvastane toime Toll-Like Retseptor 4 raja kaudu. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 9283.

72. Watson, CJ; Rowland, M.; Warhurst, G. Soolerakkude monokihtide tihedate ühenduste funktsionaalne modelleerimine, kasutades polüetüleenglükooli oligomeere. Olen. J. Physiol. Cell Physiol. 2001, 281, C388–C397.

73. Jerez-Morales, A.; Merino, JS; Diaz-Castillo, ST; Smith, CT; Fuentealba, J.; Bernasconi, H.; Echeverria, G.; Garcia-Cancino, A. Sünbiootilise Lactobacillus Bulgaricus 6c3 tüve, inuliini ja fruktooligosahhariidi manustamine vähendab indoksüülsulfaadi kontsentratsiooni ja neerukahjustusi rotimudelis. Toksiinid 2021, 13, 192.

74. Wang, IK; jeen, TH; Hsieh, PS; Ho, HH; Kuo, YW; Huang, YY; Kuo, YL; Li, CY; Lin, HC; Wang, JY Probiootikumide kombinatsiooni mõju eksperimentaalsel hiiremudelil ja kroonilise neeruhaigusega kliinilistel patsientidel: pilootuuring. Ees. Nutr. 2021, 8, 661794.

75. Aranda-Rivera, AK; Srivastava, A.; Cruz-Gregorio, A.; Pedraza-Chaverri, J.; Mulay, SR; Scholze, A. Põletikuliste komponentide kaasamine neeruhaigustesse. Antioksüdandid 2022, 11, 246.

76. Vilaysane, A.; Chun, J.; Seamone, MINA; Wang, W.; Chin, R.; Hirota, S.; Li, Y.; Clark, SA; Tschopp, J.; Trpkov, K.; et al. NLRP3 põletikuline aine soodustab neerupõletikku ja aitab kaasa kroonilise neeruhaigusele. J. Am. Soc. Nephrol. 2010, 21, 1732–1744.

77. Hutton, HL; Ooi, JD; Holdsworth, SR; Kitching, AR NLRP3 põletik neeruhaiguste ja autoimmuunsuse korral. Nefroloogia 2016, 21, 736–744.

78. Rahman, A.; Yamazaki, D.; Sufiun, A.; Kitada, K.; Hitomi, H.; Nakano, D.; Nishiyama, A. Uudne lähenemine adeniinist põhjustatud kroonilise neeruhaigusega seotud aneemiale närilistel. PLoS ONE 2018, 13, e0192531.

Somkanya Tungsanga 1,2 , Wimonrat Panpetch 3 , Thansita Bhunyakarnjanarat 3 , Kanyarat Udompornpitak 3 , Pisut Katavetin 1 , Wiwat Chancharoenthana 4,5 , Piraya Chatthanathon 6 , Somgaporang 6, Somboonna 7 Somgaporang wasorn 3 ja Asada Leelahavanichkul 1, 3,

1. Chulalongkorni ülikooli arstiteaduskonna meditsiiniosakond, nefroloogia osakond, Bangkok 10330, Tai; s.tungsanga@gmail.com (ST); pkatavetin@yahoo.com (PK); kriangtungsanga@hotmail.com (KT)

2. Meditsiini osakond, üldsisehaiguste-nefroloogia osakond, arstiteaduskond, Chulalongkorni ülikool, Bangkok 10330, Tai

3. Chulalongkorni ülikooli arstiteaduskonna mikrobioloogia osakond, Bangkok 10330, Tai; esmaspäev-med@hotmail.com (WP); thansitadew@gmail.com (TB); jubjiibb@hotmail.com (KU); somying.tumwasorn@gmail.com (ST)

4. Tropical Nephrology Research Unit, Clinical Tropical Medicine Department, Faculty of Tropical Medicine, Mahidol University, Bangkok 10400, Tai; wiwat.cha@mahidol.ac.th

5. Tropical Immunology and Translational Research Unit, Clinical Tropical Medicine Department, Faculty of Tropical Medicine, Mahidoli University, Bangkok 10400, Tai

6. Chulalongkorni ülikooli loodusteaduskonna mikrobioloogia osakond, Bangkok 10330, Tai; memind01@gmail.com (PC); naraporn.s@chula.ac.th (NS)

7. Toidu ja kosmeetika probiootikumide mikrobioomi uurimisüksus, Chulalongkorni ülikool, Bangkok 10330, Tai