Kroonilise neeruhaiguse ravi: juhuslike kontrollitud uuringute süstemaatiline kirjanduse ülevaade
Mar 01, 2022
SISSEJUHATUS
Hinnanguliselt 840 miljonit inimest maailmas on kroonilisedneeruhaigus(CKD) [1], mis põhjustas 2017. aastal 1,2 miljoni surmajuhtumi ja 35,8 miljoni puude järgi kohandatud eluaasta [2]. Kuid ainult 12 protsenti haigetest on oma seisundist teadlikud [3]. CKD diagnoositakse siis, kui hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (eGFR) langeb alla 60 ml/min/1,73 m2 või uriini albumiini ja kreatiniini suhe (UACR) on võrdne või ületab 30 mg/g 3 kuud või kauem [4]. Kroonilise neeruhaiguse edenedes suurenevad tervishoiukulud ja tervisega seotud elukvaliteet (HRQoL) langeb, kusjuures suurimad kulud ja HRQoL koormus on seotudneerupuudulikkus(eGFR \15 ml/min/1,73 m2) [5, 6]. Albuminuuria süvenedes suurenevad ka ebasoodsad kliinilised tulemused, tervishoiu kasutamine ja kulud ning haiguskoormus [7–9] ning praegu peetakse oluliseks UACR 30–300 mg/g (mõõdukalt suurenenud) ja isegi [300 mg/g (tõsiselt suurenenud). kroonilise neeruhaiguse progresseerumise, kardiovaskulaarsete sündmuste ja suremuse riski ennustajad [4]. Varajane tuvastamine ja farmakoloogiline sekkumine võivad seetõttu kroonilise neeruhaiguse progresseerumist edasi lükata või ära hoida. Praegused juhised soovitavad kroonilise neeruhaiguse progresseerumise edasilükkamiseks või ennetamiseks kasutada reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) inhibiitoreid (kas angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorit või angiotensiini retseptori blokaatorit) [4]. Teiste ravimiklasside kliinilised uuringud RAAS-i inhibiitorite suurendamiseks, progresseerumise edasilükkamiseks ja tulemuste parandamiseks on vaevalt saavutanud nende esmaseid tulemusnäitajaid [10], välja arvatud naatrium-glükoosi kaastransporter 2 (SGLT2) inhibiitorid. Esialgu töötati välja vere glükoosisisaldust langetavate ainetena, teatatakseneeru-ja kardiovaskulaarne kasu 2. tüüpi diabeediga (T2D) patsientidel [11–14], samuti kardiovaskulaarne kasu südamepuudulikkusega (HF) patsientidel [15–17] on ajendanud SGLT2 inhibiitoreid hindama kroonilise neeruhaigusega patsientidel, kes juba saavad ravi. standardne hooldusravi RAAS-i inhibiitoritega. Selles süstemaatilises kirjanduse ülevaates uuriti kroonilise neeruhaigusega patsientidel alates 1990. aastast hinnatud ravimeetodeid, et võimaldada hinnata tänapäevaseid andmeid üldise ravimaastiku suhtes.
Märksõnad:albuminuuria; mis tahes põhjuslik suremus; Krooniline neeruhaigus; Diabeet; Hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus; Neerupuudulikkus; neeru-
CISTANCHE PARANDAB NEERU-/NEERUHAIGUST
MEETODIDSee süstemaatiline kirjanduse ülevaade viidi läbi Cochrane'i [18], ülevaate- ja levitamiskeskuse [19] ning riikliku tervishoiu ja hoolduse tipptaseme instituudi [20] soovituste kohaselt. Protokoll on registreeritud saidil PROSPERO (CRD42020190152). See artikkel põhineb varem läbi viidud uuringutel ega sisalda ühtegi autori poolt läbi viidud uusi uuringuid inimeste või loomadega.
Andmeallikad ja otsingudTäiendavas materjalis loetletud termineid kasutades otsisime MEDLINE'ist, Embase'ist ja Cochrane'i raamatukogust aastatel 1990 kuni 2. novembrini 2020 avaldatud eelretsenseeritud artikleid, mis kajastasid tulevaste paralleelse disainiga randomiseeritud kontrollitud uuringute tulemusi, milles hinnati vanuses patsientide farmakoloogilist ravi. 18 aastat või rohkem kroonilise neeruhaiguse ja albuminuuriaga. MEDLINE'i ja Embase'i otsingufiltrid saadi Scottish Intercollegiate Guideline Networkist [21] ja Embase'i jaoks kohandas Cochrane [22]. Kooskõlas halli kirjanduse kaasamise juhistega [18–20, 23] otsiti ka peamiste rahvusvaheliste konverentside ja kohtuprotsesside registreid (täiendav materjal). Mitteingliskeelsed väljaanded, ülevaated, juhtumiuuringud, juhtumiaruanded, konverentsimaterjalid (välja arvatud ülalkirjeldatud otsingus tuvastatud) ja loomkatsed jäeti välja.
ProovivalikPärast kombineeritud otsingutulemustest duplikaatide eemaldamist kontrollisid kaks sõltumatut ülevaatajat tuvastatud kokkuvõtted eelnevalt määratletud abikõlblikkuse kriteeriumide alusel (tabel 1). Seejärel võrreldi kaasamiseks sobivaks peetud kokkuvõtteid ja kõik lahknevused lahendati vastastikku või kolmanda arvustaja poolt. Seda sõltumatut topeltülevaatamise protsessi korrati täisteksti artiklites, et teha kindlaks lõplik nimekiri katsetest, mis on sellesse ülevaatesse kaasamiseks sobilikud.Andmete ekstraheerimine ja kvaliteedihindamine Andmed ekstraheeris üks ülevaataja ja kinnitas teine, lahkarvamused lahendas kolmas (täiendav materjal). Binaarsed muutujad hõlmasid uuringupopulatsiooni, sündmust kogenud patsientide arvu või osakaalu ning esinemissagedust populatsiooni või isiku kohta. Pidevad ja sündmuseni kuluvad muutujad hõlmasid ohusuhet (HR), tõenäosussuhet, suhtelist riski, keskmist, mediaani, standardhälvet, standardviga, vahemikku, 95-protsendilist usaldusvahemikku (CI), kvartiilide vahemikku ja P väärtust. Eeldati, et ilma P väärtuste või 95-protsendilise usaldusväärsusega teatatud tulemused ei olnud statistiliselt olulised. Tulemusi, millest teatati väärtusega P \ 0.05 või kui 95% CI ei ületanud HR-i või suhtelise riski väärtust 1,0, peeti statistiliselt oluliseks. Kallutatuse riski ja aruandluse kvaliteeti hinnati kaheksa küsimusega PMG24 ettevõtte tõendite esitamise mallist (NICE ühtne tehnoloogia hindamisprotsess) [24], mis töötati välja varasemate soovituste põhjal [19]. Nõuti vastuseid "jah", "ei" või "ebaselge ebapiisava aruandluse tõttu". Olenevalt küsimusest võivad "jah" või "ei" vastused viidata suuremale või väiksemale eelarvamuste riskile (täiendav materjal).
Eetikajuhiste järgimineSee artikkel põhineb varem läbi viidud uuringutel ega sisalda ühtegi autori poolt läbi viidud uusi uuringuid inimeste või loomadega.
TULEMUSED
Otsingu tulemusedKokku tuvastati 40 550 kirjet (joonis 1). Pärast 20 773 duplikaadi eemaldamist vaadati 19 777 kokkuvõtet läbi abikõlblikkuse kriteeriumide alusel ja 19 557 jäeti välja. Läbi vaadati 220 artikli täistekstid ja 121 jäeti välja (tabel S1). Konverentsi materjalide otsimise käigus tuvastatud ühe artikli lisamine andis tulemuseks 100 sobivat artiklit, mis andsid andmeid 89 randomiseeritud kontrollitud uuringu kohta (tabel 2). avaldati enne 2010. aastat. Nelikümmend kolm katset (48,3 protsenti) olid 3. faas (n=29), 4. faas (n=10), 2./3. (n=3) või faas 3/4 (n=1) ja enamik neist olid topeltpimedad (61,8 protsenti) või avatud märgistusega (32,6 protsenti) (joonis S1a, b). Nelikümmend kuus uuringut (51,7 protsenti) ei teatanud oma katsefaasist. Enamikus uuringutes osales 50–100 patsienti rühma kohta, kuigi 10 uuringus, mis viidi läbi alates 2004. aastast, kaasati rohkem kui 1000 patsienti rühma kohta [25–27, 34, 47, 60, 73–75, 93]. Neljakümne kolmes uuringus (48,3 protsenti) osales T2D-ga patsiente, 29-s T2D-ga või ilma (32,6 protsenti) ja 17-s T2D-ga patsienti (19,1 protsenti). Kõigis kaasatud uuringutes oli 75,5 protsendil patsientidest T2D (joonis S2a, b). Kõiki patsiente jälgiti vähemalt 12 nädalat, kuigi keskmine või keskmine jälgimisperiood pikenes 60 uuringus vähemalt 12 kuuni (67,4 protsenti) ja 38 uuringus vähemalt 24 kuuni (42,7 protsenti).
Antihüpertensiivsed ained olid kõige levinum sekkumine, mida üldiselt hinnati, kuid T2D-ga patsientidega läbiviidud uuringutes esines neid ligikaudu kaks korda sagedamini (88 protsenti) kui T2D-ga (42 protsenti) või T2D-ga või ilma (45 protsenti) patsientidega läbi viidud uuringutes. Vere glükoosisisaldust alandavad ained olid levinud ka T2D-ga patsientide uuringutes (37 protsenti). Kõige tavalisemad võrdlusravimid olid platseebo T2D-ga patsientide uuringutes (53 protsenti) ja aktiivsed võrdlusravimid uuringutes, kus osalesid T2D-ga (53 protsenti) või T2D-ga või ilma (38 protsenti). Platseebot kasutati sageli ka uuringutes, kus osalesid T2D-ga (35 protsenti) või T2D-ga või ilma (34 protsenti) (joonis S3a, b).
Patsiendi algsed omadusedRohkem kui 80 protsendis uuringutes oli 50–1{{20}}0 protsenti patsientidest mehed (joonis S4). Keskmine vanusevahemik oli 51.{58}}–72,1 aastat T2D-ga või ilma patsientidega tehtud uuringutes (välja arvatud üks uuring keskmise vanusevahemikuga 34–35 aastat [82]), 53,8–70. 2 aastat T2D-ga patsientide uuringutes (välja arvatud üks uuring keskmise vanusevahemikuga 34,0–35,0 aastat [66] ja üks uuring, mille keskmine vanus oli 33 aastat [65]) ja 44,4–71,0 aastat patsientide uuringutes. ilma T2Dta. Kui T2D-ga patsientidega läbiviidud uuringutes teatati harva ka muudest kroonilise neeruhaiguse etioloogiatest peale diabeetilise nefropaatia, siis 13 uuringus (14,6 protsenti) T2D-ga patsientidest ja 16-l (18,0 protsenti) T2D-ga või ilma T2D-ga patsientidel esines glomerulonefriiti kui peamist kroonilise neeruhaiguse etioloogiat (tabel S2). b). Keskmine eGFR jäi vahemikku 13,9–102,8 ml/min/1,73 m2, sealhulgas kaks uuringut, millesse kaasati keskmise eGFR-iga [90 ml/min/1,73 m2] (tabel S3) [38, 59]. Uuringutes kirjeldati albuminuuriat kõige sagedamini UACR-ina (50,6 protsenti), kusjuures keskmine UACR oli vahemikus 29,9–2911,0 mg/g. Teised uuringud teatasid UACR-ist normo-, mikro- või makroalbuminuuria (16,9 protsenti), albumiini eritumise määra (12,4 protsenti), valgu eritumise kiiruse (20,2 protsenti), valgu ja kreatiniini suhte (18,0 protsenti) või uriinialbumiini järgi. väärtus (13,5 protsenti ) (tabel S4a–f).
CISTANCHE PARANDAB NEERU/NEERU FUNKTSIOONI
Kolmkümmend üks uuringut (34,8 protsenti) hõlmas patsiente, kellel oli varem olnud südame-veresoonkonna haigus, patsientide osakaal jäi vahemikku 1,7–92.0 protsenti, kuigi südame-veresoonkonna haiguste ajalugu oli kas ebaühtlaselt määratletud või üldse mitte ( Tabel S5). Neljateistkümnes uuringus (15,7 protsenti) osalesid südamepuudulikkusega patsiendid, patsientide osakaal jäi vahemikku 0,6 protsenti kuni 43,1 protsenti (tabel S6). Kaheksakümmend kaks uuringut (92,1 protsenti) teatasid süstoolsest ja diastoolsest vererõhust (tabel S7).
LiittulemusedIdentifitseeriti 57 kombineeritud lõpp-punkti, millest ainult 13 kasutati rohkem kui ühes uuringus (joonis S5a, b). Liittulemused on kokku võetud tabelis S8. Kaksteist katset (13,5 protsenti) teatasid komposiitide riskide olulisest vähenemisest,neerupuudulikkuspluss üks või mitu: seerumi kreatiniinisisalduse kahekordistumine, eGFR vähenemine (C 40 protsenti või C 50 protsenti), suremus (kõik põhjused,neeru-,või kardiovaskulaarne), müokardiinfarkt (MI), insult, albuminuuria progresseerumine või muu (tabel 3). Nende hulka kuulusid enne 2013. aastat avaldatud uuringud, milles hinnati RAAS-i inhibiitoreid losartaani (RENAAL, ROAD) [61, 112], ramipriili (REIN-1, AASK) [115, 123], irbesartaani (IDNT) [62], valsartaani (KVT) [83] ja benasepriil (ROAD ja nimetu uuring) [112, 113] T2D-ga, ilma, T2D-ga või ilma selleta. Siia kuulusid ka alates 2019. aastast avaldatud uuringud, milles hinnati dipeptidüülpeptidaas 4 inhibiitorit linagliptiini (CARMELINA) [34], endoteliin A retseptori antagonisti atrasentaani (SONAR) [47] ja mittesteroidset mineralokortikoidi retseptori antagonisti fifinerenooni (FIDELIO-DKD) [26]. T2D-ga patsientidel, samuti SGLT2 inhibiitor kanagliflflosiin (CREDENCE) [27] T2D ja UACR-ga patsientidel [300–5000 mg/g. Teine SGLT2 inhibiitor, dapagliflflosiin, vähendas märkimisväärselt kombineeritud tulemusnäitajate riski, mis hõlmavadneerupuudulikkusja vähemalt 50% eGFR vähenemine pluss kardiovaskulaarne ja/võineeru-suremus T2D-ga või ilma ja UACR-iga 200–5000 mg/g (DAPA-CKD) [25].Neerupuudulikkussõltumatu tulemusena on kirjeldatud allpool. Neli uuringut (4,5 protsenti) teatasid, et kardiovaskulaarset suremust sisaldavate komposiitide risk vähenes oluliselt ilmaneerupuudulikkus, pluss vähemalt üks seerumi kreatiniinisisalduse kahekordistamine,neeru-suremus, MI, insult, haiglaravi südamepuudulikkuse tõttu või haiglaravi südamepuudulikkuse või ebastabiilse stenokardia tõttu (tabel 3). Nende hulka kuulusid uuringud CARMELINA [34], FIDELIO-DKD [26] ja CREDENCE [27], samuti DAPA-CKD uuring dapagliflflosiini kohta, mis vähendas märkimisväärselt kardiovaskulaarse suremuse ja südamepuudulikkuse tõttu haiglaravi hõlmava kombineeritud tulemusnäitaja riski. 25]. Vastupidiselt suurenes risk kombineeritud tulemusnäitaja tekkeks, mis hõlmab kardiovaskulaarset suremust ja haiglaravi südamepuudulikkuse või ebastabiilse stenokardia tõttu, BEACON-uuringus bardoksolooni metüüliga, mis on tuuma 1 faktori (erütroidist tuletatud 2) seotud faktor 2 aktivaator, kuigi selles uuringus osalenud patsientidel oli CKD 4. staadium, T2D ja UACR mediaan 320 mg/g [73].
Neerude tagajärjed NeerupuudulikkusNeerupuudulikkus(varem lõppstaadiumneeruhaigusvõi lõppstaadiumisneeruhaigus[124]) tekib siis, kui eGFR langeb alla 15 ml/min/1,73 m2 (CKD 5. staadium) ja patsient vajabneerudasendusravi (varemneeru-asendusravi [124]) siirdamise või dialüüsi vormis [4]. Kolmkümmend kaks uuringut (36.0 protsenti) teatasid patsientide arvust, kes progresseerusidneerupuudulikkus(Tabel S9). Olulist riski vähenemist täheldati seitsmes uuringus (7,9 protsenti): losartaani uuring RENAAL patsientidel, kellel oli T2D ja UACR C 30{{30}} mg/g (P {{5} },002) [61], losartaani (P=0.046) ja benasepriili (P=0.042) optimaalsete antiproteinuuriliste annuste ROAD-uuring T2D-ta patsientidel [112], nimetu uuring tavapäraselt manustatud benasepriili kohta T2D-ta patsientidel (P=0.02) [113], ramipriili REIN-1 ja AASK uuringud T2D-ta patsientidel (mõlemad P=0.01) [ 115, 118], CREDENCE uuring kanagliflflosiiniga (P=0.002) [27] ja DAPACKD uuring dapagliflflosiiniga (HR 0,64; 95 protsenti CI 0,50–0,82) [25].
Dialüüs ja siirdaminedialüüs,neeru siirdaminevõi mõlemast teatati vastavalt 17 (19,1 protsenti ), seitsmest (7,9 protsenti ) ja kahest uuringust (2,2 protsenti ) (tabel S10). Olulised tulemused piirdusid kolme uuringuga (3,4 protsenti). Lipiidide taset alandav aine probukool pikendas T2D ja UACR-iga patsientide uuringus keskmist aega dialüüsi alustamiseni [3{{20}}0 mg/g (P=0.009). ) [71] ning dialüüsi alustavate patsientide arv vähenes märkimisväärselt uuringus, kus osalesid T2Dta patsiendid, kes said RAAS-i inhibiitorit kaptopriili (P \0,005) [121], samuti DAPACKD uuringus dapagliflflosiini saanud patsiendid (HR 0,66; 95 protsenti CI 0,48–0,90) [25].
Neerufunktsiooni languseGFR languse protsent, keskmine eGFR langus ja lõplikud eGFR mõõtmised jälgimise lõpus teatati vastavalt 11 (12,4 protsenti), 30 (33,7 protsenti) ja 25 (28,1 protsenti) katses (tabel S11a–c). ). Patsientide arv, kes saavutasid eGFR languse 50 protsenti, vähenes märkimisväärselt neljas uuringus (4,5 protsenti): atrasentaani uuring SONAR patsientidel, kellel oli T2D ja UACR 300–5000 mg/g (P=0.038) [47], LORDi uuring lipiidide taset alandava aine atorvastatiini kohta T2D-ga või ilma (P=0.023) patsientidel [95] ja DAPA-CKD uuring dapagliflflosiin (HR 0,53; 95 protsenti CI 0,42–0,67) [25]. Erütropoeesi stimuleeriva aine darbepoetiin alfa uuringus PREDICT vähenes oluliselt ka nende patsientide arv, kellel ei olnud T2D-d, kes saavutasid 50-protsendilise eGFR languse. dL) hemoglobiini tase (P=0,008); kõrgema hemoglobiinitaseme sihtimine aga ei paranenudneerudüldtulemused [106]. Patsientide arv, kes saavutasid eGFR languse vähemalt 40 protsenti, vähenes märkimisväärselt FIDELIODKD fifinerenooni uuringus (HR 0,81; 95 protsenti CI 0,72–0,92) [26].
Kahekümnes uuringus (22,5 protsenti) teatati patsientide arvust, kes kahekordistasid seerumi kreatiniinisisaldust (tabel S12). Märkimisväärset riski vähenemist täheldati seitsmes uuringus (7,9 protsenti): atrasentaani SONAR-i uuring (P=0.0055) [47], FIDELIODKD fifinerenooni uuring (HR { {13}}.68; 95 protsenti CI 0.55–0.82) [26], RENAALi losartaani uuring (P=0.006) [61], ROAD-uuring losartaani (P=0.040) ja benasepriili (P=0.041) optimaalsete antiproteinuuriliste annuste kohta [112], nimetu benasepriili tavapäraste annuste (P=0) uuring. 02) [113], IDNT uuring irbesartaaniga (P \0,001 vs amlodipiin, P=0,003 vs platseebo) [62] ja CREDENCE uuring kanagliflosiiniga (P \0,001) [27].
CISTANCHE PARANDAB NEERU/NEERU VALU
SüdamepuudulikkusNeljateistkümnes uuringus (15,7 protsenti) teatati südamepuudulikkuse esinemissagedusest (tabel S13), kusjuures kahes uuringus (2,2 protsenti) täheldati märkimisväärset vähenemist: ASCEND-uuringus endoteliini A-tüüpi retseptori antagonisti avosentaaniga T2D-ga patsientidel (P=0.008). 25-mg annusega, P=0,05 50-mg annusega) [57] ja irbesantaani IDNT uuring (P=0.004 vs amlodipiin, P=0.048 vs platseebo) [64].Haiglaravi südamepuudulikkuse või ebastabiilse stenokardia tõttuHospitaliseerimisest südamepuudulikkuse tõttu ja haiglaravist ebastabiilse stenokardia tõttu teatati vastavalt 1 0 (11,2 protsenti) ja kahes uuringus (2,2 protsenti) (tabel S14). Kahes uuringus (2,2 protsenti) täheldati südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise märkimisväärset vähenemist: losartaani RENAAL-i (P=0.005) [61] ja CREDENCE-uuringus kanagliflflosiiniga (P \ 0,001) [27]. Vastupidiselt suurendas metüülbardoksoloon BEACONi uuringus märkimisväärselt HF-i hospitaliseerimist (P=0,001) [73].MI ja insultKahekümne neljas uuringus (270 protsenti) teatati ägedast, mittefataalsest või surmaga lõppevast MI-st ja 25 uuringust (28,1 protsenti) teatati mittefataalsest või surmaga lõppenud insuldist (tabelid S15 ja S16). IDNT uuringus täheldati kaltsiumikanali blokaatorit amlodipiini saanud patsientidel MI olulist vähenemist (P=0.021 vs platseebo) [64]. Atrasentaani uuringus SONAR (P=0.0021) [47] täheldati mittesurmaga lõppenud insuldi olulist vähenemist ja isheemilise (P=0.0073) või mis tahes insuldi (P) olulist vähenemist.=0.01) täheldati SHARP-i uuringus lipiidide taset alandavate ainete simvastatiini ja esetimiibi kombinatsiooniga patsientidel, kellel on T2D või ilma [93]. Seevastu täheldati TREAT-uuringus 3.–4. kroonilise neeruhaigusega ja T2D-ga patsientidel, kes said darbepoetiin alfat (P \ 0,001) [75].
Suremuse tulemusedÜldine suremusKuuskümmend kolmes uuringus (70,8 protsenti) teatati kõigist põhjustest põhjustatud suremusest (ACM) (tabel S17), kusjuures dapagliflflosiini DAPA-CKD uuringus täheldati olulist vähenemist (P=0,004) [25].Südame-veresoonkonna ja neerude suremusKardiovaskulaarsed janeeru-suremust teatati vastavalt 18 (20,2 protsenti) ja üheksas uuringus (10,1 protsenti), kuid olulisi tulemusi ei täheldatud (tabel S18).Muud neeruhaigusedeGFR-i nõlvadeGFR-i kalletest teatati 15 uuringus (16,9 protsenti), kusjuures eGFR-i langus vähenes märkimisväärselt kolmes uuringus (3,4 protsenti): losartaani uuring RENAAL (P=0.01) [61], nimetamata benasepriili uuring ( P=0.006) [113] ja ramipriili REIN-1 uuring (P=0.036) [118] (tabel S19).AlbuminuuriaUACR muutused võrreldes algtaseme ja viimistletud UACR mõõtmistega jälgimise lõpus teatati vastavalt 20 (22,5 protsenti) ja 17 (19,1 protsenti) uuringus (tabel S20a, b). Olulist UACR langust võrreldes algtasemega täheldati kaheksas uuringus (9.0 protsenti): dipeptidüülpeptidaas 4 inhibiitori gemigliptiini (P) uuringud GUARD, ASCEND, AWARD{{10}} ja EMPA-REGRENAL \0.001) [39], avosentaan 25 või 50 mg (P \0,001) [57], glükagoonilaadse peptiidi -1 retseptori agonist dulaglutiid 1,5 mg (P=0.0024) ) [37] ja SGLT2 inhibiitor empagliflflosiin vastavalt 25 mg (P=0,0257–0,0031) [42] T2D-ga patsientidel; nimetamata uuringud kaltsiumikanali blokaatori benidipiini (P \0,0001 vs amlodipiini) [84] ja ksantiinoksüdaasi inhibiitori topiroksostaadi (P=0.0092) [79] kohta T2D-ga või ilma selleta patsientidel; ACCOMPLISH uuring benasepriili ja amlodipiini kombinatsiooni kohta (P=0.0001 vs benasepriil kombineerituna hüdroklorotiasiidiga) T2D-ga või ilma selleta patsientidel [85]; ja selektiivse aldosterooni antagonisti eplenerooni uuringus EVALUATE T2D-ta patsientidel (P=0.0222) [107].
Kui kasutati viimaseid UACR-i mõõtmisi jälgimise lõpus, täheldati neljas uuringus (4,5 protsenti) UACR-i olulist langust algtasemega võrreldes: lipiidide taset alandava aine rosuvastatiini nimetu uuring T2D-ga patsientidel (P \0 .01 vs standardne ravi) [70], AMADEOuuring RAAS-i inhibiitorite telmisartaani ja losartaaniga T2D-ga patsientidel (mõlemad P \0.0001) [58], RENAALi uuring losartaaniga (P \ 0,001) [61] ja nimetamata benidipiini uuring (P \ 0,01 vs amlodipiin) patsientidel, kellel on T2D või ilma [84].Tervisega seotud elukvaliteetViis uuringut (5,6 protsenti) [75, 97, 99, 100] teatasid HRQoL-st ravi ajal. Ühes katses (1,1 protsenti)Neeruhaigusja elukvaliteedi füüsilise funktsiooni skoor paranes oluliselt võrreldes algtasemega (P \ 0,0001) kroonilise neeruhaigusega ja metaboolse atsidoosiga patsientidel, keda raviti veverimeeriga, oma klassis esimese vesinikkloriidhappe sidujaga [104].
Prooviperioodi varajane katkestamineKümme katset (11,8 protsenti) peatati varakult vähese värbamise või madala sündmuste arvu tõttu (n=2) [47, 100], ohutusprobleemide tõttu (n=5) [53, 57, 73, 74, 115], sõsaruuringu negatiivsed tulemused (n=1) [72], muud põhjused (n=1) [61] või esitamata põhjused (n=1) [ 113]. Sõltumatute andmeseirekomisjonide nõuandel peatati CREDENCE [27] ja DAPA-CKD [25] uuringud varakult pärast varajase lõpetamise eelmääratletud tõhususe kriteeriumide täitmist ja pärast ülekaaluka tõhususe demonstreerimist.Kallutatuse riski hindamineKaheksast küsimusest seitsme puhul oli 65–100 protsendil katsetest „väiksem“ või „ebaselge“ eelarvamuste risk, samas kui 35 protsenti uuringutest ei olnud topeltpimedad ja seetõttu oli eelarvamuste risk „kõrgem“. Võimalikud huvide konfliktid tuvastati 57 protsendil katsetest (joonis S6a, b). Ohutuspõhimõtted on toodud tabelis S21. Raviga seotud kõrvaltoimete (AE) kõrgeimast üldisest esinemissagedusest teatati 5. tüüpi fosfodiesteraasi inhibeerimise uuringus diabeetilise nefropaatiaga patsientidel (aktiivne rühm 54,7 protsenti; platseeborühm 56,3 protsenti) [49]. Selles uuringus esinesid kõige levinumad raviga seotud kõrvaltoimed platseeborühmas, sealhulgas peavalu (7,8 protsenti), kõhulahtisus (3,6 protsenti), düspepsia (3,6 protsenti) ja perifeerne turse (1,6 protsenti) [49]. Tõsiste kõrvaltoimete kõrgeimast üldisest esinemissagedusest teatati darbepoetiin alfa TREAT-uuringus (aktiivne rühm, 61,6 protsenti; platseeborühm, 60,4 protsenti), mis peatati varakult ohutusprobleemide tõttu [75]. Kõige sagedasem tõsine kõrvaltoime, millest teatati platseeborühmas, oli hüpertensioon (24,5 protsenti) [75].
ARUTELU
Selle süstemaatilise kirjanduse ülevaatega tuvastatud 89 kliinilist uuringut hõlmasid laia valikut patsiente, kellel oli kroonilise neeruhaiguse mis tahes staadium (eGFR 13,9–102,8 ml/min/1,73 m2) ja albuminuuria (UACR 29,9–2911,0 mg/g). , koos (75,5 protsenti) või ilma (20,6 protsenti) T2D-ga. Paljudes uuringutes hinnati ravi mõju ühele või mitmele kombineeritud tulemusnäitajale ja 16 uuringus teatati olulistest riskide vähenemisest kombineeritud tulemusnäitajate kasutamisel.neerupuudulikkus(n=12) või kardiovaskulaarset suremust ilmaneerupuudulikkus(n=4) RAAS-i inhibiitorite, SGLT2 inhibiitorite, fifinerenooni või muude ravimiklasside hindamisel. Need komposiidid olid aga mitmekesised ja neid hinnati paljudel patsientidel, mis takistas võrdlemist.
Kliiniliselt objektiivsed sõltumatud tulemused, naguneerupuudulikkusja ACM, olid järjekindlamalt määratletud. 32 uuringust, mis teatasid esinemissagedusestneerupuudulikkus, seitse täheldasid pärast ravi olulist riski vähenemist. Need hõlmasid väikest losartaani (n=751) uuringut T2D-ga patsientidel [61] ja nelja väiksemat losartaani, benasepriili ja ramipriili uuringut (n=84–436) T2D-ga patsientidel [112, 113, 115, 118], mis kõik avaldati enne 2008. aastat. Järelikult sai RAAS-i inhibeerimine kroonilise neeruhaigusega patsientide ravistandardiks [4]. Siiski ei olnud edu uute ainete väljatöötamisel RAAS-i inhibiitorite suurendamiseks, progresseerumise edasilükkamiseks ja tulemuste parandamiseks, kuna teiste ravimiklasside uuringud ei vastanud kuni viimase ajani oma peamistele tulemusnäitajatele. Kaks suurt uuringut (n=2152 ja 2202), mis avaldati alates 2019. aastast, näitasid, et risk on oluliselt vähenenud.neerupuudulikkusUACR C 200 mg/g patsientide seas, keda raviti SGLT2 inhibiitoritega [25, 27]. Kui kanagliflflosiini uuringus CREDENCE kaasati ainult T2D-ga patsiendid, siis dapagliflflosiini DAPA-CKD uuring näitas, etneerud- SGLT2 inhibeerimisest tulenevat kaitsvat toimet võib laiendada patsientidele, kellel on T2D või ilma [25]. Samas dapagliflflosiini uuringus täheldatud ACM-i märkimisväärne vähenemine on ainus näide kroonilise neeruhaigusega patsientide elulemuse märgatavast pikenemisest [25] ning hiljutise süstemaatilise ülevaate tõendid kinnitavad, et selleks on vaja hästi kavandatud kliinilisi uuringuid. optimeerida olemasolevaid ravimeetodeid selle rahuldamata vajaduse rahuldamiseks [125].
Neerupuudulikkusja muud kliinilised tulemused arenevad kroonilise neeruhaiguse hilises staadiumis, mis nõuab suhteliselt pika kestusega uuringuid, et kaasata suuri patsiente [10]. Surrogaat-tulemuspunkte saab kasutada haiguse progresseerumise jälgimiseks ja ravi hindamiseks kroonilise neeruhaiguse varasemates staadiumides [10, 126–129]. See ülevaade tuvastas aga mitmesugused asendustulemused, sealhulgas spetsiifilised eGFR-i muutused algtasemest (33,7 protsenti), lõplikud eGFR-i väärtused jälgimise lõpus (28,1 protsenti), eGFR-i kalded (16,9 protsenti) ja eGFR-i languse protsent algtasemest. (12,4 protsenti). Tulevased kliinilised uuringud, milles hinnatakse uusi ravimeetodeid kroonilise neeruhaiguse varasemas staadiumis patsientidele, võivad seetõttu kasu saada asendusnäitajate standardimisest.
CISTANCHE PARANDAB neeru-/NEEREDIALÜÜSI
Kuigi mujal on näidatud, et HRQoL väheneb kroonilise neeruhaiguse progresseerumisega [5, 6], tõstab käesolev ülevaade esile andmete nappuse, mis näitavad, et ravi paranemisega kaasneb HRQoL paranemine. Tuvastati ainult viis uuringut (5,6 protsenti), milles hinnati HRQoL-i ravi ajal, kusjuures olulised täiustused piirdusid metaboolse atsidoosiga patsientide vesinikkloriidhappe siduja uuringuga [104]. Hiljuti on esile tõstetud raskusi HRQoL muutuste, sealhulgas kasutatud instrumentide arvu ja nende tundlikkuse erinevuste tabamisel [6].
Sellel ülevaatel on mitmeid piiranguid, sealhulgas mitte-ingliskeelsete väljaannete ja albuminuuriata patsiente hõlmavate uuringute väljajätmine. 51,7 protsendil katsetest ei teatatud faasist ja on võimalik, et mõned 2. faasi uuringud kaasati abikõlblikkuse kriteeriumide alusel. Kõrgem eelarvamuse risk tuvastati 35 protsendil katsetest, mis ei olnud topeltpimedad. Lõpuks olid abikõlblikkuse kriteeriumid laialdased ja see ülevaade hõlmas patsiente, kellel oli kroonilise neeruhaiguse mis tahes staadium, T2D-ga või ilma ning keda on ravitud mis tahes ravimiklassiga alates 1990. aastast. Kroonilise neeruhaiguse etioloogiad erinesid märkimisväärselt T2D-ga ja ilma T2D-ga patsientidel ning võrdluseks kasutati erinevaid võrdlusravimeid. samuti tuvastatud. Surrogaat- ja kliiniliselt objektiivsed languse mõõtmisedneerufunktsioonja ravi tõhusus on samuti aja jooksul arenenud ning tuvastati 57 erinevat kombineeritud tulemust. Arvestades saadud andmete laiust ja mitmekesisust, peeti metaanalüüsi teostamist võimatuks.
KOKKUVÕTE
Kuni viimase ajani olid ainult RAAS-i inhibiitorid näidanud, et need võivad kroonilise neeruhaiguse progresseerumist edasi lükata ja vähendada selle riskineerupuudulikkus; need tõendid saadi aga vaid ühes väikeses T2D-ga patsientide uuringus ja neljas väiksemas T2D-ga patsientide uuringus. CREDENCE, DAPA-CKD ja FIDELIO-DKD uuringute kaasaegsed andmed viitavad sellele, et sobiva SGLT2 inhibiitori või fifinerenooni lisamine standardse ravi RAAS-i inhibeerimisele võib märkimisväärselt parandada mõlematneerudja kardiovaskulaarsed tulemused T2D-ga või ilma selleta patsientidel. Veelgi enam, DAPA-CKD andmed viitavad sellele, et standardravile RAAS-i inhibeerimisele lisatud dapagliflflosiin võib märkimisväärselt vähendada T2D-ga või ilma patsientide suremust kõigist põhjustest. Arvestades kroonilise neeruhaiguse haigestumuse ja suremuse koormust, kroonilise neeruhaiguse progresseerumise mõju inimeste elukvaliteedile ja tervishoiukuludele ning riskitegurite, nagu hüpertensioon ja diabeet, levimust vananevas elanikkonnas, on neil uutel ravimiklassidel potentsiaalselt oluline roll tulevases ravis ja ravis. kroonilise neeruhaiguse juhtimine.