Neeruhaiguste ravi: kuidas lämmastikoksiid (NO) neerufunktsiooni automaatselt reguleerib?

Lisateabe saamiseks:ali.ma@wecistanche.com

Ⅰ osa: lämmastikoksiidi signaalimine neerude reguleerimises ja kardiometaboolses tervises

Mattias Carlström

Kardiovaskulaarsete häirete, sealhulgas hüpertensiooni ja metaboolsete häirete, nagu 2. tüüpi suhkurtõve (T2DM) levimus kasvab kogu maailmas. Need häired on tihedalt seotud nende arengu ja progresseerumiseganeeruhaigus, mis suurendab oluliselt patsientide haigestumust ja suremust. Sellest tulenev ühiskondlik majanduslik koormus on tohutu ning uudsete ennetavate ja terapeutiliste toitumis- ja farmakoloogiliste strateegiate väljatöötamiseks on hädasti vaja põhjalikumat patofüsioloogiliste mehhanismide mõistmist. Theneerud, kardiovaskulaarsed ja metaboolsed fenotüübid (stneeruhaigus, südame-veresoonkonna haigused ja T2DM) on omavahel seotud, mis viitab sellele, et sellel häirete triaadil on ühised patoloogilised mehhanismid. Nende häirete täpsed põhjused, elundisüsteemide vahelised vastasmõjud ja keerulised patofüsioloogilised mehhanismid, mis on haiguse alguse, säilimise ja progresseerumise aluseks, on keerulised ja pole täielikult mõistetavad.

Klõpsake, et saada kasu tervisele kasulikest ainetest ja Cistanche neeruhaigustest

Potentsiaalsed mehhanismid, mis võivad arengule kaasa aidataneeruhaigus, südame-veresoonkonna haigused ja T2DM hõlmavad hüperglükeemiat, lipiidide metabolismi muutusi, madala astme põletikku, reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) üliaktiivsust, sümpaatilise närvi aktiivsuse suurenemist ja muutunud mikrofloorat3-6. Lisaks on mitmed uuringud näidanud, et NADPH oksüdaasist ja mitokondritest pärinevate reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) suurenenud teke ja oksüdatiivne stress koos vähenenudlämmastikoksiid(NO) bioaktiivsus ja endoteeli düsfunktsioon7-1. EI (lämmastikoksiid) on lühiajaline kaheaatomiline signaalmolekul, millel on mitu mõjuneerud, südame-veresoonkonna ja metaboolsed funktsioonid, sealhulgas moduleerimineneeru-autoregulatsioon, toruvedeliku ja elektrolüütide transport, veresoonte toonus, vererõhk, trombotsüütide agregatsioon, immuunrakkude aktivatsioon, insuliini-glükoosi homöostaas ja mitokondriaalne funktsioon. Klassikaline vaade on sellinelämmastikoksiidsüntaasi (NOS) süsteemid on endogeense NO peamiseks allikaks (lämmastikoksiid)moodustamine. Siiski on olemas alternatiivne rada, mille kaudu väidetavalt inertsed NO oksüdatsiooniproduktid (lämmastikoksiid)st anorgaanilised nitraadid ja nitritid redutseeritakse seeriaviisiliselt, moodustades NO ja muud tihedalt seotud bioaktiivsed lämmastikoksiidi liigid-1.

NO oluline roll (lämmastikoksiid)aasta määrusesneerudsüdame-veresoonkonna ja metaboolsed funktsioonid tervises ja haigustes on tekitanud märkimisväärset huvi NO terapeutilise moduleerimise meetodite leidmise vastu. (lämmastikoksiid)bioaktiivsus. Selles ülevaates käsitlen NO füsioloogilisi rolle (lämmastikoksiid), otsesed ja kaudsed mõjud, mille kaudu see molekul mõjutabneerudfunktsioonija selle seos kardiometaboolsete tüsistustega. Toon välja ka uudsed lähenemised NO taastamisele (lämmastikoksiid)homöostaas NOS-i puudulikkuse ajal, keskendudes alternatiivsele nitraat-nitrit-NO-le (lämmastikoksiid)mida saab suurendada toidu kaudu, eriti roheliste lehtköögiviljade söömisega.

Reguleerige ja parandage neerufunktsiooni: lämmastikoksiid (NO) ja tsistanš

Klassikaline NO (lämmastikoksiid)süntaasi süsteemid

EI (lämmastikoksiid)on endogeenselt genereeritud paljude rakkude poolt kogu kehas kolme erineva NOS-süsteemi kaudu (joonis 1)1-1. Neuronaalsed NOS (nNOS; tuntud ka kui NOS1) ja endoteeli NOS (eNOS; tuntud ka kui NOS3) ekspresseeruvad konstitutiivselt, samas kui indutseeritav NOS (iNOS; tuntud ka kui NOS2) on peamiselt seotud põletikuliste seisunditega6,17.L-arginiin, molekulaarne hapnik, NADPH ja tetrahüdrobiopteriin (BH) on võrdselt olulised substraadid või kaasfaktorid, mis põhjustavad NO ekvimolaarset teket (lämmastikoksiid)ja L-tsitrulliin18,19. Endoteelis on eNOS-ist tuletatud NO (lämmastikoksiid)omab keskset rolli verevoolu reguleerimisel ja endoteeli terviklikkuse säilitamisel. eNOS-i ja nNOS-i aktiivsust reguleerib rakusisene kaltsium, mis aktiveerib kalmoduliini. Kalmoduliin omakorda seob NOS-i ensüümi aktiivsust ja suurendab seda. Selle protsessi tulemuseks on NO (lämmastikoksiid)-vahendatud lahustuva guanülaattsüklaasi (sGC) aktiveerimine ja tsüklilise GMP (cGMP) suurenenud moodustumine, mis aktiveerib cGMP-sõltuvad proteiinkinaasid. See NO-sGC-cGMP signaalirada vahendab paljusid NO mõjusid (lämmastikoksiid)bioaktiivsus kardiovaskulaarsetele, B- ja metaboolsetele funktsioonidele20. Kuid teised bioaktiivsed lämmastikoksiidi liigid, mis moodustuvad NO reaktsioonides (lämmastikoksiid)võib indutseerida muid olulisi füsioloogilisi signaaliülekande teid, sealhulgas valkude translatsioonijärgseid modifikatsioone, sõltumata cGMP signaaliülekandest21-23 (joonis 1). Need bioaktiivsed lämmastikoksiidi liigid hõlmavad mobiilset nitrosüülheemi (heem-NO (lämmastikoksiid))2, dinitrosüülraud kompleksid²5, S-nitrosotioolid,nlämmastikdioksiid（NO）7, dilämmastiktrioksiid, nitrosopersulfiidid8, nitroksüül ja peroksünitrit3. NO oksüdatsioon (lämmastikoksiid)stabiilsemate anioonide moodustamiseks annavad nitrit ja nitraat ka kaugemal asuvat NO (lämmastikoksiid)- nagu bioaktiivsus.

NOS-i moduleeritakse ka keeruliste translatsioonijärgsete modifikatsioonide kaudu, sealhulgas atsüülimine, nitrosüülimine, fosforüülimine, atsetüülimine, glükosüülimine ja glutationüülimine erinevates kohtades, samuti valgu-valgu interaktsioonide ja subtsellulaarse lokaliseerumise reguleerimise kaudu, mis võib suurendada või vähendada nende ensümaatilist aktiivsust. {2}}. Ägedad muutused nNOS-i ja eNOS-i aktiivsuses veresoontes janeerudneid moduleeritakse peamiselt translatsioonijärgsete mehhanismide kaudu, samas kui kroonilisi muutusi NOS-i sünteesis reguleerivad muutunud eNOS-i või nNOS-i transkriptsioon ja translatsioon183435. iNOS-i aktiveerimine on seotud põletikuliste protsessidega ja toob kaasa oluliselt kõrgema NO taseme (lämmastikoksiid)kui need, mis tekivad teiste NOS-i isovormide konstitutiivsel aktiveerimisel. Sellest tulenev NO äge tõus (lämmastikoksiid)neil on kasulik antimikroobne toime bakterite, viiruste ja seente vastu. Kuid iNOS-i esilekutsumine on seotud ka kroonilise madala astme põletikuga südame-veresoonkonna, metaboolsete janeerud häired*.

Üldiselt arvatakse, et konstitutiivsed NOS-süsteemid on endogeense NO peamiseks allikaks (lämmastikoksiid)tootmine ja signaalimine normaalsetes tervislikes tingimustes, kuid sageli ei toimi need patoloogiliste seisundite, sealhulgas südame-veresoonkonna häirete jakrooniline neerudhaigus(CKD)7,8. See düsfunktsioon on seotud vähenenud NO-ga (lämmastikoksiid)bioaktiivsus. Mehhanismid, mis aitavad vähendada NO (lämmastikoksiid)moodustumine ja häiritud signaaliülekanne on mitmefaktorilised ning hõlmavad NOS-i ekspressiooni vähenemist, substraadi piiratud kättesaadavust, NOS-i lahtiühendamist, endogeensete NOS-i inhibiitorite (nt asümmeetriline dimetüülarginiin) kõrgenenud taset ja häiritud signaaliülekannet oksüdatiivse stressi seisundites, mis on tingitud ROS-i otsesest eemaldamisest või heemirühma oksüdatsioonist. sGC-s (Fe² kuni Fe pluss), mis muudab selle NO9,9 aktiveerimise suhtes tundetuks.

Joonis 1|NoS rada ja No võimalik mõju südame-veresoonkonna, neerude ja metaboolsetele funktsioonidele.

Lämmastikoksiid(NO) moodustub endogeenselt kolmest erinevast lämmastikoksiidi süntaasi (NOS) isovormist: neuronaalne NOS (nNOS), indutseeritav (iNOS) ja endoteeli NOS (eNOS). Nende ensüümide aktiivsus on hapnikust sõltuv ja nõuab l-arginiini ja mitmeid kaasfaktoreid (kalmoduliin, nikotinamiidadeniindinukleotiidfosfaat (NADPH), tetrahüdrobiopteriin (BH4), flaviinadeniindinukleotiid (FAD) ja flaviin mononukleotiid (FMN)). EI (lämmastikoksiid)seondub lahustuva guanülüültsüklaasi (sGC) redutseeritud heemmissaidiga (Fe2 pluss), mis aktiveerib selle ensüümi, mille tulemusel moodustub GTP-st teise sõnumitooja tsükliline GMP (cGMP). EI (lämmastikoksiid)on lühiealine molekul, mis oksüdeerub veres ja kudedes, moodustades nitritit (NO3−), nitraati (NO2−) ja teisi bioaktiivseid lämmastikuliike. EI (lämmastikoksiid)bioaktiivsust on seostatud paljude soodsate mõjudega südame-veresoonkonnale,neeru-ja metaboolsed süsteemid, peamiselt cGMP-st sõltuvate mehhanismide kaudu, kuigi on teatatud ka cGMP-sõltumatutest mehhanismidest. Need mehhanismid on multifaktoriaalsed ja hõlmavad valgu funktsiooni ja immuunrakkude moduleerimist, angiotensiin II (Ang II) signaaliülekande vähenemist, oksüdatiivset stressi ja sümpaatilise närvi aktiivsust ning mitokondriaalse funktsiooni moduleerimist. GFR, glomerulaarfiltratsiooni kiirus.

NOS-i isovormide ekspressioon neerudes

Kõigi kolme NOSisovormi ja sGC ekspressioonist on teatatudneerud, kuigi inimeste ja loomade uuringute andmete võrdlemisel esineb nefroni ekspressioonitasemete osas mõningaid lahknevusi. Lisaks võivad nNOS-i ja iNOS40, 41 splaissinguvariandid mõjutada nende aktiivsust ja funktsiooni. Macula densa puhul on teatatud, et splaissingu variandid (a, , ja y isovormid) mõjutavad oluliselt nNOS-i funktsiooni, moduleerides seega reniini sekretsiooni ja autoregulatsiooni mehhanisme.

nNOS-i ekspressioon makula densas ja eNOS-i ekspressioonneerudveresoonkond on järjepidevalt dokumenteeritud; mõned, kuid mitte kõik uuringud on teatanud ka eNOS-i ekspressioonist tubulaarsetes epiteelirakkudes. Normaalsel, tervel inimeselneerudkoeproovid, nNOS-valgu ja mRNA ekspressioon tuvastati enamikus nefroni segmentides, sealhulgas makula densas, proksimaalses tuubulis, Henle ahela paksus tõusvas jäsemes (TAL), distaalses tuubulis ja kogumiskanalis. eNOS-i ekspresseeriti ainult endoteelis ja iNOS-i ei tuvastatud üheski testitud segmendis. NOS-i ekspressioon, mida kinnitati ensüümi aktiivsuse uuringute abil, leiti üldiselt olevat suurem ajukoores kui medullas. Inimese valgu atlase andmed toetavad neid leide, mis näitavad, et nNOS ekspresseerub kortikaalsetes tuubulites, kuid mitte glomerulites, ja et eNOS ekspresseerub glomerulites, kuid mitte tuubulites. Veelgi enam, iNOS ekspresseerub madalal tasemel tuubulites, kuid mitte glomerulites. Kas konstitutiivsel iNOS-i ekspressioonil on tervetel inimestel funktsionaalne roll või mitteneerudon vastuoluline, kuid suur hulk tõendeid näitab suurenenud iNOS-i ekspressiooni ja aktiivsust põletikuga seotud patoloogiliste seisundite korral, nagu isheemia-reperfusioonikahjustus (IRI)4, kusejuha obstruktsioon4, lipopolüsahhariididest põhjustatud endotokseemia või sepsis ja CKD47,48.

Nitraat-nitrit-NO (lämmastikoksiid)rada

Redoksreaktsioonid teiste radikaalide ja siirdemetallidega, näiteks heemi valkudes, metaboliseerivad kiiresti NO (lämmastikoksiid)(t~0.05-1 s), et moodustada teisi stabiilsemaid lämmastikoksiidi liike, sealhulgas nitrit ja nitraat051. Kuna need anioonid erituvad peamiseltneerud, on kogu keha NOS-i aktiivsuse hindamiseks sageli kasutatud nende kogu uriiniga eritumise (nimetatakse NOx) summat 24-h perioodi jooksul. Tsirkuleerivad nitraadid ja nitritid võivad aga muutuda tagasi ka bioaktiivseks NO-ks (lämmastikoksiid)liigid endogeense järjestikuse redutseerimise, st nitraat-nitrit-NO kaudu (lämmastikoksiid)rada1-13 (JOON2).

Lisaks aitab toiduga tarbimine oluliselt kaasa keha nitraatide ja nitritite kogumisele-5. Ringlusse sisenev allaneelatud nitraat omastatakse aktiivselt süljenäärmetes ning seejärel kontsentreeritakse ja väljutatakse süljega (seda protsessi nimetatakse nitraadi enterosülje tsirkulatsiooniks)45. Kogunev tõendusmaterjal näitab, et suuõõne kommensaalsetel bakteritel on otsustav roll nitraadi redutseerimisel nitritiks34. Happelises maokeskkonnas protoneerub allaneelatud nitrit kiiresti ja moodustab mitteensümaatiliselt NO. (lämmastikoksiid)ja muud nitroseerivate ja nitreerivate omadustega lämmastikuliigid7. Kuid suurem osa allaneelatud nitraadist/nitritist imendub seedetraktis kiiresti ja tõhusalt tagasi ning siseneb vereringesse, kus mitmed mitteensümaatilised (desoksühemoglobiin, oksümüoglobiin) ja ensümaatilised süsteemid (ksantiini oksidoreduktaas (XOR), mitokondriaalsed kompleksid ja maksafurtsütokroomid) redutseerida nitrit NO-ks (lämmastikoksiid) 859. Nitraadid ja nitritid võivad anda signaali mitte ainult klassikalise NO-sGC-cGMP tee kaudu, vaid ka nitreerimise ja lämmastiku (üül) toimemehhanismide kaudu, mida vahendavad teised bioaktiivsed lämmastiku liigid, sõltumata sGC-cGMP signaaliülekandest (joonis 3). . Need bioaktiivsed lämmastikuliigid võivad valkude, lipiidide, nukleosiidide, metallide ja transiidi pöörlemise / transnitrosüülimise kaudu mõjutada mitmesuguseid raku funktsioone.

Erinevalt NOS-ist sõltuvast NO-st (lämmastikoksiid)põlvkond, nitraat-nitrit-NO (lämmastikoksiid)rada on hapnikust sõltumatu ja võimendub madala hapnikupinge (st hüpoksia ja isheemia) ja madala pH-ga tingimustes. Seda efekti saab seletada nitriti tõhusama mitteensümaatilise redutseerimisega protoneerimise teel happelisemates tingimustes3. Hüpoksilistes tingimustes suurendab NO bioaktiivsust ka ensüümide nagu XOR aktiivsus ja desoksühemoglobiini moodustumine. (lämmastikoksiid)hõlbustades nitritite ja potentsiaalselt ka nitraadi redutseerimist NO-ks (lämmastikoksiid) 34. Ent nitraadist ja nitrititest pärinevate bioaktiivsete liikide signaaliülekanne toimub ka inimestel normoksia ajal, mida tõendavad vererõhu langus ja vasodilatatsioon pärast töötlemist vastavalt nitraadi ja nitritiga (seda käsitletakse allpool).

Joonis 2|Bioaktiivse NO teke (lämmastikoksiid)imetajatel. Lämmastikoksiid(NO) moodustub klassikaliselt NO süntaasi (NOS) raja kaudu, kuid seda saab genereerida ka põhimõtteliselt erineva mehhanismi, nitraadi (NO3-)-nitriti (NO2-)-NO raja kaudu. Normaalse hapniku pinge ja pH tingimustes oksüdeeritakse NO ja teised bioaktiivsed lämmastiku liigid, moodustades veres ja kudedes anorgaaniliste nitritite ja nitraadi. Tsirkuleerivad NO3− ja NO2− saab mitteensümaatiliste ja ensümaatiliste süsteemide kaudu redutseerida tagasi NO-ks ja muudeks bioaktiivseteks lämmastikuliikideks. See alternatiivne NO tekketee on eriti oluline madala hapnikupinge (st isheemia ja hüpoksia) ja happeliste tingimuste korral. Lisaks NO oksüdeerumise järel tekkivale NO3-le, mis moodustub NO-st, aitab toiduga saadav anorgaaniline nitraat selle aniooni kogumisse kehas peamiseks kaasa. Eelkõige sisaldavad suures koguses anorgaanilisi nitraate rohelised lehtköögiviljad ja punapeet. Kommensaalsed suubakterid on üliolulised NO3− redutseerimiseks NO2−ks, samas kui NO2− muutumine NO-ks toimub mao happelises keskkonnas ja vereringes mitteensümaatiliste ja ensümaatiliste süsteemide (näiteks desoksühemoglobiini (deoksü) tulemusena). -Hb), desoksümüoglobiin (deoksü-Mb), ksantiini oksidoreduktaas (XOR) ja mitokondriaalsed kompleksid). eNOS, epiteeli NOS; iNOS, indutseeritav NOD; nNOS, neuronaalne NOS.

Joonis 3|cgMp-sõltumatu signaalimine bioaktiivsete lämmastikuliikide kaudu. Thelämmastikoksiidsüntaasi (NOS) süsteemid ning nitraatide (NO3−) ja nitritite (NO2−) seeria redutseerimine põhjustab lämmastikoksiidi (NO•) ja muude bioaktiivsete lämmastikuliikide moodustumist. Need liigid võivad läbida nitreerimis- või nitroseerimis-/nitrosüülimisreaktsioone, sõltumata tsüklilisest GMP-st. (cGMP) signaalid ja modifitseerivad valke, lipiide, nukleosiide ja metalle, samuti indutseerivad transliteratsiooni, mis võib muuta geeniekspressiooni, retseptori signaaliülekannet, ensüümide aktiivsust ja mitokondriaalset funktsiooni ning kutsuda esile antioksüdantseid, põletikuvastaseid, antifibrootilisi ja inotroopseid toimeid. DNIC, dinitrosüülraudkompleks eNOS, epiteeli NOS; heem-NO, nitrosüülheem; iNOS, indutseeritav NOS; N2O3, lämmastiktrioksiid; nNOS, neuronaalne NOS; NO2•, lämmastik dioksiid; ONOO−, peroksünitrit; SNO, S-nitrosotioolid.

EI roll (lämmastikoksiid)neerude autoregulatsioonis

Neerudautoregulatoorsed mehhanismid töötavad koos, et säilitada suhteliselt konstantne verevool ja glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR), vaatamata erinevusteleneeru-perfusioonirõhk laias vahemikus (80-180mmHg). Need mehhanismid on barotrauma ennetamiseks üliolulised5.

Müogeenne reaktsioon ja tubuloglomerulaarne tagasiside Autoregulatsiooni vahendavad suuresti müogeenne reaktsioon, makula densast tuletatud tubuloglomerulaarne tagasiside (TGF) ja nende koostoimed5. Mõlemad mehhanismid reguleerivad hilist preglomerulaarset toonust peamiselt aferentse arteriooli läbimõõdu muutuste kaudu, mis on efektorkoht. Lisaks moduleerivad aferentsete arterioolide toonust ja kontraktiilsust mitmete endogeensete vasoaktiivsete ainete, sealhulgas NO kontsentratsioon ja koostoime. (lämmastikoksiid), angiotensiin II (Ang II) ja adenosiin jukstaglomerulaarses aparaadis, samuti sümpaatilise närvisüsteemi aktiivsuse tõttu-7.

Mehhanismid, mis aitavad kaasa müogeensetele ja TGF-i reaktsioonidele ning nende keerukatele koostoimetele tervise, hüpertensiooni,neeruhaigusja diabeet, hõlmavad muutusi NO (lämmastikoksiid)ja ROS signaalimine. Müogeenne TGF ja nende koostoime on mod-vastus ja NOS-i tuletatud NO (lämmastikoksiid). Mitteselektiivsete ja selektiivsete NOS-i inhibiitorite mõjuneeru-autoregulatsiooni, mida vahendavad müogeensed ja TGF vastused, on hinnatud erinevates eksperimentaalsetes mudelites. Rotisneerudin vivo, esialgne suurenemineneeru-vaskulaarne resistentsus esimese 5 sekundi jooksul pärast perfusioonirõhu tõusu, mis vastab müogeensele vastusele, oli mitteselektiivse NOS-i inhibeerimise korral tugevalt liialdatud48. Siiski ei täheldatud NOS-i inhibeerimise olulist mõju hilisemas faasis (5-25) pärast perfusioonirõhu tõusu, mis vastab TGF-i vastusele. Teine uuring rottidel in vivo näitas, et NOS-i inhibeerimine vähendas veresoonte juhtivust ja suurendas müogeenset vastust, mida tõendab veresoonte läbilaskevõime suurenemise järsem vähenemine (müogeensele vastusele vastavas piirkonnas) ja sisselaske sageduse järsem regressioon. Veelgi enam, nNOS-i selektiivne inhibeerimine makula densa-s ei kutsunud esile olulist vasokonstriktsiooni, kuid võimendas müogeenset vastust, mis viitab kahe autoregulatiivse vastuse vahelisele koostoimele. Roti hüdronefrootilistel juhtudelneerudpreparaatidel, millel puudub funktsionaalne TGE, NOS-i inhibeerimine ei mõjutanud rõhust põhjustatud muutusi aferentse arteriooli läbimõõdus (st müogeenses vastuses). Ex vivo katsed, milles kasutati isoleeritud ja perfuseeritud üksikuid arterioole, ei näidanud erinevusi arterioolide reaktsioonides pärast suurenenud perfusioonirõhku (st müogeenset vastust) eNOS-i knockout-hiirte veresoonte ja metsiktüüpi kontrollide* vahel. Teine uuring, milles kasutati in vitro verega perfuseeritud juxtamedullaarseid nefronipreparaate, näitas, et nNOS-i inhibeerimine suurendas arteriolaarset autoregulatsiooni vastust suurenenud perfusioonirõhule7.

Need leiud näitavad selgelt NOS-ist tuletatud NO olulist rolli (lämmastikoksiid)sisseneeru-autoregulatsioon. eNOS-i ja nNOS-i panuse üle müogeensete vastuste moduleerimisel arutatakse erinevate leidude tõttu, mis sõltuvad katseseadest. Olemasolevad andmed toetavad siiski macula densa nNOS-ist pärineva NO domineerivat rolli (lämmastikoksiid)müogeense reaktsiooni kiiruse ja tugevuse summutamisel5. Täpsed rakusündmused, mille abil NO (lämmastikoksiid)nõrgendab aferentset arteriolaarsete veresoonte silelihasrakkude kontraktsiooni müogeensete reaktsioonide ajal, ei ole täielikult mõistetav5. NO, cGMP või selle märklaudvalgu kinaas G (PKG; tuntud ka kui PRKG1) ja tsükliline adenosiinmonofosfaat või proteiinkinaas A võivad mitme mehhanismi kaudu, näiteks pingega töötava inhibeerimise kaudu, summutada Ca22 signaaliülekannet või tundlikkust ja seeläbi mõõdukat arterioolide toonust73 kaltsiumikanalid või transientsed retseptori potentsiaalsed katioonikanalid, aktiveerides suure juhtivusega kaltsiumi poolt aktiveeritud kaaliumikanaleid, pärssides ADP-ribosüültsüklaasi aktiivsust ja vähendades seega rüanodiini retseptori vahendatud Ca2* mobilisatsiooni või NO-vahendatud interaktsiooni ja/või ROS.

TGF-mehhanisme aktiveerib suures osas suurenenud torukujuline naatriumkloriidi koormus makula densas, mis suurendab apikaalse Na'-Kt-2Cl-kotransporteri (NKCC2; tuntud ka kui SLC12A1) ja omakorda teiste torukujuliste transporterite aktiivsust. , mis põhjustab ATP teket ja/või metabolismi ning adenosiini moodustumist. Sellest tulenev adenosiini A (REFS3, 74) ja/või purinergiliste P (REF7) retseptorite aktiveerimine külgnevatel veresoonte silelihasrakkudel stimuleerib kaltsiumist sõltuvat signaaliülekannet ja aferentse arteriooli76 kontraktsiooni (joonis 4). Olemasolevad tõendid viitavad sellele, et nNOS ekspresseerub suures osas makula densa rakkudes ja sellel on funktsionaalne roll TGF reguleerimisel ja vähemalt mahu homöostaasi lühiajalises reguleerimises. Varased in vivo mikropunktsiooniuuringud rottidel näitasid, et NOS-i lokaalne farmakoloogiline inhibeerimine makula densas oli seotud glomerulaarse kapillaarirõhu langusega, mis näitab sensibiliseeritud ja liialdatud TGF-vastust. See glomerulaarse kapillaarirõhu vähenemine pärast NOS-i inhibeerimist kaotati NKCC2 blokaatori furosemiidi samaaegse tubulaarse manustamisega. Hilisemad uuringud, milles kasutati erinevaid lähenemisviise (nt ex vivo topeltmikroperfusiooni JGA preparaadid ja transgeensed nNOS-i knockout-hiired0), andsid täiendavaid tõendeid selle kohta, et nNOS summutab TGF-i vastuseid. Häiritud nNOS-i funktsioon makula densas on seotud hüpertensiooniga,neerudhaigusja diabeet 81. Varased eksperimentaalsed uuringud näitasid, et spontaanselt hüpertensiivsetel rottidel ja Milano hüpertensiivsetel rottidel on nNOS-i funktsioon ebanormaalne ning nNOS-i krooniline inhibeerimine suurendas TGF-i tundlikkust, vähendas GFR-i ning soola ja vee eritumist ning põhjustas seejärel hüpertensiooni. Kuigi nNOS avaldub inimesesneerud3, selle funktsionaalne roll ajalneeru-tervise ja haiguste autoregulatsioon on endiselt suuresti uurimata valdkond.

Üldiselt on vaskulaarsete ja tubulaarsete mehhanismide vastastikmõjude füsioloogiline tähtsus, mis vahendavad autoregulatsioonineerudjääb tabamatuks. Neid koostoimeid mõjutab aferentsete arterioolide vasomotoorse tooni positiivsete ja negatiivsete modulaatorite tasakaal, mida võivad tekitada makula densa ja torukujulised rakud. EI (lämmastikoksiid)mõjutusedneeru-müogeenset vastust ja TGF-i, samuti nende koostoimeid, kuid NO esmane allikas (lämmastikoksiid)põlvkonna üle vaieldakse siiani.

Medullaarne verevool ja rõhunatriurees Theneerudmedulla perfuseeritakse kortikaalsetest arterioolidest ja kõrvuti nefronite vasa recta kapillaarsüsteemist. Medullaarse verevoolu mõõtmine on tunduvalt keerulisem kui kortikaalse verevoolu mõõtmine, mis võib osaliselt seletada medullaarse autoregulatsiooni tõhususe muutuvaid tulemusi erinevates uuringutes ja liikides. Laskuv vasa recta on ümbritsetud kontraktiilsete peritsüütidega, mis võivad tekitada müogeense vastuse8. Inimese välimises medullaarses laskuvas vasa rectas erineva läbimõõduga on kirjeldatud erinevaid autoregulatoorseid reaktsioone. Suure läbimõõduga segmentides täheldati kokkutõmbeid vastusena suurenenud luminaalsele rõhule, samas kui NO (lämmastikoksiid)olulisi muutusi täheldati väikese läbimõõduga inimestel. Sama uuring näitas vastuseks Ang II-le laskuva vasa recta kontsentratsioonist sõltuvat ahenemist. Samuti on näidatud, et NOS-i inhibeerimine kutsub esile isoleeritud vasa recta laskuva roti ahenemise; selle vasokonstriktsiooni saab tühistada EI-ga (lämmastikoksiid)doonor või oksüdatiivse stressi farmakoloogiline inhibeerimine, kasutades NOX inhibiitorit või superoksiidi dismutaasi mimeetikumi87.

Parakriinsed ained, sealhulgas NO (lämmastikoksiid), prostaglandiinid ja ATP on välja pakutud, et moduleerida medullaarset autoregulatsiooni ja rõhu natriureetilisi reaktsioone. Roti juxtamedullaarsete nefronipreparaatide puhul põhjustas makula densa nNOS-i inhibeerimine vastusena suurenenud perfusioonirõhule aferentse arteriolaarse müogeense kontraktsiooni märkimisväärse suurenemise1889. Seevastu NO stimuleerimine (lämmastikoksiid)Nende nefronipreparaatide tootmine summutas kortikaalse radiaalarteri ja aferentsete arterioolide rõhust põhjustatud kontraktsiooni, vähendades autoregulatiivseid reaktsioone.

Omavahelise vastasmõju kohta on kaks peamist hüpoteesineeru-autoregulatsioon ja rõhu natriurees vastuseks suurenenudneeru-perfusioonirõhk koos kortikaalse verevoolu suurepärase autoregulatsiooniga medullaarse verevoolu tõhusa autoregulatsiooni olemasolul või puudumisel. Peamine erinevus nende hüpoteeside vahel puudutab vahendavat tegurit (tegureid) ja esmase muutuse suhtelist tähtsustneeru-kortikaalne NO (lämmastikoksiid)põlvkond versus medullaarse verevoolu esmane muutus. Üldiselt on natriureetilise vastuse kalle suurenenudneeru-perfusioonirõhku nõrgestab NOS inhibeerimine. Lisaks on suurenenud RAAS-i aktiivsus, sümpaatilise närvi aktiivsus ja liigne ROS-i moodustumine, eritineerudmedulla, võib pärssida rõhunatriureesi.

Ebanormaalne EI (lämmastikoksiid)homöostaas koos Ang I ja ROS suurenemisega ning anomaalneneeru-autoregulatsiooni (kas suurenenud aktiivsus, mis soodustab hüpertensiooni või vähenenud aktiivsust kroonilises seisundis) on demonstreeritud hüpertensiooni eksperimentaalsetes mudelites (nt spontaanselt hüpertensiivne rott, Milani hüpertensiivne roti tüvi, Dahli soolatundlik rott, Goldblatti renovaskulaarne hüpertensioon, Ang II-indutseeritud hüpertensioon, DOCA-soola hüpertensioon, pruun Norra rott), krooniline neeruhaigus (näiteks vähenenudneeru-massimudelid) ja T2DM (näiteks rasvunud Zuckeri diabeetiline rott ja krooniline kõrge rasvasisaldusega dieet). Üheskoos näitavad need uuringud, et suurendatudneeru-autoregulatsioon (eriti TGF) võib aidata kaasa hüpertensiooni tekkele, samas kui vähenenudneeru-autoregulatsioon võib põhjustada nii hüpertensioonist kui ka diabeedist põhjustatud nefropaatiaid.

Joonis 4|mõju nr (lämmastikoksiid)naatriumi transporteritel nefronis.

Lämmastikoksiid(NO) arvatakse üldiselt pärssivat tubulaarset naatriumi reabsorptsiooni piki nefroni. Siiski on ägedate ja krooniliste haigusseisundite, erinevates katsetingimustes (in vivo versus ex vivo või in vitro) ja erinevate liikide puhul saadud erinevaid tulemusi. Veelgi enam, NO mõju (lämmastikoksiid)Tubulaarse naatriumi (Na plus) käitlemine näib olevat sõltuv hormonaalsest aktiivsusest, eriti koostoime kaudu reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemiga. Proksimaalses tuubulis on neuronaalne NO (lämmastikoksiid)On teatatud, et süntaas (nNOS) ja endoteeli NOS (eNOS) tuletatud NO inhibeerivad basolateraalset naatrium-kaaliumpumpa (Na pluss /K pluss -ATPaas) ja apikaalset naatrium/vesinikvahetit 3 (NHE3) ning moduleerivad basolateraalse Na plus /HCO3− kaastransporteri aktiivsus. Henle ahela paksus tõusvas harus (TAL) on eNOS-ist tuletatud NO (lämmastikoksiid)inhibeerib NHE3 ja võib pärssida ka apikaalset Na pluss -K pluss -2Cl- kaastransporterit (NKCC2). eNOS-ist tuletatud NO inhibeerib ka NKCC2 makula densa rakkudes. nNOS-i aktiveerimine makula densa-s võib pärssida parakriinset signaaliülekannet, mida vahendavad adenosiintrifosfaat (ATP) ja adenosiin (ADO), mis moodustab osa tubuloglomerulaarsest tagasiside mehhanismist pärast veresoonte silelihasrakkudel paiknevate purinergiliste P2 ja/või adenosiini A1 retseptorite aktiveerimist. aferentne arteriool. nNOS-i ekspressiooni on demonstreeritud distaalses tuubulis, kuid NO võimalikud mõjud (lämmastikoksiid)konkreetsete transporterite kohta selles nefroni segmendis (näiteks Na plus /Cl− kaastransporter) ei ole praegu selged. Lõpuks, kanalite rakkude kogumisel, nNOS-st tuletatud NO (lämmastikoksiid)võib inhibeerida epiteeli naatriumikanalit (ENaC).

OSA Ⅱ saamiseks klõpsa SIIA