Totsilizumab säilitab reumatoidartriidiga patsientide neerufunktsiooni

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Totsilizumab säilitab neerufunktsiooni reumatoidartriidi korral koos AA amüloidoosi ja lõppstaadiumis neeruhaigusega: kaks juhtumiaruannet

Makoto Fukuda, Naoki Sawa, Junichi Hoshino, Kenichi Ohashi, Miyazono Motoaki ja Yoshifumi Ubara

Sissejuhatus

Sekundaarne AA amüloidoos on tõsine tüsistus, mis esineb pika ajalooga patsientidelreumatoidartriit(RA) ja seda iseloomustab seerumi amüloid A valgust (SAA) koosnevate fibrillide rakuväline ladestumine. AA amüloidoosi amüloidi ladestumise sihtorganiteks on neerud, seedetrakt ja süda.NeerudAA amüloidoosi diagnoosimiseks tehakse tavaliselt biopsia [1]. Alatestotsilizumab, humaniseeritud anti-interleukiini (IL)-6 retseptori antikeha ja tuumori nekroosifaktori (TNF) inhibiitorid on muutunud kättesaadavaks RA standardravina.reumatoidartriit), AA amüloidoos on nüüd ravitav ja ennetatav haigus [2].Totsilizumabon teatatud, et see soodustab seedetrakti amüloidi kadumist ja amüloidse südamehaiguse märgatavat paranemist, samuti RA remissiooni saavutamist(reumatoidartriit)[3], kuid mõjutotsilizumabAA amüloidoosist ei ole teatatud. Siin kirjeldame 2 patsienti, kellel haigus progresseerubneeru-düsfunktsioonpärast alustamist hoiti äratotsilizumabteraapia.

Cistanchetubulosa hoiab ära neeruhaiguse, proovi saamiseks klõpsake siin

Juhtumiaruanded Juhtum 1

2008. aastal lubati 59-aastane jaapanlanna hindamiseleneeru-haigus. RA(reumatoidartriit)diagnoositi 1972. aastal teises haiglas, kui tal tekkis kahepoolne käte, põlvede, pahkluude ja labajalgade artropaatia. Ravi alustati kullapreparaadi ja mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (MSPVA-de) kombinatsiooniga, kuid see ei olnud efektiivne. Prednisolooni (PSL; 15 mg päevas) ja bucillamiini (BUC; 200 mg päevas) alustati 1987. aastal, kuid tema haigus jäi aktiivseks. Metotreksaadi (MTX; 5 mg päevas) kasutamist alustati 1995. aastal, kuid see katkestati iivelduse tõttu. 2002. aastal leiti, et uriinivalk oli pulgaga tehtud uriinitestiga positiivne ja BUC peatati. Seejärel jätkati ravi PSL-iga (5 mg päevas) ja loksoprofeeniga (50 mg päevas). Kuid 2007. aastal suurenes valgu eritumine uriiniga ja seerumi kreatiniinisisaldus (Cre) tõusis 1,96 mg/dl-ni.

Vastuvõtmisel oli patsient 154,2 cm pikk ja kaalus 440 kg, tema vererõhk oli 128/60 mmHg ja temperatuur 36,4 kraadi. Füüsiline läbivaatus ei näidanud südame ja kopsude kõrvalekaldeid. Tema käte, põlvede, pahkluude ja jalgade liigestel ilmnes kahepoolne turse ja deformatsioon. Lisaks olid alajäsemed tursed. Tema emakakaela selgroog oli ebastabiilne, paindumine põhjustas ülemiste jäsemete tuimust.

Laboratoorsed leiud olid järgmised: seerumi Cre oli 4,2 mg/dl, hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (eGFR) oli 9,3 ml/min/1,73 m³, C-reaktiivne valk (CRP) oli 0,9 mg/dl, ja SAA oli 43,2. Lisaks oli reumatoidfaktor(RF) positiivne 59 U/mL (normaalne:<10), and="" cyclic="" citrullinated="" peptide(ccp)="" antibodies="" were="" positive="" at=""><4.5).24-hour urinary="" protein="" excretion="" was="" 6.5="" g,="" and="" the="" urine="" sediment="" contained="" 1-5="" red="" cells="" per="" high-power="" field="" (hpf).="" the="" disease="" activity="" score="" (das)-crp="" was="" 7.1.="" radiographs="" showed="" deformation="" of="" the="" finger="" and="" foot="" joints="" as="" well="" as="" atlantoaxial="" joint="" subluxation.="" a="">neeru-tema neeruhaiguse hindamiseks tehti biopsia.

Joonis 1. Juhtumi 1 neeru biopsia proovi valgusmikroskoopilised leiud. a: PAS plekk; b: PAM plekk; c: Kongo punane plekk; d: AA amüloid; e: Kongo punane plekk; f: elektronmikroskoopia.

Neeru biopsia

4 glomeruli sisaldava biopsiaproovi valgusmikroskoopiline uurimine paljastas kõigis 4 glomeruli globaalse skleroosi. Esineb raske tubulaarne atroofia ja tubulointerstitsiaalne fibroos hõlmas -95 protsenti kogu glomerulitestneeru-ajukoor. Kõik 4 glomeruli sisaldasid amorfse materjali multimodulaarseid struktuure, millel oli PAM-positiivne piir. See materjal oli positiivne Kongo-punase ja amüloid A suhtes, kuid negatiivne k- ja λ-ahelate, -2 mikroglobuliini ja transtüretiini suhtes (joonis 1). Elektronmikroskoopia näitas juhuslikult paigutatud fibrillid läbimõõduga 8-12 nm, mis vastavad amüloidiladestustele (joonis 1f). Nende leidude põhjal diagnoositi AA amüloidoos. Lisaks glomerulitele täheldati amüloidi ladestumist peamiselt interlobulaarsete arterite seintes ja tubulointerstitiumis (joonis le). Mao, kaksteistsõrmiksoole ja käärsoole endoskoopiline biopsia näitas AA-positiivseid ladestusi submukoosse kihi väikestes arterites ja kudedes (joonis 2a).

cistanche kulturism

Kliiniline kursus

PSL-i manustamine lõpetati ja lahustuva tuumori nekroosifaktori (TNF) retseptori inhibiitori (etanertsept; 25 mg iga 2 nädala järel) manustamist alustati 20}08. aasta mail, kuid see ei olnud efektiivne. 2008. aasta septembriks tõsteti Cre taset 6,0 mg/dl. Talle tehti operatsioon arteriovenoosse fistuli ettevalmistamiseks hemodialüüsi jaoks. Etanertsepti kasutamine lõpetati ja humaniseeritud interleukiini-6 retseptori vastane antikehatotsilizumab;8 mg/kg= 360 mg/kuus) alustati 2. veebruaril009. 3 kuu pärast vähenes tema CRP 0,0 mg/dl-ni ja DAS28-CRP haavand oli 2,12. Pärast 2 aastattotsilizumabravi ajal vähenes valgu eritumine uriiniga 1,1 g-ni päevas ja Cre oli 4.0 mg/dl. Seejärel jäi Cre vahemikku 4.5-5.0 mg/dl kuni 2. detsembrini017. Kui pärast denosumabiga (inimese monoklonaalne antikeha, mis seondub NFkB ligandi retseptori aktivaatoriga) ravi alustamist, tõusis Cre 2018. aasta oktoobris 7,1 mg/dl-ni osteoporoosi vastu, jäi see 2019. aasta juunis tasemele 7,0 mg/dl (joonis 3).

Gastroduodenaalne biopsia tehti mais 2013 ja mais 2017. Mõlemal korral ei tuvastatud amüloidi ladestumist submukoossetes veresoontes (joonis 2b).

Juhtum 2

2012. aastal viidi 71-aastane mees meie haiglasse kontrollimiseksneeru-düsfunktsioon. RA(reumatoidartriit)diagnoositi 1982. aastal, kui tal tekkis kahepoolsete käte ja jalgade artropaatia. Ravi alustati BUC ja Salazar sulfapüridiiniga (SSAP). Detsembris 2009 lisati MTX 4 mg nädalas, kuid see lõpetati aneemia tõttu jaanuaris 2010 ja PSL (5 mg päevas) lisati alates 2010. aasta veebruarist. Etanertsepti alustati 2010. aasta detsembris ja ravi abatatseptiga (Fc). 2011. aasta märtsis alustati tsütotoksilise T-lümfotsüütidega seotud antigeeni 4 (CTLA-4)) ekstratsellulaarse domeeniga sulandatud immunoglobuliini IgG1 piirkonna loomist.neerufunktsioonhakkas langema.

Vastuvõtmisel oli ta 167,1 cm pikk ja kaalus 530 kg, tema vererõhk oli 115/83 mmHg ja temperatuur 36,9 kraadi. Mõlema käe liigesed olid paistes ja deformeerunud, alajäsemete tursed.

Laboratoorsed leiud olid järgmised: Cre oli 2,8 mg/dl, eGFR oli 19,1 ml/min/1,73 m², CRP oli 0,1 mg/dL, anti-CCP antikeha oli 59{{10 }},0 U/mL ja SAA oli 16,5 ug/ml. Uriini valgu eritumine oli 0,06 g/päevas ja uriini sete sisaldas<1 rbc="" per="" hpf.="" the="" das-crp="" score="" was="">

Esimene neeru biopsia

Valgusmikroskoopiline uurimine aneeru-25 glomeruli sisaldav biopsiaproov tuvastas 7-s globaalse skleroosi. Tubulaarne atroofia oli raske ja tubulointerstitsiaalne fibroos hõlmas -80 protsenti kogu kogustneeru-ajukoor. Amorfsed ladestused tuvastati glomerulites, glomerulaarsetes vaskulaarsetes poolustes, inter-lobulaarsetes arterites ja tubulointerstitsiaalses piirkonnas. Need ladestused olid positiivsed Kongo punase ja amüloid A suhtes, kuid olid negatiivsed kahvlid ja λ-ahelad, -2 mikroglobuliini ja transtüretiini (joonis 4). Mao ja kaksteistsõrmiksoole biopsia näitas ka AA amüloidi ladestumist submukoosse kihi väikestes arterites ja kudedes (joonis 5a). Need leiud viisid AA amüloidoosi diagnoosini.

Kliiniline kursus

PSL-i vähendati 2 mg-ni päevas ja abatatsept katkestatitotsilizumabalgas 2012. aasta augustis. DAS28-CRP skoor langes 1,5-ni. PSL-i kasutamine lõpetati 2017. aasta veebruaris. Cre vähenes 2,82-lt 2,5 mg/dL-le ja jäi 2019. aasta juunis tasemele 2,3 mg/dL (joonis 6). .

Teine neeru biopsia

Teineneeru-biopsia tehti aprillis 2014. Valgusmikroskoopiline uuring aneeru-36 glomeruli sisaldav proov paljastas 20-l globaalse skleroosi. Tubulointerstitsiaalne fibroos hõivas -80 protsenti kogu ajukoorest. Amüloidi ladestused glomerulites ja väikestes arterites ei muutunud või veidi suurenesid võrreldes esimese biopsiaga. Korduv gastroduodenaalne biopsia näitas aga amüloidi ladestumise märgatavat vähenemist (joonis 5b).

cistanche kulturism

Arutelu

Okuda jt.[4] vaadati läbi 199 patsienti, kellel diagnoositi AA amüloidoos ajavahemikus 2. 012. jaanuarist 2. detsembrini014. Peamine haigus oli reumatoidartriit 60,3 protsendil, klassifitseerimata autoimmuunhaigus 11,1 protsendil, pahaloomuline kasvaja 7,0 protsendil, põletikuline soolehaigus 4,5 protsendil, krooniline infektsioon 4,5 protsendil ja Castlemani tõbi 4,0 protsendil. Peamised kliinilised ilmingud olid mõõdukadneeru-düsfunktsioon46,2 protsendil, mõõdukas proteinuuria 30,7 protsendil ja kõhulahtisus 32,2 protsendil. Diagnoos pandi 66,3 protsendil kaksteistsõrmiksoole limaskesta biopsiaga, 22,1 protsendil neerubiopsiaga, 5,5 protsendil müokardi biopsiaga ja 4,0 protsendil kõhupiirkonna rasva biopsiaga. SAA tootmise pärssimine on oluline AA amüloidoosi tõrjeks. SAA-d toodetakse maksas põletikueelsete tsütokiinide, nagu IL-6, TNF ja IL-1 stimuleerimise tõttu, mistõttu on SAA vähendamiseks soovitav selliste tsütokiinide taset alandada. Kuigi SAA taset vähendavad TNF-inhibiitorid ja CTLA{18}}-le suunatud ained, nagu abatatsept, ei saavutata alati normaliseerumist. Teisest küljest on teatatud, et ravi I-6 inhibiitoritega võib normaliseerida SAA taset enamikul patsientidel [2,5]. Hulgasneeru-RA komplitseerivad kahjustused(reumatoidartriit), on sagedased teated membranoproliferatiivsest glomerulonefriidist, membraansest nefropaatiast ja AA amüloidoosist [6]. Mis puudutab seost -6 ja histoloogilise neerukahjustuse vahel, siis hiirtega tehtud katsed on näidanud, et I-6 soodustab glomerulaarset hüpertroofiat ja mesangiaalset proliferatsiooni [7]. Kuroda jt.[8] manustati TNF-i inhibiitoreid 14 patsiendile, kellel oli RA-st sekundaarne AA amüloidoos (infliksimab 10 patsiendil ja etanertsept 4 patsiendil), ning teatas nii CRP kui ka SAA langusest. 14 patsiendist üheksale tehti kaks korda seedetrakti limaskesta biopsia ja see näitas amüloidi ladestumise vähenemist. Seosesneerufunktsioon, täheldati kreatiniini kliirensi (CCr) paranemist 4 patsiendil 14-st, samas kui see ei muutunud 5 patsiendil ja halvenes 3 patsiendil. Valgu eritumine uriiniga vähenes kolmel patsiendil 14-st, samas kui see ei muutunud 6-l ja suurenes 3-l. Lisaks on Ishii et al. [9] teatasid mao ja kaksteistsõrmiksoole limaskestade amüloidi ladestumise olulisest regressioonist 4 kuu jooksul pärast prednisolooni ja etanertseptiga ravi alustamist RA korral(reumatoidartriit)patsientidel, kellel oli AA amüloidoos, ja teatati, et TNF-i inhibiitori põletikuvastane toime soodustas amüloidiladestuste regressiooni. Lisaks Yamada et al. [10] teatas RA-st(reumatoidartriit)nefrootilise sündroomi ja AA amüloidoosiga patsientneeru-biopsia, kelle proteinuuria paranes dramaatiliselt varsti pärast haiguse algusttotsilizumab.

Seega on olnud teateid lühiajalise paranemise kohtaneerufunktsioonja valgu eritumist uriiniga (tabel 1), kuid varasemaid teateid neerufunktsiooni säilimise kohta pikema perioodi jooksul (meie kahel juhul 11 ​​aastat ja 7 aastat) ei ole. 27 refraktaarse RA-ga patsiendil(reumatoidartriit)keda oli juba ravitud vähemalt ühe bioloogilise preparaadiga, Addimanda jt.[11] uuris erinevaid parameetreid 3 kuud ja 6 kuud pärast alustamisttotsilizumabteraapia. Võrreldes algtasemega leidsid nad CRP RF-i, CCP-vastaste antikehade, ESR-i ja DAS28 vähenemise ning steroidide annust võib samuti vähendada.TotsilizumabSamuti on teatatud, et see on efektiivne patsientidele, kes olid resistentsed muude bioloogiliste mõjurite suhtes. Lisaks Courtesies jt.[12] hinnatud valgu eritumist uriiniga, GFR-i jatotsilizumabravi jätkamise määr 12 patsiendil, kellel oli histoloogiliselt kinnitatud AA amüloidoos. Kaheksal patsiendil oli RA(reumatoidartriit)6 patsienti olid varem saanud TNF-i inhibiitorit ja 2 olid juba dialüüsil. Valkude eritumine uriiniga oli 5±3,3 g päevas ja GFR oli ravi alguses 53,6totsilizumab. Pärast keskmist 13-kuulist jälgimisperiooditotsilizumabmanustamist võis jätkata seitsmel patsiendil 12-st (58 protsenti).Totsilizumaboli efektiivne haiguse aktiivsuse kontrolli all hoidmiseks 6-l 8-st RA-ga patsiendist(reumatoidartriit). Neerudamüloid näitas progresseerumist 3 patsiendil ja oli stabiilne 3 patsiendil, samas kui valgu eritumine uriiniga vähenes pidevalt. 6 RA-ga patsiendi hulgas(reumatoidartriit)keda oli varem ravitud TNF-i inhibiitoritega, paranes amüloidoos l ja oli stabiilne 3.

IgA nefropaatiaga patsientidel on "punkti tagasipöördumine (PNR)", mille järel progresseerumine lõppstaadiumisseneeru-haigus muutub vältimatuks, on teatatud, et see on Cre 2.0 mg/dL (vastab eGFR-ile 30-35 ml/min/1,73 m2)[13]. Meie 2 juhtumit viitavad aga selleletotsilizumabravi võib säilitada jääkeneerufunktsioonRA-s(reumatoidartriit)AA amüloidoosi ja lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel, muutes seega RA PNR-i(reumatoidartriit)AA amüloidoosiga, kuna mõlema patsiendi neerufunktsioon (eGFR: 19,1 ja 9,3 ml/min/1,73 m²) püsis 6 aastat ja 8 aastat pärast ravi alustamist.totsilizumab, vastavalt.

cistanche meessoost eelised

Viited

[1] Papa R, Lachmann HJ.Secondary, AA, Amüloidoos. Rheum Dis Clin North Am.2018;44:585-603.

[2] Okuda Y. AA amüloidoos – IL-6 inhibiitorite eelised ja väljavaated. Mod Rheumatol. 2019;29:268-274.

[3] Hattori Y, Ubara Y, Sumida K, Hiramatsu R jt.Totsilizumabparandab südamehaigusi hemodialüüsi saavatel patsientidel, kellel on sekundaarne AA amüloidoosreumatoidartriit. Amyloid.2012;19:37-40.

[4] Okuda Y, Yamada T, Ueda M, Ando Y. Esimene üleriigiline uuring 199 amüloid A amüloidoosiga patsiendi kohta Jaapanis. Intern Med. 2018;57:3351-3355.

[5] VinickiJP, De Rosa G, Laborde HA.Neerudsekundaarne amüloidoosreumatoidartriit: proteinuuria remissioon janeerufunktsioonparanemine koostotsilizumab. J Clin Rheumatol. 2013;19:211-213.

[6] Helin HJ, Korpela MM, MustonenJT, Pasternack AI.Neerudbiopsia leiud ja kliinilised korrelatsioonidreumatoidartriit. Rheum artriit. 1995; 38: 242-247.

[7] Brandt SJ, Bodine DM, Dubar CE, Nienhuis AW. Düsreguleeritud interleukiin 6 ekspressioon tekitab hiirtel Castlemani tõbe meenutava sündroomi. J Clin Invest.1990;86:592-599.