Tõendid liitiumist põhjustatud aju plastilisuse ja neuroprotektsiooni kohta neuropsühhiaatriliste häirete ravis

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Stefano Puglisi-Allegra1 ✉, Stefano Ruggieri1 ja Francesco Fornai

Üha rohkem tõendeid näitab liitiumi (Lit) efektiivsust neuropsühhiaatrias, osutades kattuvatele mehhanismidele, mis esinevad erinevates neuronaalsetes populatsioonides. Tegelikult võib sama rada sõltuvalt sellest, milline vooluring töötab, langeda psühhiaatrilistesse ja/või neuroloogilistesse valdkondadesse. Lire taastab nii neurotransmissiooni kui ka aju struktuuri, paljastades, et psühhiaatrilistel ja neuroloogilistel häiretel on ühised düsfunktsionaalsed molekulaarsed ja morfoloogilised mehhanismid, mis võivad hõlmata erinevaid ajuahelaid. antakse ülevaade terapeutilise/neuroprotektiivneLiti mõju erinevatele neuropsühhiaatrilistele häiretele, et tuua esile ühised molekulaarsed mehhanismid, mille kaudu Li tekitab oma meeleolu stabiliseerivaid toimeid ja mil määral need kattuvad erinevate ajuahelate plastilisusega. Valgustatud meeleolu stabiliseeriv toime ilmneb tüüpilise bipolaarse häire (BD) korral, mida iseloomustab mania või hüpomaania tsükliline kulg, millele järgneb depressiivne episood, samas kui selle efektiivsus on vastupidise mustri korral nõrgem. Keskendume siin neuraalsetele kohanemistele, mis võivad olla psühhostimulandist põhjustatud psühhootilise arengu aluseks, ja sensibiliseerimisprotsessi kaudu eraldada, millised tunnused on jagatud BD ja teiste psühhiaatriliste häirete, sealhulgas skisofreenia korral. Siin on esile tõstetud Li mitmed funktsioonid, et tõestada selle erakordset farmakoloogiat, mis võib aidata selgitada selle toimemehhanisme. Need võivad olla juhised mitme ravimi strateegia suunas. Teeme ettepaneku, et sensibiliseerimise algus konkreetses BD alatüübis võib ennustada Li terapeutilist efektiivsust. See mudel võib aidata BD-s järeldada, millised molekulaarsed mehhanismid on Liti terapeutilise efektiivsuse seisukohast olulised.

Cistanche on väga hea neuroprotektiivse toimega

SISSEJUHATUS

Liitium (Li plus) on endiselt "kuldstandard" farmakoloogiline aine nii I kui ka II tüüpi bipolaarsete häirete (BD) ägenemiste ravimisel ja ennetamisel. Samuti on see tõhus suitsidaalse käitumise ennetamisel raske depressiooni ajal. Vaatamata selle tugevale efektiivsusele manustati Li plusi viimastel aastatel üha vähem toksilisuse tõttu ja vajaduse tõttu jälgida seerumikontsentratsioone, et rangelt säilitada ohutud terapeutilised annused [1–5]. Siiski on välja töötatud alternatiivsed meetodid väikeste, kuid tõhusate terapeutiliste Li pluss annuste manustamiseks [6]. Lisaks oma tõhususele psühhiaatriliste häirete sümptomite ravimisel ja ennetamisel, toodab Li plusneuroprotektiivnemõju paljudele neuronite populatsioonidele, mis on seotud nii käitumuslike kui ka motoorsete vooluringidega.

Tegelikult arutletakse üha rohkemate tõendite üle, mis näitavad Li pluss efektiivsustneurodegeneratiivnehäired, mis viitavad ühistele rakusisestele mehhanismidele, mis esinevad erinevates neuronaalsetes populatsioonides. See on Alzheimeri tõve (AD), amüotroofse lateraalskleroosi/frontotemporaalse dementsuse (ALS/FTD) ja Parkinsoni tõve (PD) juhtum [4, 7].

Nende mehhanismide tundmine võib tuua valgust erinevate psühhiaatriliste ja neuroloogiliste häirete patogeneesile ja neuropatoloogiale. Li plusi molekulaarsed toimemehhanismid hõlmavad klassikalisi farmakoloogilisi sihtmärke, nagu rakupinna retseptorid või neurotransmitterite, sekundaarsete sõnumisüsteemide, ensüümide kaskaadid ja transkriptsioonifaktorid [1, 8].

Siin antakse ülevaade terapeutilise c/neuroprotektiivneLi plusi mõju erinevatele neuropsühhiaatrilistele häiretele, et tuua esile ühised molekulaarsed mehhanismid, mille kaudu Li plus avaldab oma meeleolu stabiliseerivat toimet ja mil määral see kattubneuroprotektsioonerinevates ajuahelates. Tegelikult võivad sarnased rakumuutused, sõltuvalt sellest, millised ahelad toimuvad, langeda kas psühhiaatrilistesse ja/või neuroloogilistesse valdkondadesse.

LI plusi Molekulaarmehhanismide ÜLDINE ÜLEVAADE

Mõned Li plusi mõjud on seotud füüsikalis-keemilise pöörduva konkurentsiga magneesiumiooniga (Mg2 pluss) spetsiifilistes katalüütilistes valgu domeenides, mis on seotud substraadi fosforüülimisega. Tõendid näitavad Li plusi võimet inhibeerida Mg2 plussist sõltuvaid ensüüme, tõrjudes Mg2 plusi oma seondumiskohtadest välja, vähendades seeläbi ensüümi stabiilsust ja aktiivsust [9]. Seega sõltuvad Li plusi farmakoloogilised toimed enamasti vastastikusest Li pluss/Mg2 plusssuhtest [10]. Need toimemehhanismid täiendavad Li plusi [11] mitmekülgset farmakoloogiat ja selle mitmeid sihtmärke.

Li plus ja Mg2 plus seondumiskonkurents substraadi ensüümi saitidel moduleerib mitmete ensüümide aktiivsust rakusisestel radadel, mis on seotud biokeemiliste mõjudega, mis on olulised nii neuropsühhiaatriliste kui ka neuropsühhiaatrilisteneurodegeneratiivnekorratused. Nende hulka kuuluvad inositoolmonofosfataas (IMPaas), Akt/ -arrestiin-2 ja glükogeeni süntaasi kinaas-3 (GSK-3). Seal on

Joonis 1 Liitiumi peenmolekulaarsete mehhanismide üksikasjalik joonis konkreetsetel raku sihtmärkidel. Liitium inhibeerib PI tsüklit, mis aktiveerub pärast G-seotud neurotransmitteri retseptorite (GPCR) stimuleerimist. PLC vahendab fosfatidüülinositool 4, 5-bisfosfaadi (PIP2) hüdrolüüsi sekundaarseks sõnumitoojaks diatsüülglütserooliks (DAG) ja inositooltrifosfaadiks (IP3), mis omakorda aktiveerivad allavoolu signaaliülekandeteid, sealhulgas proteiinkinaas C (PKC) ja IP3. retseptor (IP3R)/ER stress/voldimata valgu vastus (UPR). Üksikasjalikult inhibeerib liitium (a) inositooli (I), samuti IMPaasi ja IPPaasi (b) tagasihaaret, mille tulemuseks on IP3 üldine ammendumine (c). Sel viisil hoiab liitium ära autofagia kahjustuse ja apoptoosi, mis on seotud IP3R-ga seotud ER stressiga, massilise Ca2 pluss vabanemise ER-st, ebanormaalset UPR-i, samuti valesti volditud / lahtivolditud valkude ja kahjustatud mitokondrite kogunemist (d). Ebanormaalne UPR koosneb näiteks TRAF / JNK ja XBP1 ülesreguleerimisest, mis soodustab apoptootilisi sündmusi, kahjustades samal ajal autofagiat. Samal ajal inhibeerib liitium PKC ja GSK3 (e) inhibeerimise kaudu potentsiaalselt kahjulikke mõjusid, mis vallandatakse nendest radadest allavoolu. Nende hulka kuuluvad (f) oksüdatiivne stress, mis on tingitud kahjustatud mitokondritest lekkivate reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) akumuleerumisest ja tuumafaktoriga erütroid 2 (NFE2) seotud faktori 2 (NRF2) allareguleerimine, mis lisaks antioksüdantsele toimele on samuti seotud mitofagia ja mitokondriaalne genees; g) neurotroofsete transkriptsioonide kahjustus,neuroprotektiivneja antioksüdantgeenid, nagu BDNF, VEFG, Bcl-2 ja NRF2, mille taastab liitium nii GSK3 inhibeerimise kui ka GPCR-idest allavoolu paigutatud CREB transkriptsioonifaktori aktiveerimise kaudu; (h) põletikueelsete tsütokiinide tootmine, mis on aluseks aktiveeritud B-rakkude (NF-k) raja STAT/interferoon-gamma (INF)/tuumafaktori kappa-kergeahela võimendaja aktiveerimisele; ja (i) hüperfosforüülitud tau akumuleerumine, mis on seotud tsütoskeleti muutuste ja autofagia kahjustusega.

two closely related forms of GSK-3 are termed alpha (GSK-3α) and beta (GSK-3β), which are equivalently inhibited by Li+ [12]. Li+ inhibits GSK-3 by competing with Mg2+ for an essential binding site [13]. In addition to Mg2+ competition, Li+ inhibits GSK-3β activity by increasing its phosphorylation [14]. Li+ also decreases GSK-3β levels by inhibiting its transcription [15]. It is worth noting that, of all the kinases, GSK-3 influences the largest number of substrates [16]. Thus, Li+ has been estimated to act at several hundreds of GSK3-dependent substrates through the modulation of a number of GSK-3-dependent pathways. Since Li+ affects other Mg2+-dependent proteins, the occurrence of >Hinnanguliselt on 3000 inimese valku, mida Li pluss võib mõjutada [17]. See võime toimida paljudele molekulidele, millest igaühel on funktsionaalne tähtsus, muudab Li pluss võimsaks farmakoloogiliseks aineks ja väärtuslikuks vahendiks kliinilistes ja prekliinilistes uuringutes.

Viimaste aastakümnete jooksul on esitatud tõendeid, mis näitavad, et Li plus inhibeerib mitmeid fosfataase, toimides mittekonkureeriva ja mittekonkureeriva inhibiitorina. Kuigi Li pluss-indutseeritud fosfataasi inhibeerimise mehhanismid pole veel täielikult avalikustatud [18, 19], on hiljuti välja pakutud IMPaasi ja inositoolpolüfosfaat-1- fosfataasi (IPPaasi) mittekonkureeriv inhibeerimine [19, 20]. IMPaasi ja IPPaasi inhibeerimine vähendab märkimisväärselt inositooltrifosfaadi (IP3) taset, mis omakorda moduleerib paljusid intratsellulaarseid radu, mis teadaolevalt on olulised nii neuropsühhiaatriliste kui ka degeneratiivsete häirete, näiteks autofagia puhul [1].

Mitmed neurotransmitterid, sealhulgas dopamiin (DA), norepinefriin ja serotoniin, toimivad G-valguga seotud retseptorite kaudu. Seega võib Li plusi mõju inositooli tsüklile väljenduda retseptori aktiivsuse muutumises pärast monoamiini stimuleerimist, mis omakorda võib nõrgendada neurotransmitteri efektiivsust, kutsudes seega esile sünaptilise stabiliseerumise [10].

Tähelepanuväärselt stimuleerib Li plus ka geeniekspressiooni, sealhulgas ajust pärinevat neurotroofset faktorit (BDNF) ja veresoonte endoteeli

kasvufaktor (VEGF). On teatatud, et BDNF-i madal tase depressiivsete ja maniakaalsete faaside ajal bipolaarsetel patsientidel [21] on raviga Li pluss pöördunud. Kooskõlas sellega on Li plus ja BDNF plasmatasemed omavahel seotud [22]. Li plus reguleerib ka põletikulisi protsesse, vähendades põletikku soodustavat reaktsiooni. Üksikasjalikult vähendab see lipopolüsahhariididest põhjustatud põletikku gliiarakkudes [23] ja vähendab interleukiini -1 beeta ja kasvaja nekroosifaktori alfa tootmist. Li plusi võime põletikku moduleerida on selle farmakoloogilise toime seisukohast oluline, kuna põletikulised protsessid mängivad olulist rolli niineurodegeneratsioonja meeleoluhäired [24, 25].

Li plus sihib voltimata valguvastuse (UPR) seotud sündmusi, nagu endoplasmaatilise retikulumi (ER) stress, eksitotoksilisus ja autofagia düsfunktsioon kas sünapsides või rakukehades. Eeldatavasti kutsub see esile neuroplastilisuse, mis mõjutab käitumist ja motoorset aktiivsust kattuvate mehhanismide kaudu erinevates ajupiirkondades (joonis 1).

UPR aktiveerimine kutsub esile autofagia [26, 27], mis neutraliseerib ER stressi valguagregaatide ja organellide, sealhulgas kahjustatud mitokondrite, tuumamembraani ja ER lagunemise kaudu. Veelgi enam, Li plus päästab autofagia ebaõnnestumise, millest sageli teatatakseneurodegeneratiivnehäired, sealhulgas PD, AD, tauopaatiad, ALS ja Huntingtoni tõbi [7, 12, 25, 28–42]. Sarnaselt teatatakse sageli, et autofagia on mitmete psühhiaatriliste häirete korral reguleerimata.

Autofagia on fülogeneetiliselt konserveerunud eukarüootsete rakkude puhastamise süsteem, mis mängib raku homöostaasis olulist rolli [36]. Seda eristatakse makro-autofagiaks, mikro-autofagiaks ja chaperone-vahendatud autofagiaks, mis kõik soodustavad lüsosoomist sõltuvat substraadi lagunemist [37]. Autofagiat saab esile kutsuda mitmete kaskaadide abil, mille hulgas on oluline roll sellel, mida kontrollib rapamütsiini kompleks1 (mTORC1) imetaja sihtmärk. MTOR kompleks esindab fosfoinositiidi-3 kinaasi/fosfataasi ja tensiini homoloogi/Akt raja allavoolu substraati.

5'AMP-aktiveeritud proteiinkinaasi aktiveerimine ja GSK3- [8, 41] inhibeerimine on teised hästi tuntud teed, mis kontrollivad autofagia initsiatsiooni.

Lisaks oksüdeeritud/valesti volditud valkude ja kahjustatud organellide lagundamisele moduleerib autofagia raku võtmefunktsioone alates neuraaltoru ja sünapsi arengust kuni neurotransmitterite vabanemiseni ja sünaptilise plastilisuseni, samuti neuropõletikku ja immuunsust [4, 43].

Kuigi Li plus inhibeerib GSK-3, mis vähendab autofagiat mTOR-i aktiveerimise kaudu, seisneb Li pluss valdav toime mTOR-ist sõltumatus autofagia aktivatsioonis, kuna Li plus inhibeerib tugevalt IMPaasi [7, 44]. Kooskõlas sellega on inositooli ammendumisel meeleolu stabiliseeriv toime [1, 42], samas kui tauopaatiate korral võib Li plus mängida kahekordset kaitserolli, inhibeerides GSK-3 [45], tekitades tugeva autofagiast sõltumatu.neuroprotektiivnemõjude ja tau akumulatsiooni vastu autofagia aktiveerimise kaudu ([46], joonis 1).

Eeldatakse, et autofagia aktiveerimine puhastab kahjustatud mitokondrid (mitofagia) ja samaaegse mitokondriaalse geneesi suurenemisega kiirendab see mitokondriaalset käivet, mis parandab mitokondriaalset funktsiooni. Li pluss-indutseeritud mitokondrid ja mitofagia esinevad nii endoteelirakkudes [47] kui ka konkreetselt erinevates neuronitüüpides [27, 34].

Selline mõju, mis on ilmselgelt üliolulineneurodegeneratsioon, kehtib ka meeleoluhäirete kohta, kuna bipolaarsetel patsientidel on teatatud mitokondriaalsest düsfunktsioonist [48, 49].

Seega, isegi kui arvestada tugevat terapeutilist toimet meeleoluhäiretele, on autofagia oma antimaniakaalses ja antidepressandi toimes kesksel kohal. See ei ole üllatav, kui arvestada, et paljudel autofaagiat esile kutsuvatel ravimitel, mis on märgistatud teiste terapeutiliste näidustustega, on meeleolu stabiliseeriv toime (st valproaat, rapamütsiin, [46]). Sarnaselt võib erinevate psühhotroopsete ravimite spetsiifiline toime meeleoluhäiretele olla osaliselt seotud autofaagiat esile kutsuva toimega [50–52].

LIITIUM INNEURODEGERATIIVNEJA PSÜHIAATRILINE

cistanche tubolosa eelised: kaitsta neuroneid

HÄIRED

Neurodegeneratiivnehäired: AD ja PD ning ALS/FTD

Üha suurem hulk tõendeid viitab selleleneuroprotektiivneLi plusi mõjud. BD-ga isikutel, kellele manustati pikaajalist Li pluss, on väiksem risk dementsuse, sealhulgas AD tekkeks [53, 54]. Metaanalüüsi uuring [55] näitab, et ravi Li pluss vähendab märkimisväärselt kognitiivset langust võrreldes platseeboga, mis näitab, et Li plus võib olla kasulik kognitiivsete funktsioonide edendamisel.

kerge kognitiivse kahjustusega (MCI) ja AD-ga isikutel.

Li plus võib AD tekke ja progresseerumisega seotud biokeemilistes kaskaadides toimida mitmel etapil (joonis 1). Näiteks võib GSK-3 inhibeerimine neutraliseerida patoloogilist suurenenud ensüümi aktiivsust, mis esineb MCI- ja AD-ga patsientidel [56]. GSK-3 osaleb amüloidogeneesis ja tau fosforüülimises, mida prekliinilisel tasemel inhibeerib Li pluss manustamine [57]. Jällegi võib Li pluss-indutseeritud autofagia neutraliseerida autofagia supressiooni, mida on oodata AD-patsientidel mTOR-i aktiivsuse järkjärgulise suurenemise tõttu haiguse käigus [35, 58]. Lisaks soodustab Li plus neurotroofsete tegurite sünteesi ja vabanemist, eriti BDNF ja VEGF, mille suurenenud kättesaadavus kaitseb neuroneid neurotoksiliste solvangute eest, stimuleerib hipokampuse neurogeneesi ja suurendab sünaptilist plastilisust [2]. Tõepoolest, teatati, et BDNF-i polümorfismid vähendavad A-ga seotud kognitiivset langust prekliinilises AD-s [59] ja BDNF vähendab A-d ajus [60]. Lühike poolestusaeg ja võimetus läbida hematoentsefaalbarjääri kahjustavad aga BDNF-i terapeutilist potentsiaali [61].

Sellise piirangu ületavad väikesed molekulid, nagu BDNF-i mimeetilised ühendid, mis on võimelised kaitsma primaarseid neuroneid A-indutseeritud toksilisuse eest ja soodustama sünaptogeneesi [62]. Lisaks on Li plus võimeline tõhusalt aktiveerima molekulaarset rada, suurendades BDNF sünteesi [10] Väärib märkimist, et loommudelid mängivad AD-uuringutes võtmerolli, soodustades ka kliinilisi uuringuid patsientidel, et hinnata Li plusi efektiivsust kontrastsete A- ja tau-patoloogiate korral. 63].

ALS on motoorsete neuronite haigus, mis kuulub neuroloogiliste häirete rühma, mis mõjutavad selektiivselt motoorseid neuroneid, mis kontrollivad keha vabatahtlikke lihaseid. ALS-i võib klassifitseerida perekondlikuks või juhuslikuks, olenevalt sellest, kas haigus on perekonnas esinenud või mitte. Kuigi perekondliku määratluse osas puudub üksmeel, peetakse haigust põhjustajaks mitmeid geene.

Viimase kahe aastakümne jooksul teatati Li plusi motoorsete sümptomite paranemisest. Seega osutus kliinilises uuringus 15-kuuline ravi Li plussiga ohutuks ja märkimisväärselt seotud haiguse aeglasema progresseerumise ja surmaga [28]. G93A hiiremudelis näidati olulist neuroprotektsiooni, millega kaasnes haiguse alguse hilinemine ja eluea pikenemine [28]. Tuleb märkida, et on välja töötatud mitu ALS-i geneetilist hiiremudelit [64]. Kuigi need on prekliinilistes uuringutes tohutult kasulikud, esindavad need osaliselt patoloogiat ja liitiumi efektiivsus nendes mudelites väärib edasist uurimist [65].

Li plusi päevased annused, mille tulemuseks on plasmatasemed vahemikus {{0}},4 kuni 0,8 mM, aeglustavad haiguse progresseerumist väikesel ALS-i patsientide rühmal [28]. Seda kinnitati veel kihilises uuringus ALS-i patsientidel, kes kandsid UNC13A varianti, kus Li pluss kahekordistab ellujäämisaega [29], samas kui heterogeenses ALS-i populatsioonis on Li plusi kaitsvad toimed vaieldavad. Seega on selge, kuidas Li plus mõjutab mitut sihtmärki, mis kõik tõenäoliselt aitavad kaasa ALS-i paranemisele, näiteks autofagia, mis hõlmab Li pluss inhibeerivat toimet GSK- 3 ja IP3 ringlust või gliiarakkude aktivatsiooni pärssimist. seljaajus [4].

Li plus indutseerib autofagiat, et neutraliseerida ER stressi ja muutunud UPR-i ning päästab nii ALS/FTD kui ka BD korral esineva autofagia ebaõnnestumise [7, 28, 34, 35, 49, 66–72]. Tähelepanuväärne on see, et UPR-markerid (p-eIF2a, GRP78, GRP94, XBP1 ja CHOP) ennustavad bipolaarsetel patsientidel Li pluss reageerimisvõimet [70].

Li plussile reageerivad psühhiaatrilised häired, nagu BD, depressioon ja ärevus, võivad sageli eelneda ALS-ile/FTD-le ning psühhiaatriliste häiretega patsientidel, kes saavad regulaarset Li plussravi, on ALS-i ja dementsuse levimus väiksem [73].

Need tõendid näitavad seda veel kordneurodegeneratiivnehaigustel ja afektiivsetel häiretel võivad olla ühised närvimehhanismid, milles Li plus toimib terapeutilisena, mis viitab tugevalt sellele, et need mehhanismid on etioloogias üliolulised.

Li plusi efektiivsust PD-s on vähe uuritud ja tulemused näitavad, et see väärib olulisi kliinilisi uuringuid, et teha kindlaks paljutõotav neuroprotektsioon, nagu soovitavad eksperimentaalsed mudelid.

Parkiini mutantse transgeense hiire puhul hoiavad Li pluss väikesed annused ära motoorseid häireid, samuti dopamiinergilist striataalset degeneratsiooni, parkinist põhjustatud striataalset astroglioosi ja mikrogliia aktivatsiooni. Need tulemused kinnitavad veelgi Li plusi kui potentsiaalset PD ravi [74]. Esmapilgul võib see tunduda veider, kuna Li plus, takistades DA tekitatud sensibiliseerimist [75], nõrgendab eeldatavasti pikaajalise L-DOPA vastuse efektiivsust, mis on L-DOPA sümptomaatilise toime oluline osa. Seega võib Li plusi asümptomaatiline häire PD-ga varjata Li plusi poolt tekitatud haigust modifitseerivat toimet, mis toimib autofagiast sõltuvatel käimasolevatel degeneratiivsetel etappidel [7, 69].

Alfa-sünukleiin, autofagia peamine substraat, akumuleerub Lewy kehadesse, mida leidub enamasti substantia nigra pars compacta säästetud dopamiinergilistes neuronites [76], aga ka nigraalsetes neuronite populatsioonides [77].

Lisaks reprodutseerib Atg7 geneetiline ablatsioon konkreetselt DA neuronites täielikult PD patoloogiat, sealhulgas alfa-sünukleiiniga värvitud Lewy kehade moodustumist. Esitatud on tõendeid, mis viitavad autofagia võtmerollile DA-ga seotud häiretes [78] ja Li plussile kui potentsiaalsele PD ravile [4].

Psühhiaatrilised häired: BD, suur depressiivne häire (MDD) ja skisofreenia

Li plus on järjekindlalt teatatud olevat tõhus enesetapuriski vähendamisel nii unipolaarsetel kui ka bipolaarsetel patsientidel [83], toimides tõenäoliselt GABA-le [67], et moduleerida agressiooni ja impulsiivsust [84–86] autofagia kaudu [87]. .

Li plus ei ole skisofreenia korral efektiivne, nagu on dokumenteeritud viimaste aastakümnete kirjanduses (ülevaate saamiseks vt [86]). Kuigi Li plus’i manustatakse koos spetsiifiliste antipsühhootikumidega, et leevendada mõningaid kõrvaltoimeid, ei tähenda see Li plus’i mingit tõhusust skisofreenia ravis [88, 89]. See võib tunduda ootamatu, kuna skisofreenial ja BD-l on mõned funktsionaalsed ja sümptomaatilised tunnused. Tõepoolest, see lahknevus ravis kinnitab seda, mida algselt osutas Emil Kraepelin, kes 1899. aastal eristas "dementia praecoxi" (edaspidi skisofreenia) "maniakaaldepressiivsest", "maniakaaldepressiivsest hullumeelsusest" ja maniakaal-depressiivsest häirest, mida tänapäeval nimetatakse BD-ks. . Vaatamata mõningatele vastuolulistele hüpoteesidele säilib selline vahe praegu [90].

Me ei soovi sellise nosograafilise probleemiga tegeleda; pigem tahame rõhutada, kuidas Li plusi lahknev mõju nendes häiretes võib sõltuda skisofreenia korral erinevatest molekulaarsetest mehhanismidest, võrreldes BD-dega, tänu erinevatele molekulaarsetele sihtmärkidele.

See on ülioluline punkt, kuna skisofreenial ja BD-l on teatud käitumismuutused ja neurotransmitterite muutused (nt DA ja glutamaat). Lisaks on näidatud nende häirete geneetilised korrelatsioonid ja ühised geenid [91–93].

Need sarnasused viitavad sellele, et nendel häiretel on nende molekulaarsetes mehhanismides kattuvad etapid. Lihtne tõsiasi, et Li plus on skisofreenia korral halvasti või mitteefektiivne, sunnib aga uurima, millised Li plussist sõltuvad või Li plussist sõltumatud molekulaarsed rajad eksisteerivad BD-des võrreldes skisofreeniaga [94, 95].

Miks siis Li plus on efektiivne BD ja skisofreenia korral halva efektiivsusega? Arutleme sellise erinevuse üle, tuues välja BD rattasõidu olemuse erinevalt progresseeruvast skisofreeniast.

Oluline on märkida, et sensibiliseerimise nähtusega seotud molekulaarsed rajad on skisofreenia, BD, samuti kuritarvitatud psühhostimulantide psühhotogeense toime puhul üliolulised. Tegelikult võib BD tsükliline iseloom olla võtmetähtsusega sensibiliseerimise spetsiifilises mustris, mis sellise häire korral areneb, vastandina progresseeruvale kulgemisele, mis muidu toimub skisofreenia korral.

Li plus on efektiivne psühhostimulandist põhjustatud sensibiliseerimise pärssimisel või edasilükkamisel [96], toimides mõningatele levinud mehhanismidele, mida jagavad ka skisofreenia ja BD.

Kuigi mõlemal häirel on ühised sensibiliseerimismehhanismid, on ainult BD tundlik Li plusi suhtes, mis jääb seletust otsima.

Soovitame, et sensibiliseerimisprotsess eksisteerib mõlema häire korral, kuigi sellise sensibiliseerimise ajaline kulg erineb, mis selgitab sarnase farmakoloogilise manipuleerimise erinevaid tulemusi.

Sensibiliseerimine on protsess, mille käigus korduv vahelduv kokkupuude teatud stiimulitega, nagu stress, trauma või psühhostimulandid, viib järgneva kokkupuute korral käitumuslike reaktsioonide paranemiseni [97–99].

Käitumusliku sensibiliseerimise olemasolu BD-ga patsientidel on väidetavalt selgitanud retsidiivide ja käitumusliku düsfunktsiooni progresseerumist [97, 100].

Psühhiaatriliste häirete korral toimuvas sensibiliseerimisprotsessis toimivate molekulaarsete mehhanismide uurimisel on oluline psühhostimulantide mõju, mida jagavad skisofreenia ja BD. Tegelikult võivad psühhostimulantide kroonilise kuritarvitamise korral ilmneda psühhootilised või maniakaalsed sümptomid, mis annavad veelgi tunnistust nendes häiretes toimivate molekulaarsete mehhanismide juhuslikust kattumisest.

Seetõttu keskendume siin psühhostimulantide mõjule uimastite kuritarvitamise ja psühhootilise arengu aluseks olevatele neuraalsetele kohanemistele, et tõsta sensibiliseerimisprotsessi kaudu esile, millised tunnused on skisofreenia ja BD vahel jagatud või mitte.

Li plus, dopamiiniga seotud sensibiliseerimine ja rakkude puhastamise süsteemid

Amfetamiini (AMPH) korduv manustamine kutsub esile käitumusliku sensibiliseerimise, paljastades sobiva maniakaalse prekliinilise mudeli [101–103]. Psühhostimuleeriva psühholoogilise stressi suhtes sensibiliseerimise translatsioonilist kehtivust [97, 104–106] toetab ka nende neuraalsete mõjude kattumine, eriti dopamiinergilisele ülekandele. See võib ka selgitada, miks AMPH kutsub esile maniakaalseid sümptomeid nii tervetel vabatahtlikel kui ka BD-ga patsientidel [107].

Krooniline kokaiin prekliinilises mudelis põhjustab käitumuslikku sensibilisatsiooni ja vähendab -kateniini taset prefrontaalses ajukoores, amügdalas ja dorsaalses juttkehas. Vastavalt sellele on GSK{1}} aktiivsuse tase neis piirkondades suurenenud [108]. Li plus-ravi päästab kateniini taseme ja blokeerib kokaiinist põhjustatud sensibilisatsiooni [108]. Need tulemused on kooskõlas Li pluss-indutseeritud GSK-3 inhibeerimisega ja järgneva -kateniini taseme tõusuga. Kuid kontrastsed tulemused näitavad suurenenud -kateniini taset nucleus accumbensis, mis on paralleelne kokaiini sensibiliseerimise ekspressiooniga, mõlemad nähtused päästeti Li pluss manustamisel [109, 110], mis loob stsenaariumi, kus Li pluss mõju näib vastuoluline.

Nende erinevuste ja närvivõrkude rolli selgitamiseks on pooldatud neurotransmitterite võimalikku kaasamist, milles ajupiirkondade vastastikused mõjud võivad neid erinevalt mõjutada [109].

Metamfetamiin (METH), nagu ka teised psühhostimulandid, tekitavad tavaliselt psühhoose, mille positiivsed sümptomid on sarnased skisofreenia sümptomitega. Sellise mõju tõttu peetakse METH kasutamist/kuritarvitamist tavaliselt skisofreenia eksperimentaalseks mudeliks. Kõrge presünaptiline DA süntees ja vabanemine on skisofreeniale iseloomulikud [111–113]; samuti sõltuvad METH psühhostimuleerivad toimed suurenenud DA sünteesist ja massilisest DA vabanemisest limbilises ja dorsaalses striataalses piirkonnas, samuti postsünaptiliste DA retseptorite (DAR), peamiselt D1 alatüübi (D1R) ebanormaalsest stimulatsioonist [114, 115]. Teisest küljest on skisofreeniahaiged ülitundlikud ja reageerivad ülemääraselt AMPH-dele [98, 111]. METH düsreguleerib mitmeid skisofreenia vastuvõtlikkuse geene, nagu DISC1, NRG1 / ErbB4 ja CRMP2, mis teadaolevalt osalevad presünaptilise DA vabanemise või postsünaptiliste D1R-ga seotud kaskaadide reguleerimises. Tähelepanuväärne on see, et need kõik lähenevad mTOR-i signaalidele, seega aktiveerib D1R-de ebanormaalne stimulatsioon oluliselt mTOR-i, mis pärsib autofagia masinavärki [116]. See viitab sellele, et muutunud mTOR ja kahjustatud autofagia rajad kujutavad endast ühist sõlmpunkti

psühhostimulantidest põhjustatud neuroplastilisus ja skisofreenia. METH kahjustab ubikvitiini-proteasoomi süsteemi (UPS) aktiivsust,

mis sõltub suuresti DA-st [117–122]. Proteasoom

Joonis 2 Liitium, amfetamiiniga seotud sensibiliseerimine ja rakkude puhastamise süsteemid. Liitium inhibeerib IMPaasi ja IPPaasi, aga ka PKC ja GSK3, mis käivitatakse dopamiini GPCR-idest allavoolu. Selle tulemuseks on vähenenud tootmine ja fosfo-tau / valesti volditud valkude tootmine ning rakupuhastussüsteemide päästmine, mida kahjustab D1 DA retseptoritest allavoolu paigutatud mTOR hüperaktivatsioon ja/või ebanormaalsed fosfo-tau kogused. Samal ajal lahutab liitium GSK{8}}aktiveerivad valgud -ARR ja PP2A kompleksist, mille nad GPCR-ide/AKT-ga moodustavad, suunates need samal ajal rakkude puhastamise süsteemide poolt lagunemisele. Sel viisil reguleerib liitium dopamiini tasakaalustamatust, mis ilmneb pärast psühhostimulandi sissevõtmist/manustamist, ning GPCR-ide ja nendega seotud allavoolu signaaliradade ebanormaalne aktiveerimine reguleerib DA presünaptilist vabanemist ning retseptoreid ja postsünaptilisi DAR-e. DAD2 retseptori alatüübi (D2R) aktiveerimine aitab kaasa DA-st sõltuvate METH-indutseeritud käitumismuutuste ekspressioonile ka signaalikompleksi kaudu, mis koosneb -arrestiin 2-st (-arr2), AKT-st ja proteiinfosfataasist-2A (PP2A) , mis Li pluss on GSK-3 otsene inhibiitor ja pärsib ka GSK-3 aktiivsust rakus kaudse mehhanismi kaudu, mis hõlmab Akt aktiveerimist. Li plusi võime häirida -arr2-vahendatud Akt/GSK- 3 signaalimist aitab pärssida täiustatud DA ülekande käitumuslikke mõjusid (joonis 2, [123–127]).

D2R-id aktiveerivad signaalikompleksi, mis koosneb -arr2-st, Akt-st ja PP2A-st, mis aktiveerib GSK-3 [123–126, 128, 129] ja soodustab METH poolt indutseeritud DA-sõltuvaid käitumismuutusi. Li pluss antagoniseerib DA-ga seotud käitumuslikku sensibiliseerimist GSK-3 inhibeerimise kaudu (joonis 2, [123–127]). Kõik GSK3 aktiveeriva kompleksi komponendid, sealhulgas -arr2, AKT ja PP2A, on UPS-i substraadid, mille inhibeerimine aktiveerib sarnaselt METH-ga ja DA-ga GSK-3, samas kui nendele tõenditele tuginedes soovitame, et sensibiliseerimise esinemine BD alatüübis võib olla oluline Li pluss terapeutilise tulemuse seisukohalt sama BD fenotüübi puhul. See võib võimaldada järeldada, millised molekulaarsed mehhanismid on seotud liitiumi terapeutilise toimega BD-s.

Li plus on BD1 puhul kurikuulsalt kõrge efektiivsusega võrreldes hüpomaania faasiga, mis iseloomustab II tüüpi häiret (BD2). Kuigi sellise BD1 ja BD2 eristamise kasulikkust ei jagata üksmeelselt [132], on see oluline element Li plusi toime mõistmiseks koos Li plusi nüri toimega BD depressiooni korral võrreldes maaniaga.

Tõendid Li pluss terapeutilise efektiivsuse kohta BD1 puhul näitavad selgelt, et selle toime on tihedalt seotud häire eripäraga, nimelt tsüklilisusega. Tegelikult on õigustatud järeldada, et faasis, mil mania järk-järgult tõuseb ("maania tõus"), mida väljendab käitumuslik fenotüüp, on Li plusil mingi suurem "afiinsus" [133] närvisündmuste suhtes, mis õhutavad "maaniat". tõusma."

Selle afiinsusega seotud tegureid tuleks otsida süsteemide "dünaamilises" olekus, kus hulk molekulaarseid masinaid oleks "põlenud" kuni tipuni. Tegelikult "areneb" sündroom järk-järgult maniakaalse faasi täieliku avaldumise suunas (joonis 3). Selle "dünaamilise" seisundi molekulaarsed tegurid on tõsine kandidaat, et paljastada, millised mehhanismid võimaldavad liitiumil olla BD1 selles faasis kõige tõhusam.

Nagu ülalpool kirjeldatud, juhivad sensibiliseerimist molekulaarsed rajad, mis on seotud DA ülekandega, millel on BD-s otsustav roll [134]. Aju DA "maania tõusu" faasis on dramaatiline ja tekitab sensibilisatsiooni, nagu näitavad selgelt käitumuslikud, neuraalsed ja farmakoloogilised tõendid ([134], ülevaatamiseks).

Oluline on see, et sensibiliseerimine kulgeb erinevate häirete korral erinevalt. Seega, nagu ilmneb ka käitumismuutustest, saavutatakse BD1-s mania haripunkt ajaliselt nädalate järjekorras. Psühhostimulandist põhjustatud sensibiliseerimine langeb sarnasesse (isegi lühemasse) ajalisesse aknasse. Skisofreenia korral areneb protsess, mida nimetatakse ka endogeenseks sensibiliseerimiseks [135], pikema perioodi jooksul.

cistanche phelypaes

Iga haiguse puhul saab progresseerumise ajal eristada kahte staadiumi: üks viib närvitegevuse muutumiseni kuni "haripunktini", samas kui teine ​​stabiliseerib modifitseeritud aktiivsuse püsiseisundi, kui tipp on möödas. Tegelikult taastub BD-s maniafaas kohanemise suunas, mis viib järgmise faasini (eutüümia või depressioon). Nendes kolmes haigusseisundis molekulaarsed mehhanismid enamasti kattuvad; kuid kuna need esinevad erineva aja jooksul, on neil tõenäoliselt erinevad ja spetsiifilised molekulaarsed rajad. Selline erinev progresseerumine võib seletada Li plusi tingimuslikku efektiivsust selle manustamise ajaakna alusel.

Mõelgem lühidalt sellele, et kui maniakaalne faas on möödas, on mõned "maania tõusuga" seotud molekulaarsed rajad kaasatud ka depressiooni faasi [126], et tasakaalustada sensibiliseerimise kohandusi pöördmehhanismide kaudu. See võib ületada vajaliku kohandamise, andes seega tulemuse, mis on maania "vastand". Võib oletada, et Li plusi toime nendele radadele antagoniseerib depressiivset meeleolu; Sellegipoolest ei ole bioloogiline substraat, millega Li plus seondub, piisavalt rikkalik, et võimaldada stohhastilist Li pluss sidumist lühikese aja jooksul piisavaks saada. See ei võimalda Li plusil oma farmakoloogilist aktiivsust täielikult väljendada. Seda seisukohta toetavad prekliinilised tõendid, mis näitavad, et AMPH ärajätmine pärast korduvat manustamist kutsub esile depressiivse käitumise [99, 136]. Siiski võib Li plus säilitada nüri depressiivse meeleolu, tasakaalustades motivatsioonisüsteemide aluseks olevaid närvimehhanisme, mida reguleerib DA ülekanne [106, 134, 137].

See käik toob meelde BD lugupeetud õpetlase Athanasios Koukopoulose lause: "Maania on tuli ja depressioon on selle tuhk" [138, 139]. See toob kaasa Li pluss toime olulise mõju kaalumise, nimelt võime pärast maaniafaasi möödumist (parandatud) säilitada funktsionaalne tasakaal, mis viib "stabiliseerumiseni".

Oluline on arvestada, et terapeutiline efektiivsus (kuigi märkimisväärsel protsendil patsientidest) on oluline BD1 puhul, paljudel psühhostimulantide sensibiliseerimise juhtudel, kuigi skisofreenia puhul see praktiliselt puudub, kui selle efektiivsus on kiire tsükli korral minimaalne. BD2.

Peamised sensibiliseerimise erinevused nende häirete vahel põhinevad muutunud biokeemia ajal ja intensiivsusel (raskusastmel), ravimite tundlikkusel ja häirival käitumisel. Selgeimad erinevused aja jooksul ilmnevad BD1 ja vahel

skisofreenia, samuti aeglaselt ja kiiresti tsüklilise BD1 vahel, samas kui kõige olulisem erinevus maniakaalse fenotüübi sümptomite intensiivsuses on BD1 ja BD2 või "segatud" seisundite vahel [140].

Oluline on see, et skisofreeniaga patsientidel täheldati DA ülekande olulist suurenemist pärast ägedat AMPH-nakkust võrreldes tervete kontrollsubjektidega. Need toimed ilmnesid patsientidel, kellel oli haigus alguses ja kes ei olnud kunagi varem neuroleptikumidega kokku puutunud, või patsientidel, kellel esines haiguse ägenemise episood, kuid mitte remissioonifaasis [111]. Need tõendid näitavad, et SK hüperaktiivsus esineb skisofreeniahaigel sümptomite alguses, retsidiivi faasis ja võib-olla ka prodromaalsel perioodil.

See viitab sellele, et märgatav Li pluss efektiivsus BD1-s on tingitud massilisest DA aktivatsioonist, järgnevast sensibiliseerimisest ja molekulaarsetest mehhanismidest, mis aktiveeruvad teiste häiretega võrreldes palju rohkem. DA ülekoormuse poolt aktiveeritud molekulaarsed substraadid võivad pakkuda Li-le pluss privilegeeritud "haakumist", mis tooks kaasa tõhusa regulatiivse tegevuse ja omakorda tõhusa ravi.

ARUTELU, PIIRANGUD JA JÄRELDUSED

Käesolevas käsikirjas keskendusime Li plusi terapeutilisele toimele, et tuua esile ühised toimemehhanismid erinevate neuropsühhiaatriliste häirete korral. Need mehhanismid annavad väärtuslikku teavet, mis aitab mõista häirete etioloogiat, millega nad on seotud, ja osutavad võimalikele terapeutilistele arengutele. Li plus moduleerib mitmeid biokeemilisi radu ajus, mis on seotud neuroplastilisuse ja neuroprotektsiooniga.

Li plussneuroprotektiivnetoime sõltub mitmete intratsellulaarsete radade moduleerimisest, mis on seotud ER stressi, mitokondriaalse funktsiooni, Ca2 pluss toksilisuse, UPR ja autofagiaga. Mõju autofagia masinatele on endiselt peamised molekulaarsed mehhanismid, mis selgitavad Li plusi kaitsvat toimetneurodegeneratiivnehaigused, mis näitab, kuidas Li plus kasutab sarnaseid molekulaarseid masinaid, et muuta erinevatesse valdkondadesse kuuluvate häirete kulgu.

Sellistel molekulaarsetel masinatel võib olla aneuroprotektiivneja neurotroofne toime AD ja muude degeneratiivsete dementsuste suhtes. Tegelikult on GSK{0}} aktiivsuse ülesreguleerimine, mida Li plus inhibeerib,

esineb AD.

Valesti volditud valkude autofagiast sõltuva käsitsemise ebaõnnestumine takistab nende rakus akumuleeruvate substraatide kliirensit. Seetõttu on selle aluseks ühine patogeneesneurodegeneratiivnehäired on seotud mTOR-i aktiveerimisest tingitud autofagia inhibeerimisega. Li-ga ja kaitsva toimega on seotud tavalised mehhanismidneurodegeneratiivneALS/FTD haigus, mida näitab kliinilistes ja prekliinilistes uuringutes viimase kahe aastakümne jooksul Li plus-ravi saanud motoorse funktsiooni märkimisväärne paranemine.

Li pluss omadus autofagia moduleerimiseks pakub potentsiaalseid terapeutilisi strateegiaid neuropsühhiaatriliste häirete raviks ja rõhutab autofagiat ühendavat ristteed,neurodegeneratiivnehäired ja meeleolu stabiliseerumine (maaniavastane aktiivsus). Tähelepanuväärne on see, et maania progresseerumisel esinevad molekulaarsed sündmused puudutavad neuroplastilisi mehhanisme, mis on seotud neurotransmissiooniga, samutineurodegeneratsioon.

Sensibiliseerimine on neuroplastiline protsess, mis on otsustava tähtsusega peamiste afektiivsete häirete patogeneesis, isegi väikesed erinevused sensibiliseerimisprotsessis nende häirete vahel võivad aidata tuvastada, miks mõned neist on tundlikud Li plus suhtes, mis on BD1 puhul. Psühhostimulantide sensibiliseerimine on ajendatud molekulaarsetest radadest, mis on seotud DA ülekandega ja viitab mitmele psühhopatoloogiaga seotud mehhanismile, millest enamik on samuti otsustava tähtsuseganeurodegeneratiivnehäired.

Li plus, nagu üldiselt tunnistatakse, on multifunktsionaalne jõud selles mõttes, et see mõjutab erinevaid molekulaarseid teid. BD1 maniakaalse faasi korral võivad paljud Li pluss toimimise teed ja erinevad mehhanismid moodustada multifunktsionaalse kompleksi, mis soodustab selle aktiivsust (joonis 1).

"Maania tõusu" ajal värbab sensibiliseerimine intratsellulaarsel tasemel mitmeid molekulaarseid radu, millele vastab sama arv substraate, mis seovad Li pluss.

cistanche kasu tervisele: Parkinsoni tõve vastu

Sensibiliseerimisprotsess areneb erinevate DAR-i alatüüpide, peamiselt D1, D2 ja D3, düsregulatsiooni kaudu presünaptilisel ja/või postsünaptilisel tasemel [126], sealhulgas DA transporteri kaasamisel. Tuleb meeles pidada, et kuigi mesoaccumbens ja striataalsed rajad on märkimisväärselt mõjutatud, on ajukoore struktuuridel, mis reguleerivad subkortikaalseid piirkondi integreeritud süsteemides, põhiline roll. Seega läbivad sensibiliseerimise tõttu mediaalse prefrontaalse ajukoore monoaminergilised süsteemid retseptori- või metaboolsed kohandused, mis ei ole paralleelsed subkortikaalsetes piirkondades toimuvatega [105, 106, 132, 141–143]. Seetõttu pakuvad molekulaarsed rajad, mis on seotud võrgusiseste muutustega, tõenäoliselt täiendavaid substraate Li pluss efektiivsuse jaoks.

Tähelepanuväärne on see, et Li plusi mõned ilmsed vastuolulised toimingud molekulaarsel ja/või süsteemi tasemel võivad olla tunnistajaks samaaegsele aktiivsusele nendes erinevates süsteemides või alamsüsteemides [14, 144].

Li plus'i ainulaadne terapeutiline efektiivsus maania korral võib põhineda ka iooni võimel toimida paljudele molekulaarsetele radadele ja teguritele, mis reguleerivad neurotransmissiooni [145], neuroplastilisust ja neuroprotektsiooni. Võib eeldada, et "maania tõusu" funktsionaalsed muutused toovad mängu molekulaarsed sündmused, millega Li plus kaasab, et neutraliseerida püsiseisundist eemaldumist (homöostaas). Tähelepanuväärne on see, et on näidatud, et Li plus tõmbab BD-ga patsientide aju neuronitest, mitte tervete isikute omadest [133], mis näitab ioonide "afiinsust" düsfunktsionaalsete närvimolekulaarsete substraatide suhtes. Seda afiinsust võivad moduleerida ka geneetilised tegurid, mis on ilmselgelt seotud individuaalsete erinevustega terapeutilises efektiivsuses. Kiirete tsüklihäirete korral välistavad kahe seisundi sümptomid lühikese aja jooksul tsüklilisuse, mis iseloomustab BD1 progresseerumist. On ahvatlev oletada, et Li plusi madalam efektiivsus nendes häiretes on tingitud tsüklilisuse puudumisest ja pikemast ajakulust ning intensiivsematest biokeemilistest muutustest. See on järsult vastuolus sellega, mis toimub BD1-s, ja see peaks takistama olulise substraadi haakimist Li plusiga selle tõhusa terapeutilise toime tõttu. Li plusi mitmesugused funktsioonid tõestavad selle erakordset farmakoloogilisust, mis võib aidata selgitada selle toimemehhanisme. Li plus tegevused võivad olla juhendiks mitme ravimi strateegia ja tõhusama terapeutilise lähenemisviisi täiustatud väljatöötamisel.

Meie vaade ei ole piiranguteta. Arvestasime paljude häiretega ühiseid molekulaarseid mehhanisme, rõhutades nende rollineurodegeneratsioonja neuroprotektsioon, käsitledes autofagia masinaid kui asjakohast mehhanismi närviregulatsiooni ja düsregulatsiooni jaoks mõlemasneurodegeneratiivneja psühhiaatrilised häired. Võimalik piirang seisneb sügava analüüsi puudumises selle kohta, kuidas kõik need mehhanismid viivadneurodegeneratsioon, erinevates neuronite populatsioonides erinevates ajupiirkondades. Tegelikult esineb järsk ajukoe muutus neurodegeneratiivsete häirete, aga ka skisofreenia ja BD korral [146].

cistanche tubolosa eelised: neuroprotektsioon

Teine piirang, mida on oma olemuselt analüüsitud eelmises tekstis, on mitmesuguste rakupopulatsioonide ulatusliku analüüsi puudumine, sealhulgas närvivõrkude, aga ka neuronite ja glia vahel [147, 148] Nende hulka kuulub spetsiifilistes ajupiirkondades paiknevate neuronite spetsiifiline analüüs. on osa keerulistest võrkudest, mille ühendused võivad soodustada või summutadaneurodegeneratiivneprotsessid [131] Selline mitmekülgse analüüsi puudumine võib olla ülioluline, kui viidatakse sensibiliseerimisprotsessile, mis on siin esitatud stsenaariumis kesksel kohal. Tegelikult keskendusime sihikindlalt ja võib-olla kallutatud viisil DA ülekande düsregulatsioonile, mis tõi kaasa erinevat tüüpi DAR-ide rõhutamise, mille muutmine võib põhjustada erinevaid mõjusid sõltuvalt sellest, kas need on presünaptilised või postsünaptilised. Lisaks saavad dopamiinergilised neuronid ühendusi mitmetelt neuronitelt vastastikustes DA kortikaalsetes-subkortikaalsetes võrkudes erinevate neurotransmitterite ja neuromodulaatoritega, mis omakorda võivad moduleerida neurodegeneratiivseid protsesse. Need on vaid näited, mis näitavad, kuidas mõista siin käsitletud protsesse; Asjakohaste translatsioonitulemuste saavutamiseks on inimestel ja prekliinilistel mudelitel vaja laiemat süsteemi vaatenurka.

Tõepoolest, pildistamise ja molekulaaranalüüsi meetodid võivad hõlbustada molekulaarsete ja neurokäitumuslike biomarkerite avastamist. Sellest vaatenurgast on Li plus erakordne vahend patogeensete mehhanismide mõistmiseks ja tõhusate ravimeetodite väljatöötamiseks.

Riskides näida liiga konservatiivsena, kinnitame Li plusi ainulaadsust nii raviainena kui ka neuroteaduse uuringute erakordse vahendina. See põhineb täpselt selle võimel edendada samal ajal neurotransmissiooni ja neuroprotektsiooni. Need omadused näitavad ka, et psühhiaatrilistel ja neuroloogilistel häiretel on ühised düsfunktsionaalsed molekulaarsed mehhanismid, mida saab võrdselt leevendada nii sümptomaatilise ravi kui ka haigust modifitseerivate sündmuste korral.