Mitokondrite sihtimine taimede sekundaarsete metaboliitide kaudu: paljutõotav strateegia Parkinsoni tõvega võitlemisel

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Abstraktne

Parkinsoni tõbihaigus(PD) on üks levinumaid ja kurnavamaidneurodegeneratiivnetingimustes ja on praegu tõusuteel. PD patogeneesi taga on mitu düsreguleeritud rada; kriitilised eesmärgid jäävad siiski ebaselgeks. Sellest tulenevalt on tungiv vajadus paljastada PD peamised düsreguleeritud teed. Valitsevad aruanded on rõhutanud mitokondriaalsete ja ristkõnelevate vahendajate tähtsust neuroloogiliste häirete, geneetiliste muutuste ja seotud PD tüsistuste korral. PD mitmed patofüsioloogilised mehhanismid, samuti tavapäraste neuroprotektiivsete ravimeetodite madal efektiivsus ja kõrvaltoimed põhjustavad vajadust leida uusi alternatiivseid aineid. Viimasel ajal on palju tähelepanu pööratud taimede sekundaarsete metaboliitide (nt flavonoidid / fenoolsed ühendid, alkaloidid ja terpenoidid) kasutamisele PD-ga seotud ilmingute moduleerimisel mitokondrite sihtimise teel. Selles reas on taimede sekundaarsed metaboliidid näidanud paljutõotavat potentsiaali mitokondriaalse apoptoosi ja reaktiivsete hapnikuliikide samaaegseks moduleerimiseks. Selle ülevaate eesmärk oli käsitleda mitokondreid ja mitut düsreguleeritud rada PD-s taimsete sekundaarsete metaboliitide poolt.

Märksõnad:neurodegeneratiivnehaigus;Parkinsoni tõbihaigus; sekundaarsed metaboliidid; fütokemikaalid; mitokondrid; signalisatsioonirada

cistanche bienfaits

1. Sissejuhatus

Inimesi on alati mõjutanud mitmesugused neuroloogilised tüsistused [1,2].Neurodegeneratiivnehaigused mõjutavad oluliselt kesk- ja perifeerset närvisüsteemi ning põhjustavad nii füüsiliste kui ka vaimsete funktsioonide kaotust [3,4]. Neurodegeneratsiooni taga on mitmed mehhanismid, sealhulgas neuronaalne põletik, oksüdatiivne stress, apoptoos, autofagia, mis põhjustavad rakusurma [1,3,5].

Arvestades mitmete düsreguleeritud radade kaasamist neurodegeneratiivsete haiguste patogeneesis, näib selliste häirete kriitiliste signaaliradade paljastamine sillutavat teed alternatiivsete ravimeetodite väljatöötamiseks. Seetõttu näivad mitokondritega seotud häired, samuti omavahel seotud oksüdatiivne stress ja reaktiivsed hapniku liigid (ROS) olevat tavalised neurodegeneratsiooniga seotud vahendajad [1,5]. Selles reas võib mitokondritega seotud signaaliradade sihtimine avada uusi teid võitlusesParkinsoni tõbihaigus(PD), isheemiline ajukahjustus (IBI), seljaajukahjustus (SCI), Alzheimeri tõbi (AD), Huntingtoni tõbi (HD), hulgiskleroos (MS) ja amüotroofne lateraalhaigus (ALS) [6–8].

Sajad Fakhri 1,†, Sadaf Abdian 2,†, Seyede Nazanin Zarneshan 2, Esra Küpeli Akkol 3, Mohammad Hosein Farzaei 1,* ja Eduardo Sobarzo-Sánchez 4,5,*

1 Pharmaceutical Sciences Research Center, Health Institute, Kermanshah University of Medical Sciences, Kermanshah 6734667149, Iraan;

2 Üliõpilaste uurimiskomisjon, Kermanshah University of Medical Sciences, Kermanshah 6734667149, Iraan; abdian.ph@gmail.com (SA);

3 Farmakognoosia osakond, Gazi ülikooli farmaatsiateaduskond, 06330 Ankara, Türgi;

4 Santiago de Compostela ülikooli farmaatsiateaduskonna orgaanilise keemia osakond, 15782 Santiago de Compostela, Hispaania

5 Instituto de Investigación y Postgrado, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Central de Chile, Santiago 8330507, Tšiili

Mitokondrid on eukarüootsete rakkude elutähtsad komponendid ja vastutavad rakuenergia tootmise eest [7, 8], eriti aktiivsemate rakkude eest kehas [9]. Mitokondrid varustavad seda energiat oksüdatiivsete fosforüülimismehhanismide kaudu seotud komplekside kaudu [10]. Lisaks energiatootmise ülesandele osalevad mitokondrid ka rakkude ellujäämise/surmaga seotud protseduurides, samuti ioonide ja rakumetallide tasakaalu hoidmises [5]. Neid erinevaid funktsioone mitokondrites täidavad koostiselemendid normaalsetes rakulise tasakaalu tingimustes [8]. Neuronaalsete düsfunktsionaalsuste korral kaob eelmainitud rakuline tasakaal ja häiritakse mitokondriaalset funktsiooni neuronaalsetes rakkudes [8,11]. Sellises neuronaalse kahjustuse olukorras kogevad mitokondrid ROS-i tootmise düsregulatsiooni ja tundlikkust oksüdatiivse stressi suhtes, mis põhjustab rakukahjustusi [12, 13]. Funktsionaalsed ja morfoloogilised muutused mitokondrites ja kõrvalekalded nende ensüümides põhjustavad närvikahjustusi ja järgnevaid neurodegeneratiivseid haigusi [8]. Seega on mitokondriaalne düsfunktsioon üks neurodegeneratiivsete haiguste põhjusi [5, 8, 12].

Cistancheonneuroprotektiivnemõjusid

Neurodegeneratiivsete haiguste korral mängivad mitokondrid kriitilist rolli närvirakkude energia ja stabiilsuse tagamisel, et vältida dopamiinergiliste neuronite hävimist PD-s. Lisaks on vaieldamatu ka mitokondriaalsete toksiinide roll. Näiteks 1- metüül-4-fenüül-1,2,3,6-tetrahüdropüridiin (MPTP) blokeeris kompleksi I aktiivsuse mitokondrites, suurendas ROS-i väljundit ja suurendas apoptogeensete valkude vabanemine, mis põhjustab lõplikult rakusurma [14,15]. Lisaks on mitokondritel tihe seos mitmete PD düsreguleeritud radadega.

Seega võib mitokondrite ja tihedate läbirääkimiste vahendajate samaaegne sihtimine sillutada teed PD vastu võitlemiseks. PD ja teiste NDD-de jaoks ei ole kindlat ravi, kuid seotud sümptomite kontrolli all hoidmiseks on kasutatud erinevaid strateegiaid, mõjutades düsreguleeritud mehhanisme [16]. Arvestades sünteetiliste ravimeetodite suuremat kõrvaltoimete taset ja väiksemat efektiivsust neuronaalsete tüsistuste vastu võitlemisel, on looduslikud tooted juhtinud tähelepanu uudsetele alternatiivsetele ravimeetoditele [17–19]. Järelikult on taimsed sekundaarsed metaboliidid väga olulised mitokondriaalsete häirete ja omavahel seotud põletikuliste / oksüdatiivsete radade moduleerimisel neuronaalsete häirete korral [8, 19]. Need sekundaarsed metaboliidid nõrgendavad samaaegselt mitokondriaalset funktsiooni mitme mehhanismi kaudu, sealhulgas mitokondriaalsete komplekside ja ROS-iga seotud radade pärssimine, apoptootiliste radade pärssimine ja sünukleiini valesti volditud agregaatide tootmise takistamine [20, 21].

Eelmises uuringus vaadeldi flavonoidide rolli mitokondrite suunamisel tsütokaitse poole [22]. Fosfoinositiidi 3-kinaaside (PI3K) / proteiinkinaasi B (Akt) ja tuumafaktoriga erütroidi -2-seotud faktori 2 (Nrf2) osalus on samuti esile tõstetud mitokondriaalse aktiivsuse moduleerimisel PD ajal [23,24]. Siiski on mitokondriaalse tegevuse moduleerimisel kasutusele võetud vähe potentsiaalseid alternatiivseid ravimeetodeid. See on esimene ülevaade taimede sekundaarsete metaboliitide poolt mitokondriaalsete radade sihtimisest ja patoloogiliste seisundite moduleerimisest PD-s.

2. Mitokondrid PD-s

PD on üks levinumaid neuroloogilisi haigusi, millel on spetsiifilised sümptomid, sealhulgas puhke treemor, jäikus ja bradükineesia [8, 25]. Inimeste keskmise vanuse tõstmisega oodatakse haigestunud patsientide arvu suurenemist [11,26]. PD haigestunute keskmine vanus on üle 50 aasta, kuid arvestades erinevate keskkonna- ja geneetiliste tegurite mõju, võib PD tekkida ka nooremas eas erinevate sümptomitega [26]. Sümptomiteks on bradükineesia halvenemine, tahtmatud liigutused, jäikus ja vaimsete häiretega seotud probleemid [3,26]. Kuigi neurodegeneratsiooni patogeneesis osalevad arvukad molekulaarsed mehhanismid, on dopamiini sünaptiline hävitamine ja mitokondriaalne düsfunktsioon olulised osalejad [8]. PD fundamentaalset neuropatoloogiat iseloomustab dopamiinergiliste neuronite järkjärguline ammendumine substantia nigra pars compacta (SNc), samuti Lewy kehade (LB) ja Lewy neuriitide (LN) olemasolu [26]. Need valgud pärinevad -sünukleiinist, mis on neuronaalsete rakkude presünaptiline valk, ja dopamiinergiliste neuronite hävitamisest [25], mis on seotud perekondliku ja vahelduva PD-ga. Oma funktsiooni täitmiseks peavad neuronid varustama mitokondrite poolt pakutavat energiat [8, 27]. Lisaks mängivad mitokondrid olulist rolli ka närvirakkude stabiilsuse säilitamisel. Seega, häirides mitokondritega seotud mehhanisme, saavad närvirakud kahju, millele järgneb neurodegeneratiivsete haiguste, eriti PD, esinemine [8, 12].

Täpsemalt, PD ajal põhjustab mitokondriaalse elektronide transpordiahela (ETC) ja komplekside I, II, III, IV, V düsregulatsioon raku energia muutusi, suurendab oksüdatiivset stressi, põhjustab mutatsioone mitokondri genoomis, põhjustab DNA deformatsioone ja muudab PD-ga seotud geene [28]. Mis puutub mitokondriaalsete komplekside rolli, siis viis ensümaatilist alamhulka osalevad mitokondrites elektronide migratsiooni kaudu oksüdatiivse fosforüülimise süsteemi energiatootmises. Komplekse nimetatakse kompleksiks I (ubikinooni oksidoreduktaas või NADH dehüdrogenaas), kompleksiks II (suktsinaatdehüdrogenaas), kompleksiks III (tsütokroom c-oksidoreduktaas või tsütokroom bc1), kompleksiks IV (tsütokroom c oksüdaas) ja kompleksiks V (ATP süntaas) [25]. ]. Mitokondritel on kolm ensüümikompleksi, mis toodavad erinevas koguses ROS-i [12]. Kompleks I ehk NADH CoQ reduktaas on mitokondrites üks olulisemaid ROS-i esmatootjaid. PD väljatöötamisse on kaasatud muutused selle kompleksi struktuuris ja oksüdatiivsed vahendajad [29]. Kompleksse I mitokondriaalse ETC blokaatorid põhjustavad inimestel ja loomadel PD-d ning päriliku PD-ga seotud parkini või DJ-1 väljalangemised näitavad mitokondriaalse aktiivsuse halvenemist [30]. Inhibiitorid, mis häirivad kompleksi I funktsiooni, nagu rotenoon ja MPTP, põhjustavad PD. MPTP alandas märgatavalt dopamiini ja selle metaboliite, mille hulka kuuluvad 3,4-dihüdroksüfenüüläädikhape (DOPAC) ja homovanillhape (HVA) juttkehas [15]. MPTP loomine PD-s on põhjustatud mitokondriaalsetest kõrvalekalletest. See hõlmab mitmeid juhtumeid, nagu sisemise mitokondriaalse membraani (IMM) depolarisatsioon, kahjustatud oksüdatiivne fosforüülimine, suurenenud ROS-i väljund, mitokondrite maatriksi turse, IMM-kristallide avanemine, Ca2 ja homöostaasi kadu ja apoptogeensete valkude vabanemine välise mitokondriaalse membraani kaudu ( OMM), mis lõpuks põhjustab rakusurma [14]. Kompleks III, sarnaselt kompleksiga I, on ROS-i allikas mitokondrites [12,13]. Selles reas häirivad PD-ga seotud toksiinid MPTP, rotenoon, püridabeen, trikloroetüleen ja fenpüroksimaat mitokondrite ensüümide/komplekside normaalset talitlust, põhjustades neuronaalsete rakkude kahjustusi [25]. Mitokondriaalse energia tootmise käigus toodetakse ka ROS-i, mis mõjutab närvirakkude normaalset talitlust [25].

cistanche kulturism

Lisaks on mitokondriaalsete ja närvirakkude genoomide mutatsioon teine ​​​​seotud häiremehhanism. Vastavalt sellele tekivad 12SrRNA ja G11778A mutatsioonid mitokondriaalses DNA-s, millele järgnesid muutused PD-ga seotud geenides neuronaalsetes rakkudes, nagu PINK1 (PTEN-indutseeritud kinaas 1), PARK2 (parkiin), DJ-1 ja LRRKS (leutsiinirikas). korduv kinaas) põhjustavad ROS-i tootmist. See protsess on tingitud mitokondrite ja ROS-i vahelisest tasakaalustamatusest, samuti rakkude kaitse kadumisest oksüdatiivse stressi vastu, mitokondrite autofagiast ja -sünukleiini kiiruse suurenemisest [8, 25].

Muude mehhanismide hulgas mängivad PD-s olulist rolli mitokondriaalse lõhustumise ja sulandumise kõrvalekalded. Kuigi mitokondriaalne düsfunktsioon on PD puhul hästi teada, jääb mitokondriaalse lõhustumise, Drp1 ja fusiooni tasakaalustamatuse rollid teadmata. Ebaregulaarsed mitokondriaalsed interaktsioonid Drp1 valguga (mitokondriaalse killustumisega seotud lõhustumisvalk) vastutavad mitokondriaalse lõhustumise ja sellega seotud düsreguleeritud valkude eest, mis osalevad PD-s [8].

Drp1 tõhustatud tootmine seevastu hoiab ära lihaste düsfunktsiooni. Lisaks on PINK1 mutatsioonid seotud päriliku PD-ga. Mitokondriaalset lõhustumist stimuleeris PINK1 / parkini rada ja sellega seotud mutandid reguleerivad mitokondriaalset ja kudede stabiilsust mitokondriaalse lõhustumise vähendamise kaudu. Mutatsioonid valkudes - sünukleiin, Parkin, PINK1 ja DJ1 korreleeruvad neuronaalse mitokondriaalse talitlushäirega PD-s [8]. SH-SY5Y rakkudes põhjustas PINK1 tasakaalu katkestamine mitokondriaalse aktiivsuse ja autofagia häireid, mis kõik lükati ümber, kui PINK1 jaoks taastati RNA interferentsi (RNAi) resistentne plasmiid. Lisaks põhjustavad mitokondriaalseid morfoloogilisi muutusi PINK1 mutatsioonid ja mitokondrite fusioonipromootorid, mitofusiin 2 (Opa1) ja fusioon 1 (Mfn2) [8]. LRRK2, EIF4G1, VPS35 ja PARK7 on muud geneetilised tegurid, mis mängivad PD-s kriitilist rolli. A30P, E46K ja A53T missense mutatsioonid –sünukleiinis suurendavad -sünukleiini valgu kalduvust konstrueerida -lehti, mis ühendavad ja moodustavad LB-sid. Selle mutantse geeni mitmeid juhtumeid on leitud mitmesugustes pärilikes PD juhtudes [26]. Lisaks on muud tegurid, mis soodustavad inimese PD teket, toksiinid ja rauapuudus toidukordades [26].

Nrf2 on detoksifitseerivate geenide oluline modulaator, mis aitab organismil oksüdatiivsele stressile vastu seista [15]. Üllataval kombel näitavad uued uuringud, et polo-sarnase kinaasi 2 (PLK2) tootmine soodustab antioksüdantide signaaliülekannet glükogeeni süntaasi kinaasi 3 (GSK-3) fosforüülimise teel, võimendades Nrf2 tuumaülekannet, aktiveerides seeläbi antioksüdantide vastuseelemente (ARE) . See PLK2 võib mängida olulist rolli mitokondriaalse funktsiooni moduleerimisel [15].

Levodopa on üks peamisi PD-s kasutatavaid ravimeid, mis tagab dopamiini kui metaboolse prekursori [31]. Lisaks levodopale ja teistele tavapärastele ravimeetoditele on suurenenud ka keskendumine looduslikele saadustele ja sekundaarsetele metaboliitidele [19,25,31]. Traditsioonilised PD ravimeetodid põhinevad neuronites dopamiini katkemise, tarnimise ja säilitamise mehhanismil [31]. Viimastel aastatel on taimede sekundaarsed metaboliidid kriitilised alternatiivsed ravimeetodid neurodegeneratiivsete haiguste vastu võitlemisel, keskendudes PD-le.

3. Taimsed sekundaarsed metaboliidid ja mitokondrid

Nagu eelnevalt mainitud, on taimede sekundaarsetel metaboliitidel erinevad omadused seoses erinevate neuroloogiliste haiguste tõrje ja raviga [19]. Sekundaarsete metaboliitide kasutamine võib häirida närvirakkude düsfunktsioone moduleerivaid mehhanisme [13]. Mehhanistlikust vaatenurgast on neil metaboliitidel neurodegeneratiivsete haiguste kontrollimisel ja ennetamisel ilmnenud mitmesugused antioksüdantsed, põletikuvastased ja antiapoptootilised toimed, mis on omavahel seotud mitokondriaalsete sündmustega [26]. Samuti on oluline seos nende metaboliitide tarbimise ja neurodegeneratiivsete haiguste paranemise vahel mitokondrite sihtimise kaudu [21].

Püüdlusi kaitsta mitokondreid ning vältida apoptoosi ja oksüdatiivse stressi riski mõjutavad fütokemikaalide ROS-iga seotud teed [18,32] (joonis 1). Taimsetel sekundaarsetel metaboliitidel on ka antioksüdantne ja moduleeriv toime närvirakkude mitokondrite kompleksile/ensüümidele, stimuleerides mitokondriaalset biosünteesi sirtuiin1 (SIRT1), peroksisoomi proliferaatori poolt aktiveeritud gamma-koaktivaatori 1-alfa (PGC-1) ​​kaudu. , transkriptsioonifaktor A, mitokondriaalsed (TFAM) ja Nrf1 rajad, mis blokeerivad mitokondriaalset lõhustumist [33] ja säilitavad selle membraani stabiilsuse [32].

4. PD moduleerimine fütokemikaalide poolt mitokondrite sihtimise kaudu

Sekundaarsed metaboliidid on näidanud paljulubavat mõju neurodegeneratiivsetele haigustele, eriti PD-le, sihtides mitokondreid [19, 25, 34]. PD on keeruline neurodegeneratiivne haigus, mida iseloomustavad mitokondriaalne düsfunktsioon, oksüdatiivne stress ja närvipõletik. Selles reas tõstetakse erinevate mehhanismide kaudu esile polüfenoolide, terpeenide / terpenoidide ja alkaloidide mõju PD mitokondritele.

4.1. Polüfenoolide mõju mitokondritele PD-s

Polüfenoolid on peamised sekundaarsed metaboliidid mitokondrite moduleerimisel PD ajal. Nende sekundaarsete metaboliitide struktuur põhineb fenüültsüklitel, sealhulgas neli peamist flavonoidide, lignaanide, stilbeenide ja fenoolhapete kategooriat [6, 13, 25]. Flavonoididel on omakorda seitse alaühikut, mille hulka kuuluvad flavonool, flavoon, flavanoon, flavanonool, flavanool, antotsüaniin ja isoflavoon [13,35]. Polüfenoolid takistavad sünukleiini valesti volditud agregatsiooni teket, samuti leevendavad mitokondriaalse talitlushäire põhjustatud oksüdatiivset stressi, apoptootilisi ja põletikulisi protsesse [21].

Baikaleiin on Scutellaria baicalensis'e juure juhtiv aktiivne flavoonelement ja vähendab 6-hüdroksüdopamiini (6-OHDA) poolt indutseeritud in vivo ja in vitro katses mitokondriaalseid talitlushäireid [36,37]. Eraldatud aju mitokondris vähendas ravi bicaleiiniga rotenoonist põhjustatud ROS-i teket, ATP puudust ja mitokondriaalset turset. Märkimisväärselt suurendas bicaleiin mitokondriaalset hingamistegevust isoleeritud mitokondrites. Need leiud viitavad sellele, et baikaleiin on õige antioksüdant, millel on mitokondriaalne sihtimine ja millel on ennetavad omadused rotenooni põhjustatud neurotoksilisuse vastu [38].

Pueraria thomsonii'st saadud isoflavoon puerariin avaldas terapeutilist toimet mitokondritele, vähendades 1-metüül-4-fenüülpüridiiniumi (MPP pluss) indutseeritud PD in vitro mudeli toksilisust [36]. PC12 rakkudes ja primaarsetes roti keskaju neuronites vähendas puerariin lämmastikoksiidi (NO) vahendatud neurotoksilisust PD-s mitokondriaalse ensüümi arginaasi -2 ülesreguleerimise kaudu mitokondriaalse düsfunktsiooni selektiivseks reguleerimiseks [39]. Lisaks on ulatuslikult kindlaks tehtud ubikvitiini-proteasoomi süsteemi talitlushäire neuronis, mis süvendab PD-d. Puerarin takistas ka apoptoosi MPP pluss-indutseeritud SH-SY5Y rakkudes, suurendades rakkude ellujäämist, suurendades morfoloogilisi muutusi ja vähendades ubikvitiini-proteasoomi süsteemi moduleerimise kaudu apoptoosi määra [40]. Teises uuringus näitasid flavonoidid mitokondri ensüümikompleksi I (nt luteoliin, fisetiin, robinet, müritsetiin, ramnetiin ja baikaleiin) ja III (nt hispiduliin ja eupafoliin) terapeutilist potentsiaali [13]. Lisaks kaitsesid flavonoidid PD-s dopamiini kahanemise ja ROS-i initsiatsiooni eest [25].

Polüfenoolid, nagu kvertsetiin ja resveratrool punases veinis, näitasid ka mitokondrites terapeutilist potentsiaali, inhibeerides apoptoosi [13, 20]. Ravi resveratrooliga taastas ka rotenooni poolt indutseeritud mitokondriaalse membraani potentsiaali, muutis mitokondriaalset dünaamikat ja pikenes fragmenteerunud mitokondreid SH-SY5Y rakkudes [41]. Kvertsetiin mängis olulist rolli ka mitokondriaalse biogeneesi edendamisel [42]. MPP pluss või lipopolüsahhariididega (LPS) kokku puutunud SH-SY5Y rakkudes vähendas eeltöötlus kvertsetiiniga oluliselt mitokondriaalseid kahjustusi. Kvertsetiin reguleeris nii türosiini hüdroksülaasi kui ka mitokondriaalseid kontrollivalke [43]. Nagu eelnevalt kirjeldatud, on PD põhjustatud mitokondriaalsest talitlushäirest ja halvast mitofaagiast. 6-OHDA-ga töödeldud PC12 rakkudes suurendas kvertsetiini manustamine mitokondriaalset kvaliteedikontrolli, vähendas oksüdatiivset stressi ja tõstis mitofagiamarkerite taset. Lisaks leevendas kvertsetiin PD-ga rottidel 6-OHDA-indutseeritud PD-sarnaste motoorsete kõrvalekallete progresseerumist, vähendas neuronite surma ja mitokondriaalset düsfunktsiooni [44]. Edasised uuringud näitasid, et eeldati, et kvertsetiini analüüs parandab mitokondriaalseid ETC kõrvalekaldeid ja reguleerib neid üles. See tegevus on mitokondriaalse neurotoksiini põhjustatud parkinsonismi neuroprotektsiooni aluseks [45]. Hüperosiid, kvertsetiin 3-o-galaktosiid, on flavonoolglükosiid, mis in vitro katses vähendas mitokondriaalset apoptootilist signaaliülekannet PC12 rakkudes [46].

Silibiniin, mis on Silybum marianumist ekstraheeritud flavonolignaanid, on näidanud mitokondriaalse membraani potentsiaali (MMP) moduleerivat rolli in vivo katses MPTP-indutseeritud PD mudeliga hiirtel [47]. Silibiniini neuroprotektiivne mehhanism hõlmab mitokondriaalse kahjustuse vähenemist ja oksüdatiivse kaitsesüsteemi tugevdamist. Dopamiinergiline närvikaitse saavutatakse mitofagia stimuleerimisega, mis eemaldab kahjustatud mitokondrite kahjulikud tagajärjed. Need andmed viitasid sellele, et silibiniinil on potentsiaali PD ravivõimalusena edasi uurida [48]. Teises uuringus vähendas silibiniin märkimisväärselt MPTP poolt indutseeritud motoorseid kahjustusi ja dopamiinergilist neuronite degeneratsiooni. Leiud viitavad sellele, et silibiniinil on selline eelis MPTP-indutseeritud PD mudelites, mis saavutatakse mitokondriaalse membraani potentsiaali stabiilsuse suurendamise kaudu [49]. Teine lignaanide perekonna liige, skisandriin, alandas ROS-i taset, vähendas Ca2 plussi mõju ja taastas mitokondriaalse membraani läbilaskvuse [25].

Naringeniin, flavanoon, avaldas neuronites reguleerivat toimet ja leevendas mitokondrite funktsiooni. Seda efekti avaldati MMP suurendamise ja ROS-i vähendamise kaudu, mõjutades Nrf2/ARE rada Sprague Dawley rottide aju neuronite in vitro katses [50]. Lisaks pärssis naringeniin inimese neuroblastoomi SH-SY5Y rakkudes Nrf2 / GSH radade kaudu mitokondritega seotud bioenergeetikat ja metüülglüoksaalist põhjustatud redoksfunktsiooni häireid [51]. On näidatud, et naringiin, glükosüülitud naringeniin, kaitseb loommudelites PD vastu. Rottide juttkehas ja substantia nigra pars compactas (SNpc) vähendas naringiin rotenooni poolt indutseeritud dopamiinergilist toksilisust. Subtsellulaarne naringiin vähendas rotenoonist põhjustatud mitokondriaalse funktsiooni, stabiilsuse ja bioenergeetika vähenemist loomade SNpc-s Nrf2-vahendatud tee kaudu [52].

Isolikviritigeniin on kalkoonflflavonoid, mis on saadud Glycyrrhizae uralensis'est. Isoliquiritigeniini eeltöötlus pärssis täielikult ROS-i tootmist, samuti MMP hajumist ja tsütokroom c esinemist tsütoplasmas [53]. Nrf2 / ARE raja indutseerijad, nagu lagritsast pärit isoliquiritigeniin, näitasid mitokondriaalse funktsiooni potentsiaalset säilimist oksüdatiivse stressi ja neurodegeneratiivsete haiguste mudelites ning pakkusid ka ainulaadset strateegiat vananemisega seotud neurodegeneratiivsete häirete, eriti PD ennetamiseks ja raviks [23]. .

Fenoolhapped, fenoolide alamhulk, sealhulgas ellagiinhape ja feruulhape, mõjutasid mitokondreid ja kaitsesid neid seeläbi ROS-iga seotud radade eest [32]. Protokatehhuiinaldehüüd on veel üks Salvia miltiorrhiza juurtest saadud fenoolhape, millel on mitokondritele kaitsev toime, blokeerides ROS-i tootmist ja säilitades kompleksi I aktiivsuse MPP pluss inkubeeritud SH-SY5Y rakkudes, mida hinnati in vitro katses [15]. . Selles reas blokeeris teest, veinist, kohvist jne saadud fenoolhape, kohvhape, ROS-i tootmise ja normaliseeris mitokondrite aktiivsust PD 6-OHDA-indutseeritud SH-SY5Y rakumudelis. [54]. PD MPTP loommudelis vähendas kofeiinhappe fenetüülester dopamiinergilise neurodegeneratsiooni ja dopamiini kadu. Lisaks vähendas see MPP pluss-indutseeritud neurotoksilisust in vitro ja takistas tõhusalt MPP pluss-indutseeritud mitokondriaalset tsütokroom c ja apoptoosi. Selle tulemusena võib kofeiinhape olla abiks PD progresseerumise edasilükkamisel või peatamisel [55].

Peamised neitsioliiviõlis sisalduvad antioksüdandid on fenoolsed tooted ja koguseliselt on oliiviõlis kõige rohkem sekoiridoidide klass [6]. Oleuropeiin ja ligstrosiid on kaks peamist oliiviõlis leiduvat sekoiridoidi, mida saab toota hüdroksütürosooli ja türosooli vastu. Oleuropeiin vähendas superoksiidi anioonide kiirust mitokondrites [56]. Hiirte lahustunud ajurakkudes takistas hüdroksütürosool mitokondriaalse membraani potentsiaali depolarisatsiooni ja vähendas mitokondriaalsete komplekside I, II ja IV funktsioone. Türosoolil oli dopamiinergilistes neuronites MPP pluss kaitsefunktsioon [6]. Kooskõlas sellega on rohelise ja musta tee polüfenoolidel uskumatult tugev antioksüdantne radikaalide eemaldav toime aju mitokondrite membraani fragmentidele [18]. Tee polüfenoolid võivad säilitada dopamiini neuroneid, vähendades dramaatiliselt DA-ga seotud kahjustusi, pärssides DA oksüdatsiooni, konjugeerides DA kinoonidega, eemaldades ROS-i ja moduleerides antioksüdatiivseid signaaliradu Nrf2-Keap1 ja PGC-1 [57 ]. Kooskõlas Nrf2 modulatsiooniga tagas taruvaigu flavonoid pinotsembriin mitokondriaalse ja rakulise ohutuse, pärssides ERK1/2 ja nõrgendades Nrf2 [58].

Curcuma longast saadud polüfenool kurkumiin kaitses mitokondriaalset funktsiooni PD-s, blokeerides MPP pluss ja ROS tootmise aktiivsust in vivo ja in vitro katses [36, 42, 59] ning ennetades mitokondriaalse membraani kahjustusi PD korral [18, 19 ,34]. Täpse mehhanismi sihtimisel vähendas vanilliin, fenoolaldehüüd, rotenooni poolt indutseeritud ROS-i tootmist ja mitokondriaalset talitlushäiret SH-SY5Y rakkudes [54]. Teise fenoolse ühendina mängis Perilla frutescensi küpsest seemnest saadud luteoliin samuti ROS-i tootmist ennetavat rolli ja hoidis mitokondrite aktiivsust normaalsel tasemel [46, 60]. Teine fenoolne ühend, epigallokatehhiingallaat (EGCG), rohelisest teest saadud katehhiini tüüp, inhibeeris mitokondriaalset talitlushäiret AMP-aktiveeritud proteiinkinaasi (AMPK) raja stimuleerimise kaudu [61].

Hesperidiin, flavonoidglükosiid, mida sageli täheldatakse tsitrusviljades, näitas mitokondritele kaitsvat toimet, moduleerides mitokondriaalset kompleksi I, IV ja V in vivo katses hiirtel [62]. Flavonoidide/fenoolühendite keemilised struktuurid on toodud joonisel 2.

Seetõttu kinnitasid mitmed uuringud, et flavonoidid ja fenoolsed ühendid võivad olla kasulikud PD ennetamisel/ravis, sihikule suunates mitokondrid ja nendega seotud apoptootilised/oksüdatiivsed vahendajad, sealhulgas MMP, ROS, Nrf2/ARE, NO, JNK, p38MAPK, Bcl{2} }/Bax suhe, PI3K/Akt, tuumafaktor Kappa-B (NF-κB), PGC-1 ja komplekside I, II ja IV aktiivsus.

4.2. Alkaloidid ja mitokondrid PD-s

Alkaloidid on primaarsed fütokemikaalid lämmastikuaatomitega, tavaliselt tsüklilise süsteemi osana või kombinatsioonis. See fütokemikaalide klass mõjutab inimeste sotsiaalset elu, majanduslikku seisundit ja tervisega seotud aspekte mitmesuguste haiguste, eriti PD puhul [63,64]. Nikotiin on looduslikult esinev alkaloid, mida leidub Nicotiana tabacum'i juurtes ja lehtedes. Seda leidub valdavalt ka väiksemates kogustes mitmesugustes Solanaceae perekonna liikides, nagu kartulid, tomatid, baklažaanid ja paprikad. Nikotiin inhibeerib ETC-d NADH-st kompleksini I, blokeerib NADH-ubikinooni reduktaasi toimet, mille tulemuseks on mõõdetav hapnikutarbimise vähenemine mitokondrite poolt. Kompleksi I allasurumisel põhjustas nikotiin vähem elektronide ammendumist ja selle tulemusena vähem ROS-i teket [65]. Teises uuringus häiris nikotiin mitokondriaalset apoptootilist rada ja kaitses neuroneid oksüdatiivsest stressist põhjustatud apoptoosi eest [32]. Nagu Xie jt on esitanud, on nikotiin seotud PD omandamise väiksema võimalusega. Nikotiin pärssis MPP pluss ja kaltsiumi poolt indutseeritud mitokondriaalse suure amplituudiga turset ning ka tsütokroom c vabanemist puutumatutest mitokondritest SH-SY5Y rakkudes. Nende tulemused näitavad, et nikotiin näitas PD ajal retseptorist sõltumatut neuroprotektiivset toimet, nõrgendades MPP pluss, kaltsiumi poolt indutseeritud mitokondriaalne ja tsütokroom c [66]. Teine aruanne näitas, et nikotiin vahendas mitokondriaalset dünaamikat ja mõjutas mitokondriaalset seotust mikrotuubulitest, suurendas oluliselt IP3 retseptorite rühmitamist ja moduleeris mitokondrite ja endoplasmaatilise retikulumi suhtlust, samuti suurendas mitokondriaalset biogeneesi kultiveeritud hipokampuse neuronites [67]. Nikotiin on näidanud ka mitokondriaalset mõju väikestes annustes in vivo ja in vitro, säilitades mitokondriaalse funktsiooni roti kesknärvisüsteemis [68]. Nende leidude kohaselt inhibeeris nikotiin H2O2-indutseeritud astrotsüütide apoptoosi mitokondriaalsel teel, stimuleerides 7 nikotiini atsetüülkoliini retseptorit (7-nAChR), ja astrotsüüte, mis on seotud immunoloogiliste vastustega, seostatakse PD-ga. Lisaks, arvestades astrotsüütides ekspresseeritud 7-nAChR-ide võimet, võib see olla potentsiaalne ravimeetod neurodegeneratiivsete haiguste korral [69].

Kofeiin (1,3,7-trimetüülksantiin) on looduslikult esinev alkaloid, mida leidub kohvi-, tee- ja kakaotaimedes [70]. Kofeiin võib blokeerida ROS-i tootmist ja suurendada mitokondrite aktiivsust. Samuti suurendab see mitokondriaalset moodustumist, stimuleerides Nrf2-keap1 ja PGC-1, mis on seotud mitokondriaalse biogeneesiga ning millel on omavahel seotud antioksüdantsed ja põletikuvastased mehhanismid. Lisaks taastab kofeiin transkriptsioonigeenid, mis on seotud mitmesuguste tegevustega, nagu rakusurm, rakutsükli kontroll, oksüdatiivne stress ja mitokondriaalse funktsiooniga seotud geenide ekspressioon [70].

Berberiin on isokinoliini alkaloid, mida leidub erinevates ravimtaimedes, eriti nendes, mis kuuluvad perekonda Berberis [71]. PD loommudelites on näidatud, et berberiinil on neuroprotektiivsed omadused. Sel eesmärgil uurisid teadlased berberiini subtsellulaarset lokaliseerimist ja hematoentsefaalbarjääri (BBB) ​​läbilaskvust PD rakumudelis ja sebrakala PD mudelis, kasutades fluorestseeruvalt märgistatud berberiini derivaati [72,73]. Nende uuringus avaldas berberiini derivaat oma PD-vastast toimet, läbides kergesti BBB-d. Subtsellulaarse lokaliseerimise analüüsi kohaselt kogunes see kiiresti ja täpselt ka PC12 rakkude mitokondritesse. Lisaks kaitses see 6-OHDA-indutseeritud rakusurma eest, leevendab MPTP-indutseeritud PD-sarnast käitumist ja suurendab dopamiinergiliste neuronite kadu PD-st mõjutatud sebrakala ajus [72].

Embelin on looduslik taimne saadus, mis on leitud Lysimachia punctata (Primulaceae) ja Embelia ribes Burm (Myrsinaceae) viljadest [74]. Leiud näitavad, et säilinud N27 dopamiinergilised rakud saavad alguse MPP pluss-indutseeritud oksüdatiivsest stressist ja apoptoosist. Embeliiniga töödeldud rakkudel oli kõrgem pAMPK, SIRT1 ja PGC1 tase, mis näitab paranenud mitokondriaalset biogeneesi. Lisaks pakkus embeliin in vivo kaitset MPTP-indutseeritud striataalse dopamiini ja mitokondriaalse biogeneesi raja vähenemise eest [75].

Isorünhofülliin on oluline tetratsükliline oksindoolalkaloid, mis on identifitseeritud Hiina taimsest ravimist Uncaria rhynchophylla, mida on Ida-Aasias põlvkondade kaupa kasutatud neuroloogiliste häirete leevendamiseks [76]. Uuringus leiti, et isorünhofülliin vähendas oluliselt MPP pluss-indutseeritud apoptootilist rakusurma PC12 rakkudes ja vähendas oluliselt MPP pluss-indutseeritud endoplasmaatilise retikulumi stressireaktsioone, mis mõlemad on seotud PD dopamiinergilise neuronite surmaga [77]. Teises uuringus näidati, et Herba Leonurist (traditsiooniline hiina meditsiin) saadud ainulaadne alkaloid leoniin omab PD mitokondreid kaitsvat toimet ja blokeerib oksüdatiivse stressi [78].

Eespool nimetatud uuringud viitasid alkaloidide võimalikule kasutamisele mitokondrite sihtimisel PD ennetamiseks ja raviks. Vastavalt sellele moduleerivad alkaloidid mitmeid signaaliülekandeid/vahendajaid, sealhulgas ROS, Nrf{0}}keap1, PGC-1, pAMPK, 7-nAChRs ja SIRT1.

4.3. Terpeenid ja mitokondrid PD-s

Terpeenid on taimede sekundaarsete metaboliitide klass, millel on mitokondritega seotud radade reguleerimise kaudu neuroprotektiivne toime. Terpeen/terpenoidid on valmistatud isopreeni ühikutest või modifitseeritud struktuuridest. Molekuli struktuuri isopreeniühikute arvu põhjal jaotatakse terpeenid/terpenoidid monoterpeenideks, seskviterpeenideks, diterpeenideks, triterpeenideks ja tetraterpeenideks [79].

Taimede fotosünteetilistes pigmentides leidub rohkesti karotenoide ja nende molekulaarne koostis on tetraterpeenid (8-isopreenpolümeer). Lükopeen, looduslik karotenoid, parandas mitokondriaalse struktuurse membraani võimet ja ATP suhet, inhibeerides samal ajal Baxi, ning sellega seotud Bcl{1}} taseme langus pakkus kaitset närvirakkude põletiku ja oksüdatiivse stressi eest [32]. Teises uuringus vähendas lükopeenravi mitokondriaalset depolarisatsiooni ja tsütokroom c vabanemist neuronites, mis viitab sellele, et mitokondriaalse membraani terviklikkus säilis [80]. Lisaks vähendas lükopeen MPP pluss-indutseeritud mitokondriaalset ROS-i teket ja mitokondriaalseid morfoloogilisi muutusi. Nende uuringus pärssis lükopeen MPP pluss-indutseeritud mitokondriaalse läbilaskvuse ülemineku (MPT) pooride avanemist. Lükopeeni ennetav eelis MPP pluss-indutseeritud tsütotoksilisuse suhtes võib olla tingitud selle osalusest mitokondriaalse aktiivsuse suurendamises. Need leiud viitavad sellele, et lükopeen võib olla PD jaoks kasulik ravimeetod [81].

Kaur jt. teatas ka, et lükopeen inhibeeris tsütokroom c vabanemist mitokondritest. Leiud toetavad lükopeeni toidulisandite terapeutilist potentsiaali rotenoonist indutseeritud PD-s, millel oli kasulik toime neurodegeneratiivsete haiguste korral, moduleerides oksüdatiivset stressi [82]. Astaksantiin, ketostruktuuriga karotenoid mikrovetikates Haematococcus Pluvialis, hoidis ära mitokondriaalse talitlushäire ja moduleeris ROS-i tootmist in vivo ja in vitro katses [83]. Dokosaheksaeenhappega atsüülitud astaksantiini ester inhibeeris oluliselt PD progresseerumist MPTP-indutseeritud hiirte mudelis. See näitas potentsiaalset rolli dopamiinergiliste neuronite surma reguleerimisel ajus mitokondrite vahendatud tee, samuti JNK ja p38MAPK radade kaudu [84].

SH-SY5Y rakkudes kaitseb pentatsükliline triterpenoid, mida nimetatakse aasiahappeks H2O2 või rotenooni poolt põhjustatud rakukahjustuste ja mitokondriaalse talitlushäire eest. Aasiahape blokeeris rotenooni poolt indutseeritud pingest sõltuva anioonikanali ja mitokondriaalse membraani potentsiaali dispersiooni suurenemise. Lisaks vähendas aasiahape mitokondrite membraani stabiilsuse tagamiseks Baxi tootmist ja suurendas Bcl-xL taset [85]. Rotenooni poolt indutseeritud rakumudelis päästis aasiahape mitokondrid oksüdatiivsete kahjustuste ja apoptoosi eest. Aasia hape suurendas ka MMP-d isoleeritud mitokondrite mudelis, säilitades membraani terviklikkuse ja ATP tekke. Leiud näitavad, et mitokondrid on PD puhul olulised ning aasiahape on paljutõotav võimalus PD ennetamiseks ja raviks [86].

Andrografoliid, diterpenoidne laktoon, näitas mitokondritele kaitsvat toimet, blokeerides ROS-i tootmist ja moduleerides mitokondriaalset talitlushäiret, tasakaalustades ATP taset nii in vivo kui ka in vitro mudelites. Andrografoliid suurendas ka depolariseeritud mitokondrite deletsiooni parkinist sõltuva raja kaudu [87]. MPTP-ga eksponeeritud hiirtel leevendas andrografoliidravi käitumishäireid ja vähendas dopamiinergiliste neuronite kadu, samuti rotenoonist põhjustatud rakusurma in vitro. PD ajal takistas andrografoliid liigset mitokondriaalset lõhustumist ja neuronite kahjustusi [88].

Karnosiinhape, rosmariini diterpeen, stimuleeris mitokondrite liitvalku, mitofusiini 1 ja 2 (MFN1 ja MFN2) ning optilist atroofiat 1 (OPA1). Samuti blokeeris see lõhustumisvalgu dünamiiniga seotud valgu 1 (DRP1). Lisaks aktiveeris parkin IKK/NF-κB raja ja suurendas OPA1 valgu tootmist karnooshappe poolt [89]. Selles reas vähendas karnosiinhape PD parakvaadi mudeli negatiivset mõju mitokondriaalsele aktiivsusele, vähendades samal ajal ROS / reaktiivsete lämmastikuliikide (RNS) teket. Järelikult stimuleeris karnooshape Nrf2 SH-SY5Y rakkudes, moduleerides PI3K / Akt rada, mille tulemuseks oli kõrgemad antioksüdantsed ensüümid [90]. MMP oli häiritud, pingest sõltuv anioonkanali 1 (VDAC1) valk blokeeriti ja tsütosoolne tsütokroom c suurenes SH-SY5Y rakkudes pärast töötlemist 6-OHDA-ga; karnosiinhape hoidis aga sellised mõjud ära. Stimuleerides PINK1/parkiini poolt vahendatud mitofaagiat, näib karnosiinhape leevendavat 6-OHDA neurotoksilisust [91]. Selle tulemusena võib karnooshapet pidada neuroprotektiivseks ravimiks PD raviks mitokondritega seotud radade kaudu.

Boswellic happed, rühm pentatsüklilisi triterpeene perekonnast Boswellia, vähendavad rotenoonist põhjustatud mitokondriaalseid talitlushäireid, inhibeerides interleukiini (IL)-6/signaali muundurit ja transkriptsiooni aktivaatorit-3 (STAT3). )/NF-κB signaalirajad [92]. Tormenthape on triterpeen, mida leidub ravimtaimedes, sealhulgas Rosa rugosa ja Potentilla Chinensis, mis pärssis märkimisväärselt ROS-i rakusisest agregatsiooni ja Bax/Bcl-2 suhet, mida MPP pluss indutseerib SH-SY5Y rakkudes. See mõju avaldati peamiselt PI3K/Akt/GSK{10}} signaaliraja stimuleerimise kaudu. Nende tulemused näitavad, et piinav hape võib olla kandidaat PD ennetamist ja ravi käsitlevate prekliiniliste uuringute jaoks [93].

Catalpol, Rehmannia glutinosa Liboschi juurtest ekstraheeritud iridoidglükosiid, vähendas mitokondriaalseid talitlushäireid, vähendades ATP tootmist ja suurendades MPP plussi taset. Samuti vähendas see neuronaalsete rakkude kaltsiumisisaldust, ROS-i kogunemist ja MPT poore [94,95].

Teiste terpenoidide hulgas võib ženšenni efektiivsuses juhtival triterpenoidil ginsenosiididel-Rg1 olla in vivo katses ennetav toime oksüdatiivsele stressile mitokondriaalse talitlushäire vastu [96,97]. Ženšenn, Panaxi liikide (Araliaceae) juur, on traditsiooniline Hiina taimne ravim ning tänapäeval levinud ja laialt kasutatav looduslik ravim. Ginsenosiidid on ženšenni peamised farmakoloogiliselt aktiivsed komponendid ja need on seotud enamiku ženšenni toimetega [98]. On näidatud, et ginsenosiididel-Rg1 (G-Rg1) on terapeutiline kasu, kuna in vitro ja in vivo toksilisus on väiksem. Samuti aitab see mitmesuguste neuroloogiliste häirete, eriti progresseeruvate neurodegeneratiivsete haiguste, nagu PD, puhul [99]. Ginsenosiidide-Rg1 sellised toimed hõlmavad põletikuvastase, antioksüdatsiooni ja apoptootilise rolli tugevdamist. Samuti on see näidanud potentsiaali pärssida eksitotoksilisust ja Ca2 pluss ülemäärast sissevoolu neuronitesse, säilitada raku ATP kontsentratsiooni ja kaitsta neuronite struktuurset terviklikkust. Liigne vesinikperoksiid ja muud ROS-id, mida toodavad väga reaktiivsed rauakontsentratsioonid, võivad põhjustada mitokondriaalseid talitlushäireid ja dopamiini metabolismi paranemist. Ginsenosides-Rg1 (G-Rg1) vähendas rauda värvivate rakkude arvu MPTP-ga töödeldud hiirte SN-s [96]. Samuti avastati, et ginsenosiid Rb1 (10 M juures) parandas märkimisväärselt rakkude ellujäämist võrreldes kontrollidega, taastades MMP ja vähendades Ca2 pluss liigset sissevoolu mitokondritesse, mille tulemusena suurenes mitokondrite poolt toodetud energia esmaselt kultiveeritud dopamiinergilistes hiireneuronites. Lisaks leiti, et ginsenoside Re parandab ja kompenseerib teatud mitokondriaalse kompleksi IV puudujääke PINK1-null-dopamiinergilistes rakuliinides, suurendades chaperoonide LRPPRC, Hsp90 ja Hsp60 ekspressioonitaset, taastades optimaalse NO signaaliülekande. Notoginsenosiid R2 (NGR2), P. notoginsengist eraldatud notoginsenosiid, vähendas MEK1/2–ERK1/2 radade kaudu mitokondriaalset surma SH-SY5Y rakkudes ja pärsib 6-OHDA-indutseeritud oksüdatiivset stressi. P. ženšenni juure vesiekstrakt pärssis ka rakusurma MPP plussiga töödeldud SH-SY5Y rakkudes, vähendades ROS-i liigset sünteesi ja inhibeerides mitokondritest sõltuvat apoptootilist rada, mida näitab vähenenud Bax/Bcl-2 suhe, tsütokroom c vabanemise ja kaspaasi-3 aktiivsus [100]. Alkaloidide/terpenoidide keemilised struktuurid on toodud joonisel 3.

Kokkuvõttes näitasid terpeenid/terpenoidid soodsaid PD-vastaseid toimeid, sihtides mitokondreid, vähendades seeläbi kompleksset I–III aktiivsust, PINK1/parkin, ROS, Bax, JNK/p38MAPK, IKK/NF-κB, VDAC1, PI3K/Akt/GSK{{ 6}} ja IL-6/STAT3/NF-κB. Tabelis 1 on näidatud taimede sekundaarsete metaboliitide moduleeriv toime mitokondritele ja omavahel seotud vahendajatele PD ennetamise/ravi suunas.

5. Kokkuvõtted

Mitokondrid on paljulubavad sihtmärgid mitmete neurodegeneratiivsete haiguste, eriti PD vastu võitlemisel. Kuna mitokondrite kompleksid / ensüümid ja omavahel seotud oksüdatiivsed / apoptootilised vahendajad mängivad PD-s olulist rolli, võib selle haiguse vastu suunatud mitme sihtmärgiga ravi pakkumine avada uusi teid paljutõotavate ravimeetodite leidmiseks. Taimsed sekundaarsed metaboliidid on neurodegeneratsiooni vastu võitlemisel mitme sihtmärgiga ained, millel on põletikuvastane, apoptootiline ja antioksüdantne toime. Fütokemikaalide potentsiaal mitokondrite ja omavahel seotud vahendajate samaaegsel sihtimisel võib sillutada teed PD ravimisel. Sellel real on komplekside IV, MIMP aktiivsus. ROOSA1/parkin, ROS. EI OLE Bc-2/Bax suhet, PGC-1 ,pAMPK, -nAChRs ja SIRT1, Nrf2/ARE, INK/p38MAPK, IKK/NF-KB, PI3K/Akt/GSK-3 , VDACl ja STAT3/NF-kB moduleerivad mitokondreid läbivad fütokemikaalid PD ravi/ennetamise suunas (joonis 4).

Vaatamata nende tõhususele kannatavad fütokemikaalid halva biosaadavuse, ebastabiilsuse/lahustuvuse/selektiivsuse, kiire metabolismi ja kliirensi tõttu, mis piiravad nende plasmakontsentratsiooni ja terapeutilisi rakendusi PD korral. Seega võib fütokemikaalide sobivate manustamissüsteemide (nt nanoosakesed, mitsellid, liposoomid ja tahked lipiidid nanoosakesed) uurimine kõrvaldada piirangud nende kasutamisel PD-vastases võitluses, suurendades rakkude omastamist, biosaadavust, tõhusust ja neuroprotektiivsete taimekaitsevahendite spetsiifilisust. saadud sekundaarsed metaboliidid [79].

Joonis 4. Fütokemikaalid kasutavad mitokondreid läbiva PD ravis mitmeid mehhanisme. Vaatamata nende tõhususele kannatavad fütokemikaalid halva biosaadavuse, ebastabiilsuse/lahustuvuse/selektiivsuse, kiire metabolismi ja kliirensi tõttu, mis piiravad nende plasmakontsentratsiooni ja terapeutilisi rakendusi PD korral. Seega võib fütokemikaalide sobivate manustamissüsteemide (nt nanoosakesed, mitsellid, liposoomid ja tahked lipiid-nanoosakesed) uurimine kõrvaldada piirangud nende kasutamisel PD vastu võitlemisel, suurendades rakkude omastamist, biosaadavust, tõhusust ja spetsiifilisust neuroprotektiivsete taimse päritoluga ainetele. sekundaarsed metaboliidid [79]. Käesolev uuring tõstab esile fenoolsete ühendite, alkaloidide, terpenoidide ja mitmesuguste fütokemikaalide potentsiaali mitokondritega seotud radade kaudu kulgeva PD vastu võitlemisel. Tulevased aruanded peaksid sisaldama täiendavaid eelkliinilisi uuringuid, et paljastada mitokondrite kriitiline sihtimine PD-s, millele järgneb hästi kontrollitud kliinilised uuringud, et hinnata fütokemikaale tõhusa ravina. Lisaks oleks suur tähtsus mitokondrite otsese rolli ja taimede sekundaarsete metaboliitide kasulike mõjude paljastamisel PD prekliinilistes ja kliinilistes tunnustes. Sellised aruanded tõstavad veelgi esile fütokemikaalide potentsiaali PD ennetamisel, juhtimisel ja ravil.