Metaboolse ümberprogrammeerimise tõlkimine neeruvähi uuteks sihtmärkideks

Omran Abu Abouda ja Robert H. Weiss,^b,c,∗et al

Abstraktne.Bioinformaatika ajastul ja suure võimsusega arvutustehnika tulekuga viimase kümne aasta jooksul on biomeditsiiniliste uuringute maastik radikaalselt muutunud. Kui põlvkond tagasi uurisid uurijad oma "lemmik" valku või geeni ja kataloogisid ammendavalt selle ühendi rolli nende huvipakkuvas haiguses, siis omikute ilmumine on muutnud meditsiini nägu nii, et suur osa tipptasemel (ja rahastatav!) ) meditsiinilised uuringud hindavad nüüd haiguse bioloogiat peaaegu täielikult. Ühendage see arusaamaga, etneerudvähkon "ainevahetushaigus", mis on tingitud mitmetest biokeemiliste radade häiretest [1, 2] ja selge rakuline neerurakk-kartsinoom (ccRCC) on küpseks andmekaeve jaoks, kasutades mitut oomika lähenemisviisi.

Cistancheon üks keisri lemmik austusavaldusi iidsetel aegadel. Sellel on maine "kõrbe ženšenn". Miks keisrile meeldisCistanche? Lõppude lõpuks on haaremis kolm tuhat kaunitari.Cistancheon kosutav toimeneerud, toidab luuüdi, turgutab olemust, toidab soolestikku ja lahtistid. Samas saab seda kasutada ka dieediteraapias. Pudru keetmisel võib lisada paraja koguse Cistanche’i, mis on efektiivne ka rasedatele, kellel on nõrk kehaehitus ja sünnitusjärgne verepuudus kõhukinnisus, hemorroidide prolaps ja verejooks.

Märksõnad:Neervähk, metaboloomika, cistanche,terapeutilised eesmärgid, ümberprogrammeerimine

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche tubulosa hoiab ära neeruhaiguse, proovi saamiseks klõpsake siin

KEHA

Isegi selle uue ajakirja lehekülgedel kirjutatu põhjal on hästi teada, et ccRCC on haigus, millel puuduvad piisavad ravivõimalused. Kui varem oli vähi (ja paljude teiste haiguste) uute kemoteraapiate otsimine olnud uute toksiliste ravimeetodite toore jõu katse-eksituse meetod ning patsiendi ja tema arsti õnn. , on meil nüüd genoomika või spetsiifilise mutatsioonianalüüsi (nagu on olnud mitu aastat) ja viimasel ajal ka metaboomika põhjal võimalik ennustada, mis tõenäoliselt töötab iga patsiendi haiguse puhul. Kuigi mutatsioonid on olnud suure eduga suunatud teistele vähkkasvajatele, ei ole see ccRCC puhul nii olnud ja seda selles kommentaaris pikemalt ei käsitleta. Teisest küljest on avastus, mis kasutab suures osas ümberprogrammeeritud ainevahetuse omika tehnoloogiaid selle metaboolse haiguse lahutamatu osana, toonud kaasa mitmeid viise, mis ei "järgi reegleid" ja mida seetõttu kasutatakse või võidakse kasutada uute terapeutiliste paradigmade jaoks, mis on tõenäoliselt kaugel. vähem toksilisus kui mittespetsiifilised toore jõu teraapiad. Neid teid käsitletakse üksikasjalikult käesolevas artiklis hiljem.

Loomulikult on uudse või ümberprogrammeeritud ainevahetuse avastamisel ja valideerimisel kõige tõenäolisemalt uusi teadmisi andev meetod metaboolika meetod, kuna see valdkond käsitleb sisuliselt kõigi praeguste ja mõõdetavate metaboolsete protsesside tunnuseid [3, 4]. Nagu kõigi oomikameetodite puhul, püüab ka metaboomika ("mittesihtmärgiline" selle kõige kasulikum iteratsioon) avastada kõiki antud bioloogilises süsteemis esinevaid väikese molekuliga metaboliite, kuid loomulikult on nendest vaid suhteliselt väike osa. tegelikult leitakse ja keemiliselt identifitseeritakse. Pärast bioloogilist valideerimist (näiteks kultiveeritud rakkudes või, parem, tervetes organismides), saab neid metaboliite, mis on leitud olevat muutunud, uurida nende üles- ja allavoolu naabrite kontekstis [5]. Kui see on tehtud paljudel juhtudel kaubanduslikult saadaoleva tarkvara abil, saab kujutada väljakujunenud ja uudseid ümberprogrammeeritud teid, mis viivad kontrollimisel radade konvergentside või sekkumist soodustavate "sõlmedeni". Paljudel neist juhtudest võib väikeste molekulide avaldatud loendite uurimisel, mis on näidanud, et need mõjutavad lugematuid teid, avastada, et neid radu on varem uuritud ja suunatud teiste haiguste raviks mõeldud ravimitega ning paljudel juhtudel ammu kasutuselt kõrvaldatud [6]. Nendel põhjustel on õiglane öelda, et metaboolika viib arusaamade ümberprogrammeerimiseni, mille tulemuseks on uued terapeutilised eesmärgid.

Kuigi metaboolika abil ümberprogrammeeritud radade loomine RCC-s on väga võimas ja suure kliinilise saagikusega meetod, on see tehnika, millel on rohkem kui oma lõkse, kuna see on kaubandusliku kättesaadavuse tõttu kergesti kättesaadav. Kuna iga uurija, kelle valduses on koe- ja/või biovedeliku proovid (ja piisav rahastamine!), võib teoreetiliselt läbi viia paljaste luude ainevahetuse uuringu ja luua seeläbi hüpoteese, on oluline, et uurija enne töö levitamist bioloogiliselt valideeriks kõik. leiud, kasutades in vitro või in vivo süsteeme, et hiljem ei leitaks leide pelgalt artefaktilisteks või bioloogiliselt väheolulisteks või üldse mitte. Seega tuleb metaboolika väljaannete levikut, mille eesmärk on näidata uusi teid ja biomarkereid, hinnata väga kriitilise pilgu ja avatud meelega.

Pidades silmas hiljutist arusaama, et RCC on tegelikult metaboolne haigus, nagu eespool mainitud, on läbi viidud mitmeid hästi kavandatud omika uuringuid, kasutades RCC kude ja biovedelikke, mis näitavad uusi ja ümberprogrammeeritud metaboolseid teid (joonis 1). Järgmistes lõikudes võtame kokku kõige asjakohasemad uuringud, mis viivad võimalike uute ravimeetoditeni.

Glükolüüs

Selge raku RCC (ccRCC) on nüüd hästi välja kujunenud Warburgi metabolismi kasutamiseks. Uuringud, mis viidi läbi hiirte ja patsientide ccRCC rakkude ja kudedega, kasutades metaboomikat [7, 8], proteoomikat [8–10] ja transkriptoomikat [11], on näidanud ccRCC suurenenud glükolüüsi tugevat tunnust. Glükolüüsis osalevate ensüümide, nagu heksokinaasi -1 (HK-1), püruvaatkinaasi (PK-2) ja laktaatdehüdrogenaas A (LDH–A) tase suurenes ccRCC rakkudes märkimisväärselt ja kuded [9]. Kui keemiliselt modifitseeritud glükoosi analoog 2- desoksü-D-glükoos (2-DG) toimib substraadina, inhibeerides heksokinaasi [12], siis 3-bromopüruvaat (3-BrPa) on arvatakse segavat

otseselt HK ensümaatilise aktiivsusega ja seonduvad heksokinaasi 2-ga [13]. ccRCC-s mängib HIF olulist rolli LDH-A aktiveerimisel, mis on glükolüüsis kriitiline ensüüm. Hiljutised uuringud, mis olid suunatud HIF-ile, kasutades PT2385, andsid tulemuseks kasvaja kasvu pärssimise mitmes erinevas RCC rakuliinis [7] ja nüüd testitakse seda kliinilistes uuringutes [14].

Rasvhapete oksüdatsioon ja lipiidide süntees

Metaboloomilised uuringud ccRCC-s on näidanud rasvhapete suurenenud kasutamist [15]. Tõepoolest, rasvhapete oksüdatsiooni inhibiitoreid, nagu PPAR antagonist, testiti ccRCC mudelites ja leiti, et need pärsivad kasvaja kasvu [16, 17]. Lisaks leiti, et rasvhapete süntaas (FASN), mis on seotud pika ahelaga rasvhapete ja kolesterooli moodustamisega, on ccRCC-s üleekspresseeritud ning seotud kasvaja agressiivsuse ja selle haiguse halva prognoosiga [18]. FASN-i inhibeerimine tseruliini või selle derivaadi C75 poolt kutsus esile malonüül-CoA kiire tõusu koos lipogeneesi märkimisväärse vähenemisega mitmetes vähimudelites, sealhulgas RCC rakkudes [19, 20].

Trüptofaan

Trüptofaan on asendamatu aminohape ja see kataboliseerub kinureniini raja kaudu indoolamiin-2,3-dioksigenaasi (IDO) ensüümi aktiivsuse kiirusega piiratud [21] kaudu. Üks trüptofaani metabolismi kõige enam teatatud mõjudest on trüptofaani ammendumisest tingitud immunosupressioon [22], millega kaasneb immunosupressiivsete metaboliitide suurenemine kinureniini rajas [23]. ccRCC-s on trüptofaani tase vähenenud, mis viitab selle raja ülesreguleerimisele, mis põhjustab immunosupressiooni [10]. IDO inhibeerimine hoiab ära väidetava immunosupressiivse toime

mõju ja võimaldab T-rakkude aktiveerimist hiire RCC mudelis [24]. Selektiivset IDO inhibiitorit epacadostaati testiti ccRCC-s ja leiti, et see suurendab kasvaja-antigeenispetsiifiliste T-rakkude lüütilist võimet prekliinilistes mudelites [25].

Glutamiin

Mitmed sõltumatud uuringud on näidanud, et glutamiini kasutamine on suurenenud ccRCC-s võrreldes normaalsete neerukudedega [10, 11, 26]. Katsetatakse glutamiini metabolismis osalevate ensüümide, näiteks glutaminaasi (GLS) sihtimist. Kliinilises uuringus andis väikese molekuliga glutaminaasi inhibiitor CB-839, kas üksi või kombinatsioonis mTOR-i inhibiitori everoliimusega, soodsaid tulemusi ccRCC-ga patsientidel [27]. Lisaks toidab ccRCC-s sisalduv glutamiin glutatiooni / oksüdeeritud glutatiooni rada (GSH / GSSG), mis on oluline rada ROS-i neutraliseerimiseks rakkudes [10, 11]. NADPH sünteesi inhibiitorid, nagu KPT-9274, on näidanud RCC hiiremudelis kasvaja koormuse vähenemist [28].

Arginiin

Argininosuktsinaadi süntaas-1 (ASS1) on kiirust piirav ensüüm tsitrulliini muundamisel arginiiniks ammoniaagi detoksifitseerimiseks läbi uurea tsükli neerudes [29]. ccRCC-s ei ekspresseeru ASS1 kasvajates või on see alareguleeritud [30]. See leid on kinnitatud kõigis ccRCC klassides proteoomilises uuringus [9]. Kooskõlas selle mudeliga pärssis arginiinipuudus kasvaja kasvu RCC RENCA hiiremudelis [30]. Arginiini deaminaasi pegüleeritud vormi (ADI-PEG20) saab kasutada arginiini kahandamiseks arginiini deamineerimisel tsitrulliiniks [30, 31].

Kokkuvõtlikult võib öelda, et metaboolika võimsa tehnika intelligentne kasutamine RCC ümberprogrammeeritud metaboolsete radade avastamiseks ja valideerimiseks on siiani toonud kaasa hulgaliselt uusi terapeutilisi sihtmärke haiguse jaoks, mille puhul need tõsiselt puuduvad. Arvestades, et sellised muutunud biokeemilised rajad piirduvad enamikul juhtudel kasvajaga ega ole ümbritseva normaalse koe jaoks olulised, suurendab tõenäosust, et kavandatud terapeutiliste sihtmärkide sekkumine nendesse radadesse ei too kaasa tõsiseid kõrvaltoimeid. Seega on nüüd ette nähtud nende uute ühendite kliiniliste uuringute etapp kas eraldi või kombinatsioonis väljakujunenud ravimeetoditega. Kuigi see on mõnevõrra kõrge riskiga ettevõtmine, kuna paljudel juhtudel ei ole normaalsetes kudedes ümberprogrammeerimise funktsioon teada, võib selle lähenemisviisi potentsiaalne kasu olla revolutsiooniline ja avada uusi terapeutilisi paradigmasid.

California Davise ülikooli nefroloogia osakond, Davis, CA, USA

b Põhjalik vähikeskus, California Davise ülikool, Sacramento, CA, USA

c Medical Service, VA Northern California Health Care System, Sacramento, CA, USA

VIITED

[1] Hu SL, Chang A, Perazella MA, Okusa MD, Jaimes EA, Weiss RH. Nefroloogi kasvaja: neerurakulise kartsinoomi põhibioloogia ja ravi. J Am Soc Nephrol 2016;27(8):2227-37.

[2] Wettersten HI, Aboud OA, Lara Jr PN, Weiss RH. Metaboolne ümberprogrammeerimine selge rakulise neerurakulise kartsinoomi korral. Nature Reviews Nephrology 2017;13(7):410-419.

[3] Weiss RH, Kim K. Metaboloomika neeruhaiguste uurimisel. Nat Rev Nephrology 2011;8:22-33.

[4] Ventilaator TW, rada AN, Higashi RM. Metaboloomika lubadus vähi molekulaarteraapias. Curr Opin Mol Ther 2004;6:584-92.

[5] Hwang VJ, Weiss RH. Metaboolne profileerimine vähi varajaseks avastamiseks: praegune seis ja tulevikuväljavaated. Ekspertarvamus uimastite ainevahetuse ja toksikoloogia kohta 2016:1-3.

[6] Õppinud MA, Langdon CG, Platt JT, Graham-Steed T, Liu Z, Chakraborty A jt. Genotüübi selektiivsed kombineeritud ravimeetodid melanoomi jaoks, mis tuvastati suure läbilaskevõimega ravimite sõeluuringuga. Cancer Discov 2013;3:52-67.

[7] Chen W, Hill H, Christie A, Kim MS, Holloman E, Pavia-Jimenez A jt. Neerurakulise kartsinoomi sihtimine HIF-2 antagonistiga. Loodus 2016;539:112-7.

[8] Perroud B, Lee J, Valkova N, Dhirapong A, Lin PY, Fiehn O jt. Neeruvähi rajaanalüüs proteoomika ja metaboolse profileerimise abil. Mol Cancer 2006;5:64.

[9] Perroud B, Ishimaru T, Borowsky AD, Weiss RH. Neeruvähi astmest sõltuv proteoomika iseloomustus. Mol Cell Proteomics 2008;8:971-85.

[10] Wettersten HI, Hakimi AA, Morin D, Bianchi C, Johnstone ME, Donohoe DR jt. Neeruvähi astmest sõltuv metaboolne ümberprogrammeerimine, mis ilmnes kombineeritud proteoomika ja metaboolse analüüsi abil. Cancer Res 2015;75:2541-52.

[11] Hakimi AA, Reznik E, Lee CH, Creighton CJ, Bran-non-AR, Luna A jt. Selgerakulise neerurakulise kartsinoomi integreeritud metaboolne atlas. Vähirakk 2016;29: 104-16.

[12] Raez LE, Papadopoulos K, Ricart AD, Chiorean EG, Dipaola RS, Stein MN jt. I faasi annuse suurendamise uuring 2-deoksü-D-glükoosiga eraldi või kombinatsioonis dotsetakseeliga kaugelearenenud soliidtuumoriga patsientidel. Cancer Chemotherapy and Pharmacology 2013;71:523-30.

[13] Chen Z, Zhang H, Lu W, Huang P. Mitokondritega seotud heksokinaasi II roll 3-bromopüruvaadi poolt indutseeritud vähirakkude surmas. Biochimica et Biophysica Acta 2009;1787:553-60.

[14] Meditsiin UNLo. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT 02293980 2017.

[15] Ganti S, Taylor SL, Abu AO, Yang J, Evans C, Osier MV jt. Neerukasvaja biomarkerid, mis ilmnesid samaaegse mitme maatriksi metaboloomika analüüsiga. Cancer Res 2012;72:3471-9.

[16] Abu Aboud O, Wettersten HI, Weiss RH. PPAR-alfa inhibeerimine kutsub esile rakutsükli seiskumise ja apoptoosi ning sünergiseerub glükolüüsi inhibeerimisega neeruvähirakkudes. PLoS One 2013;8:e71115.

[17] Abu AO, Donohoe D, Bultman S, Fitch M, Reiff T, Hellerstein M jt. PPARalfa inhibeerimine moduleerib mitmeid ümberprogrammeeritud metaboolseid radu neeruvähi korral ja nõrgendab kasvaja kasvu. Am J Physiol Cell Physiol 2015;308:C890-C8.

[18] Horiguchi A, Asano T, Asano T, Ito K, Sumitomo M, Hayakawa M. Rasvhapete süntaasi üleekspressioon on neerurakulise kartsinoomi kasvaja agressiivsuse ja halva prognoosi näitaja. J Urol 2008;180:1137-40.

[19] Pizer ES, Thupari J, Han WF, Pinn ML, Chrest FJ, Freywot GL jt. Malonüül-koensüüm A on potentsiaalne tsütotoksilisuse vahendaja, mis on põhjustatud rasvhapete süntaasi inhibeerimisest inimese rinnavähirakkudes ja ksenotransplantaatides. Cancer Research 2000;60:213-8.

[20] Horiguchi A, Asano T, Asano T, Ito K, Sumitomo M, Hayakawa M. Rasvhapete süntaasi farmakoloogiline inhibiitor pärsib neeruvähirakkude kasvu ja invasiivsust. The Journal of Urology 2008;180:729-36.