Diabeetilise erektsioonihäirete traditsiooniline Hiina meditsiin: RhoA, NRF2, MAPK ja PKC radade sihtimine

3. RhoA/Rho signaalimisrada

3.1 RhoA/Rho signaaliülekande rada ja DMED

Chitaley jt. [30] olid esimesena tuvastanud endogeense Rho kinaasi (kivi) ekspressiooni peenise korpuse kavernosum -koes. Viimastel aastatel on arvukad uuringud näidanud, et RhoA/Rho kinaasi rada on seotud suhkruhaiguse põhjustatud erektsioonihäirete (DMED) tekkimisega [31–33]. Rhoa on selles rajal väike GTP-siduv valk, mis kuulub RAS-iga seotud Rho perekonda. See eksisteerib peamiselt passiivses olekus, mis on seotud guanosiinifosfaadiga (SKP), toimides molekulaarse lülitina inaktiivse SKT-ga seotud ja aktiivsete GTP-ga seotud vormide vahel.

Rho kinaas on seriin/treoniini kinaas, millel on kaks isovormi: Rock1 ja Rock2. Need kinasid võivad suurendada rakusisene Ca²⁺ kontsentratsiooni, soodustades tsütoplasmaatilise ca²⁺ seondumist kalmoduliiniga, aktiveerides seeläbi müosiini kerge ahela kinaasi (MLCK). Seejärel fosforüülib MLCK müosiini kerget ahelat, põhjustades müosiini ja aktiini filamentide ristsidumist, mille tulemuseks on lõppkokkuvõttes silelihaste kokkutõmbumine ja aidates kaasa erektsioonihäiretele [31].

Y -27632 on väga valikuline kivimi inhibiitor. Uuringud on näidanud, et kivimi inhibiitori y -27632 või adenoviiruse intraCavernalsal süstimine või adenoviirus, mis kodeerib eakatel rottidel domineerivat-negatiivset mutantset RhoA-d, võib pärssida RhoA rada, vähendada kivimite aktiivsust ja parandada nii algtasemel kui ka järgmisel elektrilisel stimulatsioonil nii kivist ja parandada intracavernal-rõhku [34]. Lisaks parandab y -27632 kastreeritud rottidel erektsioonifunktsiooni hüpogonadismiga ja kutsub esile isoleeritud korpuse kavernosum silelihase koe maksimaalse lõdvestamise [35–36].

 

 

 

Ravimtaime Cistanche Suppllement ED jaoks

 

3.2 Traditsiooniline Hiina meditsiin sekkub DED -i RhoA/Rho raja kaudu

RhoA raja laialdane osalus ED -s muudab selle kliiniliste rakenduste ratsionaalse farmakoloogiliseks sihtmärgiks [37]. SelleTianjing Tongluo valem, koosnedesXianlingpi, Shudihuang, ShuizhijaChuanniuxi, on näidatud, et parandab endoteeli funktsiooni ja parandab veresoonte kahjustusi. Yu Xudong jt. [31] leidis, et see valem võib leevendada erektsioonifunktsiooni STZ-indutseeritud DMED-rottidel, reguleerides RhoA, Rock1 ja Rock2 valkude ekspressiooni RhoA/Rho rajas, suurendades seerumi testosterooni (T) ja aktiveerides eNOS-i aktiivsust.

Schisandrin B, üks lignaani komponentidestSchisandra chinensis, omab põletikuvastaseid, antioksüdante, hepatoprotektiivseid ja immunoregulatoorseid omadusi. Guo Pengpeng [38] täheldas, et pärast 8-nädalast suukaudset manustamist DED-i rottidel on ENOS/NO-faktorite ekspressioon, mis soodustab silelihaste lõdvestamist Corpus cavernosum-i kloostris, samas kui RhoA/kivi/fosforüülitud müosiinfosfataasi sihtrühma ekspressioon subühikut 1 (P-Mypt {7 {7) ekspressioon. See viitab sellele, et Schisandriin B võib suurendada erektsioonifunktsiooni, pärssides RhoA/kivi ekspressiooni ja ülesreguleerides ENO -sid/NO.

Buyang Huanwu keetmine, koosnedesShanzhuyu, Huangqi, Taoren, Dangguiwei, Šanyao, Honghua, Chishao, Dilong, Chaihu, Rippuma, Chuanxiong, Shudihuang, GegeenjaSanqi, on mitu mõju, näiteks vereringe edendamine, Qi täiendamine, toitev olemus ja peenise veresoonte süsteemi parandamine. Kliinilised uuringud on näidanud, et keetmine võib suurendada seerumi testosterooni ja vähendada östradiooli (E2), luteiniseeriva hormooni (LH), folliikulite stimuleeriva hormooni (FSH) ja prolaktiini (PRL), parandades sellega erektsioonifunktsiooni [39].

Loomauuringutes,Buyang Huanwu keetminealareguleeris RhoA, Rock2 ekspressiooni ja muutmise kasvufaktor-beeta 1 (TGF - 1) Ded-rottide peenisekoes, samal ajal ülesreguleerides alfa-sile lihaste aktiini (-SMA) taseme. See parandas erektsioonifunktsiooni, pärssides corpus cavernosum fibroosi ja vähendades põletikku [40].

Need uuringud näitavad ühiselt, et aktiivsed komponendid või ühend valemid, näiteks šisandriin B,Tianjing Tongluo valemjaBuyang Huanwu keetminesaab DMED -i parandada, pärssides RhoA/Rho signaaliülekande rada. Nende mehhanismid hõlmavad oksüdatiivse stressi vähendamist, põletikku leevendamist, fibroosi ennetamist korpuses kavernosumis ja lõdvestav silelihas, mis viib lõpuks erektsioonifunktsiooni paremaks.

4. NRF2 signaalimisrada

4.1 NRF2 signaalimisrada ja DMED

NRF2/on signaalimisrada hõlmab kolme tuuma molekuli: NRF2, Kelchi-sarnane ECH-ga seotud valk 1 (KEAP1) ja antioksüdantse reageerimise elemend (Are) [41]. NRF2 on antioksüdantide geenide peamine positiivne regulaator erinevates paljunemissüsteemi haigustes. Selle puudus viib antioksüdantide tegurite ja ensüümide aktiivsuse vähenemiseni, mille tulemuseks on rakusisese redoks -homöostaasi tasakaalustamatus.

KEAP1 on tsütoplasmaatiline valgu caperoon. Oksüdatiivse stressi all dissotsieerub NRF2 KEAP1 -st ja translokeerib tuuma, kus see aktiveerib mitmesuguste antioksüdantide ja II faasi detoksmeerivate ensüümide transkriptsiooni, et taastada redoksitasakaal [42]. On spetsiifiline DNA promootori seondumisjärjestus tuumas, mida saab aktiveerida NRF2 abil, et reguleerida II faasi detoksmeerivate ensüümide, antioksüdantsete ensüümide ja põletikuvastaste tegurite ekspressiooni, suurendades seeläbi raku antioksüdantide võimekust.

4.2 DMED -i sekkumine NRF2/on rada traditsioonilise Hiina meditsiini poolt

Dilong valk, ekstraheeritud traditsioonilisest Hiina meditsiinistDilong(Vihmauss) omavad mitmeid farmakoloogilisi toimeid, sealhulgas antioksüdantsed, põletikuvastased, antifibrootilised, anticoagulandid, antihüpertensiivsed ja mikrotsirkulatsiooni parandavad omadused. Zhang Aiping et al. [43] leidis, et Dilong valk suudab NRF2 ja SOD ekspressiooni ülesreguleerida DMED-i rottidel, reguleerides samal ajal MDA, NF-KB ja IL -1 valgutaset, samuti NF-KB, IL -1 ja TNF-mRNA ekspressiooni. Selle mehhanism võib hõlmata NRF2/on signaalimistee reguleerimist oksüdatiivse stressi ja põletikuliste reaktsioonide pärssimiseks, parandades sellega erektsioonihäireid.

Niangmu liagyao veinon leotamisel valmistatud traditsiooniline ravimveinNiangmu liang-A WA etniline ravim Yunnan-into valgest liköörist. See on tuntud lihaste ja luude tugevdamise ning Yangi toniseerimise poolest. Zhao Jie jt. [44] leidis, et see vein tõstis arteriogeense erektsioonihäiretega rottide korpuse kangrosum NNO-de, ENOde, NO, CGMP, SOD ja GSH-PX taset. See reguleeris ka NRF2 ja heemi oksügenaasi -1 (Ho -1), nii mRNA kui ka valgu ekspressiooni, aktiveeritud NRF 2- seotud signaalimisfaktorid, inhibeeritud oksüdatiivne stress ning paranenud koekahjustus ja erektsioonifunktsioon RAT -des.

Krotsiin, peamine aktiivne komponentCrocus sativus(Saffronil) on farmakoloogilised toimed, näiteks vereringe edendamine, vere jahutamine, võõrutus, meele rahustamine, maksa kaitsmine ja sapi sekretsiooni edendamine. Zang Zhenjie [45] leidis, et krotsiin suudab -sma, enos, von willebrandi faktori (vwf), nrf2, ho {-1 ja bcl {-2 ekspressiooni ülesreguleerida Ded -rottide väljendamisel, samas kui Baxi ja Clease {5} {5}. Nii in vivo kui ka in vitro katsed kinnitasid, et krotsiin võib leevendada oksüdatiivset stressi ja vähendada apoptoosi Corpus kavernosumis, parandades sellega erektsioonifunktsiooni. See efekt võib olla seotud NRF2/Ho -1 signaalimisraja aktiveerimisega.

Kokkuvõtteks võib ülalnimetatud traditsioonilised Hiina meditsiini ekstraktid ja ühendivalemid aktiveerida NRF2/on signaaliülekande rada, reguleerida oksüdatiivset stressi ja allavoolu põletikulisi reaktsioone, parandada endoteeli funktsiooni ja suurendada peenise mikrotsirkulatsiooni perfusiooni, avades sellega terapeutilist mõju DMED-ile.

5. MAPK signaaliülekandetee

5.1 MAPK signaaliülekande rada ja DMED

MAPK perekond sisaldab rakuvälist signaalireguleeritud kinaasi (ERK), C-Jun N-terminaalset kinaasi (JNK) ja p38 kinaasi. MAPK/ERK rada osaleb rakkude proliferatsiooni, diferentseerumise, migratsiooni, vananemise ja apoptoosiga [46]. Uuringud on näidanud, et MAPK/ERK raja pärssimine ja ERK ebanormaalse fosforüülimise tagasipööramine võib kaitsta veresoonte endoteelirakke diabeetiliste kahjustuste eest, parandades sellega erektsioonifunktsiooni [47]. Selle raja ebanormaalne aktiveerimine võib suurendada endoteeli düsfunktsiooni, apoptoosi ja fibroosi, põhjustades erektsioonihäireid (ED) [48]. Nangle jt. [49] leidis, et p38 MAPK inhibiitor LY2161793 võib parandada diabeetilise erektsiooni autonoomse neuropaatia mitte-sõltuvaid indikaatoreid. Nunes jt. [50] teatasid, et ERK inhibiitor PD98059 võib esile kutsuda korpuse kavernosumi lõdvestamise diabeetiliste hiirte korral, vähendada arginaasi aktiivsust ja muuta ENO-de diabeedi põhjustatud alareguleerimise ümber, mis näitab, et MAPK raja pärssimine võib DMED-i paraneda.

 

5.2 DED -i sekkumine MAPK raja kaudu traditsioonilise hiina meditsiini abil

Berberiin, isokinoliini alkaloid, mis on ekstraheeritud traditsioonilistest hiina ürtidest, näiteksPhellodendron, Copptis chinensisjaSankezhen, näitab antibakteriaalset, põletikuvastast, lipiidide alandavat ja hüpoglükeemilist toimet. Chen Geng jt. [51] leidis, et Berberiin reguleeris p-ERK ja P-P38 MAPK ekspressiooni Ded-rottide korpuse kavernosumis. Selle mehhanism võib hõlmata p38 MAPK/ERK raja pärssimist, peenise kudede fibroosi parandamist ja apoptoosi pärssimist.

Liu jt. [52] avastas, et berberiin võib vähendada TGF-i - 1 ekspressiooni ja fibrootilist progresseerumist kõrge glükoosist põhjustatud corpus cavernosum silelihasrakkudes. Loomkatsed kinnitasid veelgi, et berberiin parandas diabeetiliste rottide korpuse kavernosumi lõdvestamise funktsiooni, pärssides ERK1/2 signaaliülekande rada, vähendades arginaasi aktiivsust ja suurendades ENOS -i aktiivsust, pärssides seeläbi apoptoosi ja fibroosi.

Kokkuvõtlikult võib berberiin parandada endoteeli düsfunktsiooni, fibroosi ja apoptoosi peenisekoes, pärssides MAPK signaaliülekande rada. Ehkki uuringud traditsioonilise Hiina meditsiini rolli kohta DMED -i parandamisel MAPK raja kaudu on piiratud, on mõned uuringud näidanud, et JNK osaleb rottidel Corpus Cavernosumi rakkude apoptoosiga [53] ja et ERK1/2 rada võib pärssida ENOS -i aktiivsust Corpus cavernosum'is [54], et MAPK -i signaal on suunatud.

 

See on kooskõlas PKC inhibiitoris LY333531 sekkumisrühmas täheldatud tulemustega hiirtel, mis viitab sellele, et alusmehhanism võib hõlmata PKC signaalimisraja pärssimist, avaldades kaitsvat toimet endoteeli funktsioonile ja antipletsotsüütide aktiveerimisele, leevendades seeläbi erektsioonifunktsiooni. Kliinilises uuringus, milles osales 66 diabeetilise erektsioonihäirega patsienti (DMED), leiti, et kombinatsioonHuxue tongluo qiwetang(Traditsiooniline hiina keetmine, mis soodustab vereringet ja avatavaid kollateraale), mille tadalafiil oli väike annus, näitas suuremat efektiivsust kui ainult tadalafiil, mis näitab, et see keetmine võib suurendada DED -ga patsientide terapeutilist toimet ja kompenseerida PDE5 inhibiitorite piiranguid [66].

Kokkuvõtlikult näitab traditsiooniline Hiina meditsiin (TCM) potentsiaali PKC signaaliülekande raja reguleerimisel. Spetsiifilised uuringud selle rakendamise kohta DMED -is on siiski piiratud. Edasised uuringud peaksid täiendavalt uurima TCM -i komponentide regulatiivseid mehhanisme PKC rajal ja nende praktilise rakenduse DED -ravis, eesmärgiga pakkuda patsientidele turvalisemaid ja tõhusamaid terapeutilisi võimalusi.

 

8. Järeldus ja väljavaade

Erinevad TCM -monomeerid ja ühendivalemid võivad sekkuda DMED -i patogeneesis mitme signaalimisradade kaudu, parandades seeläbi sümptomeid, suurendades patsientide elukvaliteeti ja potentsiaalselt suurendades viljakuse määra. Laiendatud väljaande lisamaterjalides on esitatud mehhanismide ja terapeutiliste eesmärkide kokkuvõte.

Arvukad uuringud on näidanud, et:

DMED -i TCM -ravi ei sõltu ühele signaalimisrajale. NäiteksDilong valksaab DMED -i parandada, aktiveerides NRF2/Are ja NO/CGMP rajad, pärssides samal ajal RhoA/Rho raja;Shuizhi-wugongi graanulidavaldage terapeutilisi efekte, aktiveerides PI3K/Akt ja NO/CGMP rajad.

DED -i TCM -raviga seotud mitu signaalimisteed interakteeruvad sageli. Näiteks võib PI3K/AKT raja reguleerimine aktiveerida NO/CGMP raja, suurendades sellega NO- ja CGMP taset ning soodustades erektsioonifunktsiooni taastamist. AMPK reguleerib NRF2/Ho -1 rada ja nii PI3K/Akt kui ka AMPK rajad võivad mTOR -i moduleerida, et mõjutada autofaagiat. S1PR1 on nii PI3K /Akt kui ka TGF- /Smad radade ülesvoolu sihtmärk. NRF2 aktiveerimises ja tuuma translokatsioonis osalevad laialdaselt signaalimolekulid nagu MAPK, PI3K/AKT ja PKC. Need rajad reguleerivad ka eNO -sid, et avaldada antioksüdatiivset toimet, parandades lõpuks DMED -i.

Praegu kinnitasid rikkalikud uuringud, et nii TCM -i monomeerid kui ka liitvalemid võivad avaldada terapeutilisi toimeid, reguleerides mitut signaaliülekande rada. Nende hulka kuulub oksüdatiivse stressi vähendamine, põletiku pärssimine, autofagia moduleerimine ja veresoonte endoteeli düsfunktsiooni parandamine peenis, rahuldavate tulemuste saavutamine ja TCM -i mitmetahulised eelised DMED -i ravis.

Siiski jääb mitu piirangut:

Erinevate TCM -i ürtide või valemite erinevate komponentide ja annuste tõttu võivad toimemehhanismid erineda. Enamik praegusi uuringuid põhineb ebaselgete toimeainete, madala reprodutseeritavuse ja ebapiisava teadusliku rangusega empiirilistel retseptidel.

TCM-i mehhaanilised uuringud DMED raviks või ennetamisel keskenduvad sageli pinna nähtustele, signaalide radade ebapiisava uurimisega. Enamik uuringuid põhineb loommudelitel ja puuduvad suuremahulised kliinilised andmed, sealhulgas mitmekeskuselised randomiseeritud kontrollitud uuringud, et kontrollida TCM-i tõhusust ja ohutust.

Enamik loomade sekkumise uuringuid kestab ainult 4–8 nädalat ning TCM -i imendumine ja ainevahetus loomadel ei pruugi olla ideaalne.

TCM -ravi rõhutab tavaliselt terviklikku reguleerimist ja sündroomi diferentseerumist, mis võib vähendada efektiivsust patsientidel, kes vajavad kiiret sümptomite leevendamist halva vastavuse või individuaalse variatsiooni tõttu.

Tulevased uuringud peaksid keskenduma uurimiseleoptimaalsed suhtederinevate TCM -i preparaatide hulgast,kombineeritud teraapiadmuude raviviiside ja läbiviimisegakvaliteetsed kliinilised uuringudvälja töötada DED -ga patsientide isikupärastatud ja põhjalikud raviplaanid.

 

Kokkuvõtlikult

TCM näitabMitmesuunaline, mitme sihtmärk, kliiniliselt tõhusad ja väga ohutud omadusedDMED -i ravis. See tutvustab laialdase rakenduse väljavaadet diabeetilise erektsioonihäirete sekkumisel. Pidevate teadusuuringute ja tehnoloogiliste edusammude abil loodetakse TCM -ilt rohkem lootust rohkem DED -i patsientidele ja parandada nende elukvaliteeti.