Kolm Nivolumab Plus Ipilimumab-ravi juhtumit metastaatilise neerurakulise kartsinoomiga hemodialüüsiga patsientidel

Abstraktne.

Taust: Kuigi CheckMate 214 uuring kinnitas nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi efektiivsust kaugelearenenud või metastaatilise neerurakulise kartsinoomi (mRCC) korral, on selle ohutus ja efektiivsus hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega (ESRD) patsientidel uurimata. Juhtumi aruanne: Kõik patsiendid olid mehed ja neile tehti mRCC-ravi osalise nefrektoomiaga või nefrektoomiaga. Neil oli ESRD ja neile tehti hemodialüüs. Juhtumid 1 ja 2 näitasid lümfisõlmede ja kopsude metastaase pärast esialgset operatsiooni ja said nivolumab-ipilimumabravi.

1. juhtumil oli pärast nelja kuuri 3. astme neerupealiste puudulikkus, mida kontrolliti steroididega. Juhtumil 2 ei esinenud kõrvaltoimeid. Mõlemad olid hästi kontrollitud täieliku (CR) või osalise vastusega (PR). Juhtum 3 kordus pärast nefrektoomiat lokaalselt ja sai kombineeritud ravi. 3. astme neerupealiste puudulikkus tekkis pärast kolme kuuri ja kasvaja suurus ei muutunud märkimisväärselt. Järeldus: Nivolumabi-ipilimumabi kombinatsioonravi võib tõhusalt ravida hemodialüüsi saavatel ESRD-ga mRCC-ga patsiente.

Metastaatilise neerurakulise kartsinoomi (mRCC) ravi muutus oluliselt immuunkontrollpunkti inhibiitorite (ICI) saabumisega. Vastavalt uuringule CheckMate 214 (2) pakub nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi märkimisväärselt kõrgemat üldist elulemust (OS) kui sunitiniibiga, kes on rahvusvahelise metastaatiliste rakkude andmebaasi konsortsiumi (IMDC) (1) järgi klassifitseeritud keskmise ja madala riskiga patsientidele (2). . Sellest kliinilisest uuringust jäeti aga välja hemodialüüsi saavad ESRD-ga patsiendid. RCC esinemissagedus hemodialüüsi saavatel patsientidel on suurem kui üldpopulatsioonis (3). Lisaks kohtab mRCC-ga patsiente sagedamini reaalses kliinilises praktikas. Siiski puuduvad väljakujunenud ravistrateegiad hemodialüüsi saavate mRCC patsientide jaoks.

Siin esitame leiud kolmelt mRCC-ga patsiendilt, kes läbivad hemodialüüsi ja keda raviti nivolumabi-ipilimumabi kombinatsioonraviga.

Neeruhaiguse progresseerumisel võivad ilmneda järgmised sümptomid. Iiveldus ja oksendamine, lihaskrambid, isutus, jalgade ja pahkluude turse, naha kuivus, sügelus, õhupuudus, unetus, liiga palju või vähe urineerimine. Need sümptomid ilmnevad tavaliselt hilisemas staadiumis, kuigi need võivad ilmneda ka muude haiguste korral. Oma uurimistöös leidsime, et Cistanche võib ravida kroonilist neeruhaigust. Cistanche sisaldab mitmesuguseid toimeaineid, nagu atraktüliid, lütsium, adenosiin, adeniin, desoksüadenosiin jne. Need koostisosad võivad reguleerida immuunsüsteemi funktsiooni, antioksüdante, põletikuvastaseid ja muid toimeid, et saavutada kroonilise neeruhaiguse raviefekt. .

Klõpsake, millal võtta cistanche

Juhtumi raport

Kolme patsiendi omadused ja ravitulemused on kokku võetud tabelis I.

Juhtum 1. 70--aastasel mehel diagnoositi kõhuõõne ultraheliuuringu käigus parempoolse neeru kasvaja ja ta suunati edasiseks hindamiseks meie haiglasse. Tal oli 4. staadiumi krooniline neeruhaigus (CKD), mis oli tingitud neeruskleroosist. Tõhustatud kompuutertomograafia (CT) paljastas 55 mm läbimõõduga kahtlase RCC, mis paiknes parema neeru ülemises pooluses. 2018. aasta augustis tehti talle roboti abil osaline nefrektoomia. Patoloogilised leiud näitasid selget raku RCC, pT1b ja negatiivset kirurgilist marginaali. 2019. aasta septembris tehtud järelkontroll-CT näitas metastaase seljanahal ja seejärel tehti metastasektoomia. Patoloogiline diagnoos oli metastaatiline RCC. Paraaordi lümfisõlmede (LN) metastaasid tekkisid 2019. aasta detsembris ja kopsu metastaase 2020. aasta veebruaris. Tema neerufunktsioon halvenes ja hemodialüüsi alustati 2020. aasta aprillis.

Suureneva LN-i ja kopsumetastaaside tõttu raviti teda 2020. aasta mais IMDC keskmise riskiga mRCC-ga nivolumabi (240 mg) pluss ipilimumabiga (1 mg/kg) iga 3 nädala järel. Pärast 4 nivolumab-ipilimumab-ravi kuuri, LN (joonis) 1A) ja kopsukahjustused näitasid CR-i.

Seejärel ilmnes kõrvalnähtude ühise terminoloogia kriteeriumi (CTCAE) versiooni 5 kohaselt.{1}} 3. astme tsentraalne neerupealiste puudulikkus, mis on immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoime (irAE). Neerupealiste puudulikkust kontrolliti suukaudsete steroididega. Teda raviti nivolumabiga (480 mg) iga 4 nädala järel. Tal oli kuseteede infektsiooni tõttu korduvalt neerupealiste puudulikkus. Seetõttu nivolumabravi katkestati. Kuid haigus jääb kontrolli alla ja tema CR-staatus on püsinud seitse kuud pärast nivolumabi kasutamise lõpetamist.

Juhtum 2. 63--aastane mees suunati meie haiglasse kahepoolsete neerukasvajate tõttu, mis diagnoositi tavalise täiustatud CT abil. Ta oli saanud hemodialüüsi kroonilise glomerulonefriidi tõttu ESRD tõttu alates 1994. aastast. Vasakpoolne laparoskoopiline nefrektoomia tehti 2011. aasta aprillis ja parempoolne nefrektoomia 2011. aasta juunis. Patoloogilised leiud näitasid papillaarset RCC-d (pT1a) vasakpoolsel ja selge raku RCC-l. pT1a) paremal; mõlemad kirurgilised marginaalid olid negatiivsed.

Pärast operatsiooni lõpetas patsient haiglakülastused. 2020. aasta septembris külastas ta meie haiglat kopsu- ja LN-metastaasidega, mille CT-ga diagnoositi hooldusdialüüsihaiglas. Teda raviti nivolumabiga (240 mg) ja ipilimumabiga (1 mg/kg) iga 3 nädala järel IMDC keskmise riskiga mRCC jaoks. Kopsu- ja LN-metastaaside suurus (PR) vähenes ilma kõrvaltoimeteta (joonis 1B). Pärast 4 kombineeritud ravikuuri alustati nivolumabravi iga 4 nädala järel. Seni on ta saanud viis nivolumabi kuuri. Tema kasvaja kasvu kontrollitakse PR-olekuga ja kuni selle aruande kirjutamiseni ei ole kõrvalnähte täheldatud.

Juhtum 3. 40--aastane mees oli saanud hemodialüüsi lõppstaadiumis neeruhaiguse (ESRD) tõttu, mille etioloogia oli teadmata, alates 2008. aastast. Talle tehti teises haiglas vasaku neeru tsüstilise kasvaja tõttu laparoskoopiline nefrektoomia. 2018. aastal ja operatsiooni käigus purunes neerutsüst. Patoloogiline diagnoos oli selge raku RCC (pT1a) ja kirurgiline marginaal oli negatiivne. 2019. aasta detsembris tehtud järelkontroll-CT tuvastas vasakpoolses retroperitoneaalses ruumis pehmete kudede massid.

Need kasvajad suurenesid 2021. aasta jaanuariks ja ta suunati meie haiglasse ravile. IMDC keskmise riskiga mRCC jaoks alustati talle nivolumabi (240 mg) ja ipilimumabiga (1 mg/kg) iga 3 nädala järel. Pärast kolme kombineeritud ravikuuri sattus ta kõrge palaviku ja väsimuse tõttu erakorralise meditsiini osakonda. Täiendava läbivaatuse käigus diagnoositi 3. astme tsentraalne neerupealiste puudulikkus ja patsient sai steroidravi. Lokaalselt korduvate kasvajate suurus ei muutunud oluliselt, mis viitab stabiilsele haigusele (SD). Pärast neerupealiste puudulikkuse kontrollimist steroididega alustasime nivolumabi monoteraapiat (480 mg/4 nädalat). Teda raviti kolme nivolumabi kuuriga ja ta on saavutanud SD staatuse ilma täiendavate kõrvaltoimeteta.

Arutelu

CheckMate 214 uuring 2018. aastal näitas nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi esmavaliku ravi tõhusust kaugelearenenud või metastaatilise selge rakulise RCC korral. Kombineeritud ravi võib olla kasulik ka mitteselgete rakkude RCC (4) korral, isegi südamemetastaaside korral (5). Seevastu papillaarse RCC kombineeritud ravis oli kõrge progresseeruva haiguse (PD) määr ja halvem progresseerumisvaba elulemus kui selge raku RCC korral (6). Kuid mõlemad uuringud välistasid hemodialüüsi saavad patsiendid. Seetõttu puudub hemodialüüsi saavate ESRD-ga mRCC-patsientide jaoks kehtestatud ravistrateegia.

On mitmeid juhtumeid mRCC-ga ESRD patsientide kohta, keda on ravitud ICI-dega. 68--aastasel mRCC-ga mehel, kes sai hemodialüüsi 20 aastat, oli väidetavalt kontrollitud haigus nivolumabi pikaajalisel kasutamisel ilma immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimeteta (irAE) pärast seda, kui sunitiniib peeti ebatõhusaks (7). Teisel juhul, 77--aastane mRCC-ga mees, kes läbis hemodialüüsi, kasutati neljanda valiku ravina nivolumabi. Kaks nädalat pärast nivolumabi manustamist tekkis tal hingamispuudulikkus ja ta vajas intubatsiooni. Tema juhtumit peeti kasvaja pseudoprogressiooniks ning tema seisund paranes antibiootikumide ja diureesi abil, võimaldades 2 päeva pärast ekstubatsiooni. Kaheksa kuud pärast nivolumabiga ravi alustamist saavutas patsiendi vähk PR-staatuse (8). Cavalcante jt. teatas kahest metastaatilise melanoomiga hemodialüüsi saavatest patsientidest, keda raviti ipilimumabiga (9).

Kuigi ilmnes 1. astme sügelus, aitas ipilimumabravi esimesel juhul saavutada PR staatuse ja teisel juhul saavutas CR staatuse 3. astme bulloosse pemfigoidiga. Öeldi, et irAE-d seostati mRCC-ga ravitud ICI-ga patsientide prognoosiga. Lisaks oli irAE-ga patsientidel oluliselt pikem OS ja progresseerumiseta elulemus kui neil, kellel seda polnud (10).

Meie puhul oli kasvaja hästi kontrollitud igal patsiendil, kellel oli kas CR, PR või SD staatus. Kuna meie juhtumid olid selged raku- või papillaarsed RCC-d, oli kombineeritud ravi efektiivsus RCC-ga seotud omandatud tsüstilise haigusega patsientidel, mis esines ka hemodialüüsi saavatel patsientidel, ebaselge. Lisaks peame arvestama, et kohaspetsiifilised vastused nivolumabile võivad varieeruda olenevalt metastaseerunud elundist (11).

Kõrvalnähtude osas oli aga kahel patsiendil kolmest 3. astme neerupealiste tsentraalne puudulikkus, mis oli steroidraviga kontrollitav. Esimesel patsiendil kordus neerupealiste puudulikkus infektsioonide tõttu.

Kirjanduse süstemaatiline ülevaade näitas, et kombineeritud ICI-d saanud patsientidel oli neerupealiste puudulikkuse esinemissagedus suurem kui ICI monoteraapiat saanud patsientidel (12-14). Selles ülevaates ei käsitletud aga hemodialüüsipatsientide juhtumeid. Mitmed ipilimumabist põhjustatud neerupealiste tsentraalse puudulikkusega patsiendid peavad väidetavalt jätkama steroidravi püsiva tsentraalse neerupealiste puudulikkuse tõttu (15). ESRD-ga patsientidel võib omandatud immuunpuudulikkuse tõttu esineda sagedamini infektsioone kui üldpopulatsioonil (16) ja steroidid võivad veelgi suurendada infektsioonide riski (17). Arvestades neid tähelepanekuid, on hemodialüüsi saavatel patsientidel steroidide kasutamisel märkimisväärne oht infektsioonide tekkeks.

Meie juhtumi leidude põhjal arvati, et infektsioonid põhjustasid suhtelise neerupealiste puudulikkuse, nagu meie esimesel juhul. Patsientidel, kes saavad hemodialüüsi ja saavad kombineeritud ICI-sid, võivad infektsioonid või mis tahes stress põhjustada suhtelist neerupealiste puudulikkust. Siiski on hemodialüüsipatsientide kõrvalnähtude võrdlemine endiselt keeruline, kuna juhtumite aruannete arv on piiratud.

Hemodialüüsipatsiente, kes saavad irAE tõttu steroide, tuleb hoolikalt jälgida. Nivolumabi-ipilimumabi kombineeritud ravi ESRD-ga mRCC-ga patsientidel võib aidata haigust tõhusalt juhtida.

Järeldus

Teatasime kolmest hemodialüüsi saavatest mRCC-ga patsiendist, keda raviti nivolumabi-ipilimumabi kombinatsioonraviga. Leiame, et irAE-de varajane avastamine ja õige ravi on kriitilise tähtsusega, eriti hemodialüüsi saavatel patsientidel, keda ravitakse kombineeritud raviga. Nivolumabi-ipilimumabi kombinatsioonravi võib pidada tõhusaks isegi mRCC-ga hemodialüüsi saavatel patsientidel.

Huvide konfliktid

Kõigil autoritel ei ole selle uuringu kohta huvide konflikte deklareerida.

Autorite kaastööd

YK kirjutas selle käsikirja ning esitas tabeli ja joonise. YK, KY, JI, TK, HI, KT ja TT hoolitsesid patsientide eest ja manustasid kombineeritud ravi. Kõik autorid lugesid lõpliku käsikirja läbi ja kiitsid selle heaks.

Viited

1 Heng DY, Xie W, Regan MM, Harshman LC, Bjarnason GA, Vaishampayan UN, Mackenzie M, Wood L, Donskov F, Tan MH, Rha SY, Agarwal N, Kollmannsberger C, Rini BI ja Choueiri TK: väline valideerimine ja võrdlus koos teiste rahvusvahelise metastaatilise neerurakulise kartsinoomi andmebaasi konsortsiumi prognostilise mudeli mudelitega: populatsioonipõhine uuring. Lancet Oncol 14(2): 141-148, 2013. PMID: 23312463. DOI: 10.1016/S1470-2045(12)70559-4.

2 Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF, Arén Frontera O, Melichar B, Choueiri TK, Plimack ER, Barthélémy P, Porta C, George S, Powles T, Donskov F, Neiman V, Kollmannsberger CK, Salman P, Gurney H, Hawkins R, Ravaud A, Grimm MO, Bracarda S, Barrios CH, Tomita Y, Castellano D, Rini BI, Chen AC, Mekan S, McHenry MB, Wind-Rotolo M, Doan J, Sharma P, Hammers HJ, Escudier B ja CheckMate 214 uurijad: Nivolumab pluss ipilimumab versus sunitiniib kaugelearenenud neerurakulise kartsinoomi korral. N Engl J Med 378(14): 1277-1290, 2018. PMID: 29562145. DOI: 10.1056/NEJMoa1712126.

3 Kondo T, Sasa N, Yamada H, Takagi T, Iizuka J, Kobayashi H, Yoshida K, Fukuda H, Ishihara H, Tanabe K ja Tsuzuki T: omandatud tsüstilise haigusega seotud neerurakk-kartsinoom on kõige levinum alatüüp pikaajalistes tähtajalised dialüüsitud patsiendid: tsentraalse patoloogia tulemused vastavalt 2016. aasta WHO klassifikatsioonile mitut institutsiooni hõlmavas uuringus. Pathol Int 68(10): 543-549, 2018. PMID: 30187581. DOI: 10.1111/pin.12718.

4 Gupta R, Ornstein MC, Li H, Allman KD, Wood LS, Gilligan T, Garcia JA, Merveldt DV, Hammers HJ ja Rini BI: ipilimumabi ja nivolumabi kliiniline aktiivsus metastaatilise mitteselgerakulise neerurakk-kartsinoomiga patsientidel. Clin Genitourin Cancer 18(6): 429-435, 2020. PMID: 32800717. DOI: 10.1016/j.clgc.2019.11.012

5 Shirotake S, Umezawa Y, Okabe T, Kaneko GO, Kanao K, Nishimoto K ja Oyama M: nivolumabi ja ipilimumabi efektiivsus patsiendil, kellel on neerurakuline kartsinoom koos metastaasidega südames: juhtumiaruanne. In Vivo 34(3): 1475-1480, 2020. PMID: 32354949. DOI: 10.21873/invivo.11932

6 Tachibana H, Kondo T, Ishihara H, Fukuda H, Yoshida K, Takagi T, Izuka J, Kobayashi H ja Tanabe K: nivolumabi ja ipilimumabi tagasihoidlik efektiivsus papillaarse neerurakulise kartsinoomiga patsientidel. Jpn J Clin Oncol 51(4): 646-653, 2021. PMID: 33212488. DOI: 10.1093/jjco/hyaa229

7 Morinaga R, Kawahara T, Miyoshi Y, Yao M ja Uemura H: nivolumabi pikem kontroll dialüüsi saavatel metastaatilise neerurakulise kartsinoomiga patsientidel, kellel on lõppstaadiumis neeruhaigus. Juhtumi esitus Oncol 12(2): 608-612, 2019. PMID: 31543776. DOI: 10.1159/000501768

8 Carlo MI ja Feldman DR: ravivastus nivolumabile metastaatilise selgerakulise neerurakulise kartsinoomi ja lõppstaadiumis neeruhaigusega dialüüsi saavatel patsientidel. Eur Urol 70(6): 1082-1083, 2016. PMID: 27311362. DOI: 10.1016/j.eururo.2016.05.040

9 Cavalcante L, Amin A ja Lutzky J: Ipilimumab oli ohutu ja efektiivne kahel metastaatilise melanoomi ja lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiendil. Cancer Manag Res 7: 47-50, 2015. PMID: 25632239. DOI: 10.2147/CMAR.S73389

10 Fiala O, Sorejs O, Sustr J, Kucera R, Topolcan O ja Finek J: Immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed ja immuunsüsteemi kontrollpunkti inhibiitoritega ravitud vähiga patsientide tulemused. Anticancer Res 40(3): 1219-1227, 2020. PMID: 32132018. DOI: 10.21873/ anticanres.14063

11 Negishi T, Furubayashi N, Nakagawa T, Nishiyama N, Kitamura H, Hori Y, Kuroiwa K, Son Y, Seki N, Tomoda T, Okajima E ja Nakamura M: kohaspetsiifiline vastus nivolumabile neerurakulise kartsinoomi korral. Anticancer Res 41(3): 1539-1545, 2021. PMID: 33788747. DOI: 10.21873/anticanres.14913

12 Brahmer JR, Lacchetti C ja Thompson JA: Immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete juhtimine immuunsüsteemi kontrollpunkti inhibiitorravi saanud patsientidel: Ameerika kliinilise onkoloogia ühingu kliinilise praktika juhiste kokkuvõte. J Oncol Pract 14(4): 247-249, 2018. PMID: 29517954. DOI: 10.1200/JOP.18. 00005

13 Salinas C, Renner A, Rojas C, Samtani S ja Burotto M: Primaarne neerupealiste puudulikkus immuunsüsteemi kontrollpunkti inhibiitori ravi ajal: juhtumite aruanded ja kirjanduse ülevaade. Case Rep Oncol 13(2): 621-626, 2020. PMID: 32595473. DOI: 10.1159/000507652

14 Corsello SM, Barnabei A, Marchetti P, De Vecchis L, Salvatori R ja Torino F: immuunsüsteemi kontrollpunkti inhibiitorite põhjustatud endokriinsed kõrvaltoimed. J Clin Endocrinol Metab 98(4): 1361- 1375, 2013. PMID: 23471977. DOI: 10.1210/jc.2012-4075

15 Mahzari M, Liu D, Arnaout A ja Lochnan H: Immuunsuse kontrollpunkti inhibiitorraviga seotud hüpofüsiit. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes 8: 21-28, 2015. PMID: 25861234. DOI: 10.4137/CMED.S22469

16 Sarnak MJ ja Jaber BL: Sepsisest põhjustatud suremus lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel võrreldes üldpopulatsiooniga. Kidney Int 58(4): 1758-1764, 2000. PMID: 11012910. DOI: 10.1111/j.1523-1755.2000.00337.x

17 Youssef J, Novosad SA ja Winthrop KL: nakkusoht ja kortikosteroidide kasutamise ohutus. Rheum Dis Clin North Am 42(1): 157-76, ix-x, 2016. PMID: 26611557. DOI: 10.1016/j.rdc.2015. 08.004

YUKI KOBARI 1, KAZUHIKO YOSHIDA1, JUNPEI IIZUKA1, TSUNENORI KONDO2, HIDEKI ISHIDA1, KAZUNARI TANABE1 ja TOSHIO TAKAGI 1.

1 Uroloogia osakond, Tokyo Women's Medical University Hospital, Tokyo, Jaapan; 2 Uroloogia osakond, Tokyo Women's Medical University Medical Center East, Tokyo, Jaapan.

For more information:1950477648nn@gmail.com